Бронхиальная астма генетика


Генетика бронхиальной астмы -

Роль генов интерлейкинов и их рецепторов в формировании предрасположенности к бронхиальной астме и атопии

Иммунный ответ при БА и/или атопии начинается с взаимодействия аллергена с дендритными клетками слизистой дыхательных путей. Взаимодействие посредством молекул класса II главного комплекса гистосовместимости CD1a+ дендроцитов с рецепторами Т-клеток стимулирует дифференциацию Th0-лимфоцитов в Th2-клетки, способные к секреции интерлейкина 10 (Ил-10) и цитокинов, чьи гены расположены на хромосоме 5q: Ил-3, -4, -5, -9, -13, GM-CSF, а функция тесно связана с гуморальным ответом. При действии антигенов микобактерий и некоторых вирусов CD4+ клетки превращаются в Th1-клетки, секретирующие Ил-2, интерферон-g (Ифн-g ) и лимфотоксин-? (фактор некроза опухолей-?). Поляризация в сторону Th2-ответа активируется Ил-4 и ингибируется Ифн-g и -a . Th1-ответ требует высвобождение Ил-12 макрофагами и дендритными клетками и супрессируется Ил-10 (цит. по: Holgate, 1997).

Th2-клетки высвобождают провоспалительные цитокины, главным образом Ил-4 и -13, которые, взаимодействуя со своими рецепторами на В-клетках, активируют транскрипцию генного локуса тяжелой цепи типа e иммуноглобулинов и вместе с сигналом, передаваемым молекулой CD40 В-клеток, индуцируют переключение изотипов с m на e (Stavnezer J., 1996).

IgE, высвобождаемый активированными В-клетками, связывается с высоко-аффинным (Fce R1) и низко-аффинным (Fce R2; CD23) рецепторами мастоцитов. Когда аллерген взаимодействует с IgE на мастоцитах, Fce R1 инициирует серию внутриклеточных событий, приводящих к высвобождению медиаторов воспаления и хемокинов: гистамина, простагландинов, лейкотриенов, фактора активации тромбоцитов, дегранулированных протеаз, эотаксина и др. (Galli S. J., 1993). Кроме того, эти медиаторы синтезируются эозинофилами, активированными Ил-3, -5, GM-CSF и др. (Gleich, Kita, 1997; Holgate, 1997). Действуя в совокупности, все эти факторы приводят к микроизменениям сосудов стенок воздухоносных путей, сокращениям гладкой мускулатуры бронхов, гиперсекреции слизи. Кроме того, цито- и хемокины, по крайней мере, частично ответственны за миграцию и активацию клеток воспаления и, таким образом, вносят вклад в сохранение патологического процесса (Ricci M. et al., 1997).

Приведенная схема развития воспаления при БА далеко не исчерпывающая. Однако она вполне приемлема с точки зрения поиска генетической основы БА, поскольку содержит все ключевые звенья патогенетического каскада заболевания. Учитывая значительное число агентов, участвующих в развитии воспаления, а также влияние негенетических факторов (наличие в среде аллергенов, возраст, климатические особенности и т.д.) на развитие БА, правомерна будет гипотеза о мультифакториальной природе заболевания. Это обстоятельство сильно осложняет генетический анализ БА. К настоящему моменту идентифицировано более 20 генов-кандидатов БА и атопии (Пузырев В. П. и др., 1998; табл.). Список этот отнюдь не полон и постоянно расширяется.

Гены-кандидаты бронхиальной астмы и атопии

(Пузырев и др., 1998; с дополнениями и изменениями)

Ген

Хромосома

Функция

Литература

1

2

3

4

Il5RA

3p26-p24

Рецептор к Ил-5

Ober et al., 1998

BHR1

5q31-33

 

Postma et al., 1995

IL3, -4, -5, -13, -9

5q31.1

Регул. пролиф. и диф. гематопоэт. и лимф. кл.; прод. IgE, IfnG ; диф. эозинофилов.

Le Beau et al., 1993;
Meyers et al., 1994;
Smirnov et al., 1995;
Walley et al., 1996;
Laitinen et al., 1997

GM-CSF

5q31.1

Фактор роста гранулоцитов

Meyers et al., 1994

ADRB2R

5q32-q34

Бронходилатация

Reihsaus et al., 1993;
Turki et al., 1995

TNFA

6p21.3-p21.1

Цитокин воспаления

Spies et al., 1986;
Moffatt et al., 1997

TNFB (LTA)

6p21.3-p21.1

Цитокин воспаления

Moffatt et al., 1997

HLA-DR

6p23-21

Представление антигена

Holgate, 1997

IFNGR1

6q23-q24

Рецептор Ифн-?

Holgate, 1997

IGEL

11q12-q13

Контроль уровня IgE

Cookson et al., 1989, 1992

FCER1b

11q12-q13

Компонент рецептора IgE тучн. Клеток

Folster-Holst et al., 1998 Hill et al., 1996
Sanford et al., 1993;
Shirakawa et al., 1994;
Szepetowski et al., 1994

CC16 (CC10; UGB)

11q12-q13

Иммуномодулятор, антивоспалительный агент.

Gao P.-S. et al., 1998

IFNG

12q14

Промотор дифференциации хелперов

Barnes et al., 1996

IGIF (IL18)

12q15-q24.1

Индуктор синтеза Ифн-?; дифференциация T- хелперов

Barnes et al., 1996

NOS1

12q15-q24.1

Синтаза окиси азота

Meyers et al., 1994; Barnes et al., 1996

IGF1

12q15-q24.1

Промотор дифференциации лимфоцитов

Barnes et al., 1996

SCF (MGF)

12q22

Пролиферация гематопоэтич. клеток; созревание мастоцитов

Barnes et al., 1996

LTA4H

12q22

Метаболизм простагландинов; восп. ответ

Barnes et al., 1996

NFYB

12q22-q23

Регуляция трк-и генов Ил-4 и HLA-D

Barnes et al., 1996

HTR2

13q14-q21

Рецептор серотонина

Waren et al., 1993 ( лок.) ; Mao et al., 1996

ESD

13q14.2-q14.3

?

Holgate, 1997

TCRA

14q11.2

Активация Т-лимфоцитов

Maffatt et al., 1994

IL4R

16p12.1-p11.2

Рецептор Ил-4

Pritchard et al., 1991; Mitsuyasu et al., 1998

HRF

?

Развитие воспаления ( высвобождение гистамина)

MacDonald et al., 1995

IL9R

Xq28, Yq

Рецептор к Ил-9

Holroyd et al., 1998

NRAMP1

2q35

Влияет на продукцию TNFA и др. цитокинов

Shaw et al., 1996

IGES

5q31-q33

Контроль уровня общ. IgE

OMIM

CD59

11p14-p13

Как и у HRF

OMIM

EOTAXIN (SCYA11)

17

Хемоаттрактант эозинофилов

OMIM

Примечание. Подчеркнуты и выделены курсивом гены, для которых известны полиморфизмы, ассоциированные с астмой. В рамку выделены гены, для которых ассоциации с астмой, в общем, не показано, но которые по косвенным причинам рассматривают как кандидаты

В настоящее время реализовано три подхода к изучению генетики БА и атопии. Первый из них включает использование кандидатных генов в анализе сцепления или ассоциации в семьях с больными БА или популяциях для установления участия этих генов в патогенезе заболевания (Meyers D.A. et al., 1994; Postma D.S. et al., 1995; и др.). Большая часть исследований выполнена на основе именно этого подхода.

В рамках второго подхода используют микросателлитные маркеры ДНК для сканирования всего генома на сцепление с БА в популяциях. Известны четыре таких исследования (Daniels S. E. et al., 1996; The Collaborative Study…, 1997; Koppelman G.H. et al., 1998; Ober C. et al., 1998). Общая цель этого типа позиционного клонирования — идентифицировать ранее не открытые гены, которые могут быть ассоциированы с заболеванием. Эти исследования выявили по крайней мере 15-20 локусов, ассоциированных с БА и/или атопией. В некоторых случаях, возможно, это ложно-позитивные результаты (Rosenvasser L.J., 1997). Как бы то ни было, полно-геномный скрининг позволил выявить ряд важных обстоятельств. Во-первых, убедительно показано, что в развитие астматического синдрома включено множество генов разных локусов, каждый из которых может вносить небольшой вклад в общую генетическую базу заболевания. Во-вторых, появились данные, свидетельствующие о том, что относительная специфическая важность генов предрасположенности к астме и эффектов окружающей среды или генов-модификаторов может варьировать в зависимости от этнического фона (The Collaborative Study…, 1997). Наконец, получила косвенное подтверждение гипотеза о разных молекулярных основах БА и атопии (The Collaborative Study…, 1997; Koppelman et al., 1998; Ober et al., 1998).

Третий тип исследований генетики астмы направлен на идентификацию ассоциаций заболевания с полиморфизмами ДНК кандидатных генов или их белковых продуктов. Такие исследования проведены для Ил-4 и его рецептора, Ил-9, b -цепи высоко-аффинного рецептора IgE (Fce R1b ), b 2-адренергического рецептора, факторов некроза опухолей a и b и некоторых других кандидатов (Hill M.R. et al., 1996; Mao H.-Q. et al., 1996; Hershey G.K.K. et al., 1997; Mitsuyasu H. et al., 1998; и др.).

Исследования генетических основ БА вполне укладываются в схему современной парадигмы изучения мультифакториальных заболеваний (МФЗ) (Пузырев, Степанов, 1997). Согласно этой схеме, на первом этапе с помощью анализа генетического сцепления и ассоциаций производят локализацию генов подверженности к МФЗ. Затем с помощью позиционного и/или кандидатного подхода локализованные до определенного региона гены могут быть идентифицированы. После этого необходим поиск изменчивости в кандидатном гене и выяснения ее точной природы. Здесь насущной становится задача дифференциации нейтрального и патологически значимого полиморфизма. Как раз на этом этапе сейчас, видимо, и находятся большинство исследователей генетики БА и атопии. После определения патогномоничности тех или иных мутаций кандидатных генов МФЗ возможно создание модельных систем для выяснения деталей эффектов отдельных локусов независимо от других генов и факторов среды. В генетике БА широко используют с этой целью мышиные модели (Gleich, Kita, 1997). Наконец, полученные результаты могут быть использованы в целях диагностики и, возможно, генотерапии МФЗ, а также для прояснения эффектов взаимодействия генетических и средовых факторов.

Среди большого числа генов-кандидатов БА и атопии внимание исследователей в большой степени привлечены к гену Ил-4. Ил-4 часто называют критическим цитокином воспаления (Hershey et al., 1997). Именно Ил-4 на начальных стадиях развития воспаления, связываясь со своим рецептором на поверхности В-клеток, переключает их на производство IgE. Подобной способностью обладает также Ил-13, но его активность примерно в 5 раз ниже (Paul W.E. et al., 1994). Еще одной функцией Ил-4 является активация экспрессии высоко-аффинного рецептора к IgE на CD23+ В-клетках. Ил-4 также индуцирует эндотелиальные клетки на производство молекул адгезии, что приводит к селективной аккумуляции эозинофилов в очаге воспаления. Наконец, Ил-4 является сигналом дифференциации Т-клеток в CD4+ хелперы типа 2, которые затем высвобождают дополнительное количество Ил-4 (Paul et al., 1994).

Вследствие центральной роли Ил-4 в развитии воспаления, анализ генетической регуляции активности этого цитокина, имеет очень большое значение для понимания механизмов развития атопии и БА (Rosenvasser, 1997).

Ил-4 представляет собой гликопротеин, состоящий из 153 аминокислотных остатков не считая сигнального пептида. Молекулярная масса его около 18 килодальтон. Кроме описанных выше активностей, Ил-4 выступает также как фактор роста Т-клеток и мастоцитов (Yokota et al., 1986). Ген Ил-4 расположен в районе 5q31.1, имеет протяженность около 10 килобаз и содержит 4 экзона (Arai N. et al., 1989).

Несмотря на привлекательную роль Ил-4 в качестве причинного фактора в развитии атопии, данные на этот счет достаточно противоречивы. Ряд исследований подтвердили сцепление астмы и/или атопии с участком 5q31.1 (Marsh D.J. et al., 1994; Meyers et al., 1994; Postma et al., 1995), однако, есть и негативные результаты (Venugopal G. et al., 1995; Daniels et al., 1996; Laitinen T. et al., 1997).

В одном из исследований был найден полиморфизм (транзиция С на Т в позиции 590) промоторной области гена Ил-4, ассоциированный (хотя и слабо) с БА и повышенной концентрацией сывороточного IgE (Borish L. et al., 1994). Частота аллеля у астматиков в этом исследовании составила 37 %. В другом исследовании больные БА имели более низкую частоту полиморфизма, около 33 % (Walley A.J. et al., 1996). Там же была показана слабая ассоциация этого полиморфизма с повышением уровня общего сывороточного IgE в ответ на антигены клеща домашней пыли (р=0,013) и сопением (р=0,029). Интересно, что эти ассоциации были обнаружены только в выборке жителей Австралии (n=1004), но не Британии (n=183), что еще раз подтверждает важность этнического компонента в развитии БА. Эти данные предоставляют лишь очень слабые доказательства участия полиморфизма С590Т в формировании предрасположенности к атопии и БА.

Ил-4 функционирует через свой рецептор (Il4R) на клетках-мишенях, который, в свою очередь, действует через активацию Stat-6 (signal transducer and activator of transcription, фактор транскрипции, медиирующий индукцию экспресии генов сигналом интерлейкина-4) (Hou J., et al., 1994). Показано, что мыши, дефектные по Stat-6 или Il4R, не производят IgE и не формируют Тh2-воспалительного ответа (цит. по: Mitsuyasu et al., 1998).

Рецептор к Ил-4 состоит из двух субъединиц: 140 к.д. a — специфичной для этого эффектора, и ? — общей для рецепторов других цитокинов (Hou et al., 1994). Используя SSCP-анализ и секвенирование ДНК Hershey et al. (1997) обнаружили мутацию в гене a -цепи рецептора Il4R, расположенного на хромосоме 16р12.1-р11.2. В результате замены остатка гуанина на аденин в позиции 1902 указанного гена, происходит замещение глутаминоваго остатка на аргининовый в позиции 576 a -цепи рецептора (Q576R) (Hershey et al., 1997). Авторы изучили влияние этой замены на проявления атопии. Для анализа были использованы три пациента с синдромом гиперпроизводства IgE и семь пациентов с атопическим дерматитом. Кроме того, были исследованы 50 человек, 20 с атопией и 30 здоровых. Все пациенты с синдромом гиперпроизводства IgE были гетерозиготны по аллелю R576. Среди пациентов с атопическим дерматитом 3 были гетерозиготны, а один гомозиготен по указанному аллелю. Среди 50 неродственных индивидов R576 была ассоциирована с относительным риском атопии равном 9,3 (значение статистики точного критерия Фишера для таблицы сопряженности; р=0,001). Общая частота аллеля в выборке (100 хромосом) составила 20 % (35 % среди атопиков и 10 % среди неатопиков, р=0,04). Совокупность этих данных свидетельствуют о существенной ассоциации R576 с атопией. Поскольку большинство субъектов, несущих хотя бы одну копию мутантного аллеля, имели признаки атопии, был предположен доминантный эффект аллеля. Однако некоторые субъекты, гетерозиготные или гомозиготные по R576 были здоровы, что свидетельствует о модификации пенетрантности аллеля другими факторами (Hershey et al., 1997).

Данные Hershey et al. Недавно были подтверждены C.N. Yandava et al. (1998). Эта группа исследователей протипировала по R576 128 белых нормальных индивидов и 138 астматиков и нашли достоверно более высокую частоту аллеля R576 у больных по сравнению с контролем (p<0,005). Также была подтверждена ассоциация высокого уровня IgE с этой мутацией в контрольной группе (p<0,001).

Для выяснения молекулярных основ отмеченной ассоциации Hershey et al. (1997) исследовали сигнальную функцию мутантного (R576) и дикого типа аллелей Il4Ra . Было показано, что Ил-4 индуцирует повышенный уровень экспресии CD23 мононуклеарных клеток крови гомо- или гетерозигот по R576, по сравнению с таковым у индивидов, не имеющих мутантный аллель. Причем, повышенная экспрессия CD23 была отмечена не только у пациентов с атопией, но и у здоровых людей с R576. Таким образом, было показано, что сигнальная функция R576 выше, чем у аллеля дикого типа (Hershey et al., 1997).

Рецептор Il4Ra непосредственно взаимодействует с молекулярным эффектором в позиции 575, где находится остаток тирозина (Y575). Поэтому было высказано предположение, что замена Q576R может влиять на взаимодействие фосфорилированного Y575 c сигнальным посредником. Внимание было сосредоточено на влиянии мутации на связывание Y575 со Stat-6 и SHP-1 (фосфотирозинфосфатаза, включающая сигнал терминации транскрипции генов посредством рецепторов цитокинов, в том числе и Ил-4). Было показано, что степень связывания Stat-6 с Il4Ra сходна как для мутантного, так и для дикого типа аллелей. В то же время, SHP-1 примерно в два раза лучше связывается с рецептором дикого типа, но не с мутантным. Причем, специфичность связывания SHP-1 именно с Y575 была подтверждена пробами с рекомбинантными фрагментами SHP-1. Снижение степени связывания SHP-1 с Y575 может иметь отношение к изменению сигнальной функции продукта мутантного аллеля (Hershey et al., 1997).

Таким образом, возможная схема развития атопии посредством Il4Ra выглядит так: мутация R576 уменьшает способность Y575 к взаимодействию с SHP-1, что понижает степень связывания SHP-1 с рецептором, а это приводит к снижению функции терминации экспрессии генов, результатом чего является гиперпродукция Ил-4.

Важная роль мутаций гена Il4Ra в патогенезе атопии подтверждена и другими данными. Недавно был идентифицирован Ile50Val вариант Il4Ra , единственный найденный к настоящему моменту экстраклеточный вариант рецептора у человека (цит. по: Mitsuyasu et al., 1998). На большой выборке японцев (n=120-240) показано, что, во-первых, частота гетерозигот Ile/Val 50 у астматиков достоверно ниже, чем у здоровых индивидов, во-вторых, вариант Ile50 ассоциирован с атопической астмой, но не с атопией в целом, в-третьих, Ile50 специфически и достоверно ассоциирован с повышением уровня общего сывороточного IgE и IgE, специфичного к антигенам клеща домашней пыли. Кроме того, была отмечена высокая частота (порядка 60 %) гомозигот Ile/Ile 50 в группе детей с атопической астмой при достоверном смещении от равновесия Харди-Вайнберга (p<10-4), что свидетельствует о рецессивном эффекте аллеля Ile50 (Mitsuyasu et al., 1998). Ile50 вариант Il4Ra значительно (примерно в три раза по сравнению с Val50) повышает активность Ил-4-ответа, причем не за счет гиперпроизводства Il4Ra , а за счет повышения активности субъединицы рецептора. Кроме этого, Ile50 в 1,8 раза повышает активацию Stat-6 по сравнению с Val50 (Mitsuyasu et al., 1998).

По аналогии с вышеописанной схемой можно предположить, что Ile 50 вариант Il4Ra существенным образом модифицирует ответ на связывание с Ил-4, что приводит к повышенной активации Stat-6. Это в свою очередь увеличивает пролиферативную активность клеток и повышенную продукцию IgE (Mitsuyasu et al., 1998). Кроме того эти два механизма (понижение активности SHP-1 и повышение активности Stat-6) могут действовать в синергизме.

Однако T.D. Howard et al. (1998) на большой выборке голландцев (141 семья) не смогли обнаружить ассоциаций мутации R576 (Arg576Gln) ни с BHR, ни с повышенным уровнем IgE, ни с позитивным кожным тестом на аллергены. Возможно, мутации Il4Ra (Ile50Val и Arg576Gln) могут лишь косегрегировать с мутациями других молекул, обусловливающими развитие БА и атопии. Необходимы исследования других генов, участвующих в сигнальном пути Ил-4, включая протеинкиназу Януса (Jak) и Stat-6. Также по-прежнему представляют интерес и исследования полиморфизма гена самого Ил-4 (Hershey et al., 1997; Rosenvasser, 1997).

Как бы то ни было, ген для Il4Ra (16р12.1-р11.2) остается, видимо, одним из главных кандидатных локусов БА и атопии. Исследования уже известных его полиморфизмов в связи с БА и атопией, а также поиск новых мутаций этого гена представляет большой интерес.

Ил-4 отнюдь не единственный цитокин, участвующий в развитии воспаления при БА. Среди других, подобных ему молекул, интерес исследователей привлечен к Ил-5. На мышиных моделях заболевания показано, что некоторые типы Th2-ответа могут иметь место и у Ил-4-/--мышей (Webb L.M.C. et al., 1997; Hogan S.P. et al., 1997). Более того, у таких мышей обструкция дыхательных путей и степень BHR снижены лишь в очень малой степени. В ответ на овальбумин CD4+ Т клетки у нормальных и Ил-4-/--мышей продуцировали высокий уровень Ил-5. При действии на Ил-4-/- мышей анти-Ил-5-антител незадолго до действия аллергена у животных заметно снижался уровень эозинофилии, повреждения легких и BHR (Hogan et al., 1997). Более того, у мышей с нехваткой B-клеток в легких и дыхательных путях развивается аллергическое воспаление с участием эозинофилов. В тоже время, Ил-5-/--мыши полностью избавлены от эозинофилии, бронхолегочной обструкции и BHR (Hogan et al., 1997).

Ил-5, сам по себе относительно слабый хемоаттрактант, однако, он эффективно и специфично направляет эозинофилы на расширение хемотактической чувствительности и пролонгирование их выживаемости в тканях-мишенях, блокируя апоптоз. Эозинофилы же, в свою очередь, известны, как провоспалительные гранулоциты, играющие основную роль в развитии многих аллергических заболеваниях, в том числе БА, аллергического ринита, атопического дерматита и др. (Ricci et al., 1997). Описаны положительные корреляции между степенью эозинофилии и тяжестью течения БА (Kita et al., 1996).

Таким образом, Ил-5 необходим для индукции воспаления с участием эозинофилов, приводящему к обструкции и гиперреактивности дыхательных путей. Ил-5, видимо, имеет большее отношение к клиническим проявлениям БА, в то время, как Ил-4 — к сверхпродукции IgE, т.е., к атопии (Cogan E. et al., 1994). Это подтверждается и данными, что у неаллергических астматиков накапливается Ил-5, Ил-2 и Ифн-?, но не Ил-4 (цит. по: Ricci et al., 1997). Если подобное предположение подтвердится, то это может послужить основой для клинической диагностики разных типов БА.

В настоящее время в доступной нам литературе данные, касающиеся ассоциаций полиморфных вариантов гена Ил-5 с БА и атопией, обнаружены не были. Однако есть косвенные свидетельства об ассоциации гена ?-цепи рецептора к этому цитокину на клетках-мишенях с БА и атопией. Этот ген (IL5RA) картирован в районе 3p26-p24 (Isobe M. et al., 1992). В то же время, Ober et al. (1998) в полногеномном поиске генов предрасположенности к БА и атопии в популяции гаттеритов (N=361) обнаружили ассоциацию клинических признаков заболевания с локусом 3p24.2-22. Koppelman et al. (1998) также обнаружили шансы на сцепление BHR с локусом на хромосоме 3 (LOD=2,3). По аналогии с данными, полученными для гена рецептора к Ил-4 можно предположить важную роль полиморфизма гена рецептора к Ил-5 в развитии БА и атопии.

Кроме Ил-4 и Ил-5 важное место в патогенезе БА и атопии занимает Ил-9. Этот цитокин, называемый также фактором роста Р40 Т-клеток и мастоцитов, является регулятором активности миелоидной и лимфоидной систем (Holdbrook S.T. et al., 1991). Показана корреляция продукции Ил-9 с Тh2-ответом и высвобождением IgE (цит. по: Nicolaides N. C. et al., 1997). Для Ил-9 получены интересные данные, касающиеся генетической компоненты БА. Ген Ил-9, длиной около 4 килобаз, локализован в районе 5q31.1, ближе к теломерному концу хромосомы по отношению к кластеру других интерлейкинов и состоит из 5 экзонов (Le Beau M.M. et al., 1993).

В одном из исследований по полиморфизму гена Ил-9 была протипирована 131 британская семья, однако сцепления ни с BHR, ни с уровнем IgE обнаружено не было. Тем не менее, один из аллелей Ил-9 обнаружил существенную ассоциацию с лог-уровнем сывороточного IgE (цит. по: Laitinen et al., 1997).

В другом исследовании был найден вариант Ил-9, связанный с заменой С на Т в позиции 338 экзона 5 (Laitinen et al., 1997). Эта замена обусловливает появление нового сайта для рестриктазы NcoI, что предоставляет отличное средство для быстрого типирования больших популяций. Данный полиморфный вариант был встречен в 15 % хромосом (80/542) и не показал значимой ассоциации с повышенным уровнем IgE (38/253) или астмой (43/323). Авторы предположили, что отсутствие связи обусловлено малым количеством больных в исследовании.

Более обнадеживающие результаты о связи гена Ил-9 с БА были получены при анализе мышиной модели заболевания. Так, было показано, что мыши с бронхиальной гипочувствительностью экспрессируют заметно более низкое количество Ил-9 в легких по сравнению с гиперчувствительными, в то время, как у их гибридов отмечены промежуточные значения Ил-9 на фоне промежуточного значения степени чувствительности бронхов (Nicolaides et al., 1997). Причем, гены, локализованные рядом с геном Ил-9, не показали никаких различий в экспрессии. Таким образом, генетические изменения, ассоциированные с дифференциальной экспрессией Ил-9 у исследованных мышей, специфичны для этого локуса.

Ценным может оказаться и изучение связи с БА и атопией гена рецептора Ил-9 (IL9R). Этот ген идентифицирован и клонирован. Он локализован в псевдоаутосомальном регионе Xq28 и Yq, состоит из 11 экзонов и занимает около 17 кб. Были также найдены псевдогены IL9R в районах 9q34, 10p15, 16p13.3 и 18 11.3 (Kermouni A. et al., 1995). Причем, показано, что ген IL9R экспрессируется с Y-хромосомы и избегает X-инактивации (Vermeesch J.R., et al., 1997). Получены данные о сцеплении астмы, BHR и уровня общего IgE с информативным маркером DXYS154, находящимся в указанном псевдоаутосомальном регионе, что поддерживает предположение о кандидатной роли гена рецептора Ил-9 в развитии астмы (Holroyd K., et al., 1998).

(Visited 308 times, 1 visits today)

Генетика бронхиальной астмы


Обсуждается генетический компонент развития бронхиальной астмы. Гены-кандидаты расположены на хромосомах 2, 4, 7, на кластере цитокинов, на хромосоме 5 и на хромосоме 6 в области MHC.

Genetics of bronchial asthma

Authors discussed genetic component development of bronchial asthma. Candidate genes located on chromosomes 2, 4, 7, on a cluster of cytokines, on chromosome 5 and on chromosome 6 in the MHC.

Бронхиальная астма (БА) — заболевание с выраженной наследственной предрасположенностью. Дети, имеющие родственников первой линии родства с БА, имеют высокий риск развития клинических проявлений астмы [1]. Некоторые клиницисты большое внимание уделяют признакам мезенхимальной дисплазии как внешним маркерам генетических особенностей. У пациентов с БА часто встречаются множественные стигмы дисморфогенеза, патология соединительной ткани, кожные факомы. По итогам близнецовых исследований, генетический вклад в развитие БА оценивается в 30-70%.

Таблица 1.

Риск атопии у пробанда при достижении им возраста 7 лет в зависимости от наличия атопии в семейном анамнезе

Семейный анамнезРиск развития атопии (%)
Нет атопии10
Один из родителей страдает атопией20
Сиблинги страдают атопией35
Оба родителя страдают атопией, но разными вариантами42
Оба родителя страдают атопией, клиническая форма идентична75

БА — типичное заболевание мультифакториальной природы, развитие которого определяется взаимодействием наследственных факторов (мутаций или сочетаний аллелей) и факторов среды.

В последние годы генетические исследования при астме ведутся по нескольким направлениям: выявление вариантов генов, которые могут предсказать ответ на терапию, выявление вариантов генов, которые связаны с развитием болезни и играющих решающую роль в патофизиологии заболевания.

Верифицированы несколько групп генов-кандидатов, которые важны в развитии БА.

Гены атопии или гуморального иммунного ответа локализованы в участках хромосомы 5q24-33 и содержат кластер семейства генов цитокинов (IL-4, IL-5, IL-13, IL-3, GM-CSF), ответственный за развитие реакций немедленного типа (IgE-опосредованных реакций). IL-4, IL-13 экспрессируются Th-2 лимфоцитами и способствуют переключению В-клеток на синтез IgE. IL-5 и GM-CSF — цитокины, обеспечивающие созревание, выживание и хемотаксис эозинофилов. К этой группе также относят HLA-DR (гены молекул II класса МНС) — важные молекулы, участвующие в презентации антигена. Имеющиеся сегодня данные свидетельствуют, что полиморфизм генов интерлейкинов и их рецепторов является важным генетическим фактором возникновения БА и атопии [2, 3].

Гены рецепторных молекул (IL-4Rα, FcεRI β, ADRβ2). IL-4Rα — альфа цепь рецептора IL-4. Mitsuyasu et al. [4] сообщили о полиморфном варианте гена Ile50Val IL-4Rα цепи, наличие которого повышает синтез IgE и является одним из определяющих наследственных факторов возникновения атопической формы заболевания. В 17% случаев замена одного аминокислотного остатка (изолейцина лейцином в позиции 181) в гене, кодирующем β-субъединицу высокоаффинного рецептора к IgE (FcεRI β), приводит к развитию бронхиальной астмы. Однако аналогичные исследования, проведенные в Италии и Японии, такой закономерности не выявили.

Продукт ADRβ2 (гена β2-адренергического рецептора; 11q13) контролирует лабильность бронхов. Установлен полиморфизм гена ADRβ2 (Arg16Gly и Glu27Gln), определяющий повышенную вероятность развития тяжелой бронхиальной астмы. Более того, больные гомозиготные по этим вариантам гена быстро теряют чувствительность к β2-агонистам и требуют лечения гормональными препаратами [5]. Это является одним из достижений в фармакогенетике БА. Причем ген рецептора IL-4 (IL4RA) и ген, кодирующий β-субъединицу высокоаффинного рецептора к IgE (FcεRI β), могут быть отнесены к генам атопии, а ген ADRβ2 — к генам бронхиальной гиперреактивности.

Южнокорейскими учеными [6] выявлены 2 полиморфных гена CRTh3, экспрессирующихся на поверхности эозинофилов, с однонуклеотидными заменами -466T>C и -129C>A, которые тесно связаны с инфильтрацией эозинофилами дыхательных путей у больных с аспирин-индуцированной БА. Гены факторов транскрипции — STAT6, JAK1, JAK3 [7] ассоциированы с наличием БА. Последний мета-анализ объединил результаты 11 исследований [8]. Выявлены хромосомные регионы, содержащие ведущие гены восприимчивости к БА, при использовании самых строгих статистических критериев. К ним относятся 6p22.3-p21.1 (гиперактивность бронхов), 5q11.2-q14.3 и 6pter-p22.3 (концентрация общего IgE), 3p22.1-q22.1, и 17p12-q24.3 (положительный кожный тест). Однако никакой преобладающей ассоциации среди указанных регионов не обнаружено, что объясняет гетерогенность болезни и вариабельность диагноза в разных популяциях разных стран.

Признано, что многочисленные гены взаимодействуют между собой при БА и атопии, повышая или уменьшая риск развития болезни. При наличии генов, кодирующих IL-13 и IL-4RA (обе ключевые молекулы в Th-2 сигнализации), выявлен в 2,5 раза больший риск развития БА, чем у индивидуумов с наличием одного гена. Исследование четырех генов показало, что комбинация определенного однонуклеотидного полиморфизма (SNPs) в IL-13, IL-4, IL4RА, и STAT 6 сопровождается 16,8-кратным увеличением риска БА. Эти сведения указывают на значение изучения взаимодействия генов при сложных болезнях и объясняют их роль в развитии и прогрессировании болезни.

Имеется предположение, что эндогенная БА — аутоиммунное заболевание, опосредованное аутоантителами к эпителиальному антигену. Не исключено, что появление аутоантител связано с генетически обусловленным дефицитом антиоксидантной системы. Свободные радикалы способны превращать макромолекулы в аутоантигены. На их возникновение иммунная система отвечает выработкой специфических аутоантител. В организме запускается аутоиммунный процесс, который в конечном итоге и приводит к БА. В этой связи относительно недавно обнаружена субпопуляция T-хелперов, названная Th27 [9], играющая значимую роль при аутоиммунных заболеваниях.

IL-17 является эффекторным цитокином, который продуцируют Th27 клетки, и его повышенная концентрация выявлена в слюне больных БА [10]. Однако имеются исследования [11] о варианте гена IL-17, His161Arg, который ассоциирован с протективным эффектом при астме. В 2009 году обнаружены новые гены восприимчивости к БА, не связанные с иммунной системой. Полиморфизм генов хитиназы и хитиназоподобных белков CHIT1, CHIA, CHI3L1 сочетается с риском БА.

Относительно недавно был охарактеризован первый позиционно клонированный ген астмы ADAM33 [12] на хромосоме 20p13. Анализ 135 однонуклеотидных полиморфизмов в 23 из них показал наиболее существенную ассоциацию заболевания с вариантом гена ADAM33, который кодирует металлопротеазу, играющую важную роль в функционировании гладких мышц бронхов и фибробластов легкого. Эти данные свидетельствуют о важной роли ADAM33 в ремоделировании дыхательных путей. В настоящее время роль этих генетических вариаций, связанных с восприимчивостью к астме, подтверждена в Саудовской Аравии, Китае [13]. В локусе хромосомы 1q31 в 2010 году был идентифицирован ген DENND1B, который экспрессируется натуральными киллерами и дендритными клетками, кодирует белок, взаимодействующий с рецептором фактора некроза опухоли, и связан с развитием БА [14].

Гены-модификаторы (GSTM1, GSTT1, CYP2E1, NAT2, SLC11A1). На сегодняшний день известно, что в патологии БА принимают участия белковые продукты генов системы детоксикации ксенобиотиков. Недавними исследованиями Сардарян И.С. [15] изучены фенотипические особенности БА при аллельном полиморфизме генов глутатион-S-трансферазы Т1 (GSTT1), глутатион-S-трансферазы М1 (GSTM1), ангиотензин превращающего фермента (ACE), эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS). Выявлено, что ассоциация генотипов GSTT1-\GSTM1‑ повышает в 5 раз риск развития БА у детей по сравнению с популяцией. У детей при функционально активном генотипе GSTT1+\GSTM1+ в ассоциации с полиморфизмом I\I по гену АСЕ риск развития БА снижается в 7 раз, что позволяет считать данную ассоциацию генотипов протективной.

В заключение можно указать, что к развитию астмы причастны много генов, расположенных на разных хромосомах. Прежде всего это генный комплекс HLA на 6-й хромосоме. Кроме того, с развитием БА связаны:

  • локусы 2 pter*
  • 2q6 (реакция на домашних клещей)
  • 2q33 (CD28; белок, связывающий инсулиноподобный фактор)
  • 3p24.2-p22 (С-С рецептор хемокина)*
  • 4q35 (интерферонорегулирующий фактор-2)*
  • 5q15 (ген не идентифицирован)
  • 5q23-q33 (IL-3; IL-4; IL-5; IL-9; IL-13; глюкокортикоидный рецептор)**
  • 5q31 (гены регуляции IgE). В непосредственной близости расположены гены бронхиальной гиперреактивности и адренергических b2 рецепторов
  • 6p21.1-p23 (HLA, фактор некроза опухолей α)*
  • 7р15.2 (Т-клеточный рецептор G, IL-6)*
  • 9q31.1 (тропомиозин связывающий белок)*
  • 11р15 (ген не идентифицирован)
  • 11q13 (ген b-цепи высоко аффинного IgE рецептора, триггер аллергических реакций на мастоцитах, передается по материнской линии, отцовский «импринтинг» вероятен)**
  • 12q (синтаза оксида азота)
  • 12q14-q24.33 (сигнальный кондуктор и активатор транскрипции 6; интерферон γ; фактор стволовых клеток; инсулин-подобный фактор роста 1; лейкотриен А4 гидролаза; β субъединица ядерного фактора Y; В-клеточный транслокационный ген 1)**
  • 13q14.3-qtep (трансляционно контролируемый протеин-1 опухоли)*
  • 16q22.1-q24.2 (ген не идентифицирован)
  • 17p11.1-q11.2 (хемокиновый кластер)
  • 19q13 (CD22)
  • 21q21 (ген не идентифицирован)
  • Xq28/Yq28 (рецептор IL-9)

—————————————————

Примечание:

* — общие гены с атопией; ** — общие гены с атопией и атопическим дерматитом

Данный перечень генов, ответственных за развитие БА, не полон. Не упомянуты гены, участвующие в ремоделировании дыхательных путей, гетерогенна и гиперреактивность дыхательных путей. Все это делает понятным клинический полиморфизм заболевания.

Будет ли возможно в будущем предсказать развитие БА, базируясь на генетическом тестировании? Предсказующая величина тестирования единственного гена при полигенном наследовании болезни очень ограничена как для диагностики, так и в профилактических целях. В будущем прогноз астмы, возможно, будет основываться на оценке комплекса генов, персональных факторов и факторов риска окружающей среды, вместе содействующих развитию, персистенции, прогрессированию или ремиссии БА [16, 17].

Ю.И. Будчанов, В.М. Делягин

Тверская государственная медицинская академия

Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии, г. Москва

Будчанов Юрий Иванович — кандидат медицинских наук, доцент кафедры клинической иммунологии с аллергологией Тверской государственной медицинской академии.

Литература:

1.  Burr M., Merrett T., Dunstan F., Maguire M. The development of allergy in high-risk children // Clinical and Experimental Allergy, 1997. — v. 27. — Р. 1247-1252.

2.  Фрейдин М.Б., Огородова Л.М., Пузырев В.П. Вклад полиморфизма генов интерлейкинов в изменчивость количественных факторов риска атопической бронхиальной астмы // Мед. генетика, 2003. — Т. 2. — № 3. — С. 130-135.

3.  Фрейдин М.Б., Брагина Е.Ю., Огородова Л.М., Пузырев В.П. Генетика атопии: современное состояние. // Вестник ВОГиС, 2006. — Том 10. — № 3 — С. 492-503.

4.  Mitsuyasu H., Izuhara K., Mao X.-Q. et al. Ile50Val variants or IL4Ra upregulates IgE synthesis and associates with atopic asthma // Nat. genet., 1998. — v. 19. — Р. 119-120.

5.  Wechsler M., Lehman E., Lazarus S. et al. National Heart, Lung and Blood Institute’s Asthma Clinical Research Network. beta-Adrenergic receptor polymorphisms and response to salmeterol //American Journal Respir. Crit. Care Medicine, 2006. — v. 173. — P. 519-526.

6.  Palikhe N., Kim S-H., Cho B-Y. et al. Genetic variability in CRTh3 polymorphism increases eotaxin-2 levels in patients with aspirin exacerbated respiratory disease // Allergy, 2010. — v. 65. — Р. 338-346.

7.  Moller M., Gravenor M., Roberts S. et al. Genetic haplotypes of Th-2 immune signalling link allergy to enhanced protection to parasitic worms. // Human Molecular Genetics, 2007. — v. 16. — Р. 1828-1836.

8.  Denham S., Koppelman G, Blakey J. et al. Meta-analysis of genome-wide linkage studies of asthma and related traits // Respir. Research, 2008. — v. 9. — р. 38.

9.  Weaver C., Hatton R., Mangan P., Harrington L. IL-17 family cytokines and the expanding diversity of effector T cell lineages // Annual Revy Immunology, 2007. — 25. — Р. 821-852.

10.  Bullens D., Truyen E., Coteur L. et al. IL-17 mRNA in sputum of asthmatic patients: linking T cell driven inflammation and ranulocytic influx? // Respir. Res., 2006. — v. 7. — Р. 135.

11.   Kawaguchi M., Takahashi D., Hizawa N. et al. IL-17F sequence variant (His161Arg) is associated with protection against asthma and antagonizes wild-type IL-17F activity // Journal of Allergy and Clinical Immunology, 2006. — v. 117. — Р. 795-801.

12.   Van Eerdewegh P., Little R., Dupuis J. et al. Association of the ADAM33 gene with asthma and bronchial hyperresponsiveness // Nature, 2002. — v. 418. — Р. 426-430.

13.   Bazzi M., Al-Anazi M., Al-Tassan N.A. et al. Genetic variations of ADAM33 in normal versus asthmatic Saudi patients // http://biotechcentersa.org/asthma-genetics/.

14.   Sleiman P., Flory J., Imielinski M. et al. Variants of DENND1B associated with asthma in children // New England Journal of Medicine, 2010. — v. 362. — Р. 36-44.

15.   Сардарян И.С. Фенотипические особенности бронхиальной астмы у детей при различных аллельных полиморфизмах генов «предрасположенности» (GSTТ1, GSTМ1, ACE, eNOS) / Автореф. дисс. к.м.н. — СПб, 2009. — 22 с.

16.   Koppelman G., te Meerman G., Postma D. Genetic testing for asthma // Eur. Respir. J., 2008. — v. 32. — Р. 775-782.

17.   Postma D., Koppelman G. Genetics of asthma: where are we and where do we go? // The Proceedings of the American Thoracic Society, 2009. — v. 6. — Р. 283-287.

Бронхиальная астма-роль наследственности - Генетик-РО

Ведущие специалисты в области генетики и детской аллергологии-пульмонологии

Сизякина Людмила Петровна — директор НИИ клинической иммунологии, д.м.н„ профессор, заслуженный врач РФ, лауреат премии главы Администрации (губернатора) Ростовской области «Лучший ученый года»

Прочитать о докторе подробнее

 

 

 

Амелина Светлана Сергеевна — профессор кафедры по курсу генетики и лабораторной генетики, доктор медицинских наук. Врач генетик высшей квалификационной категории

 

Прочитать о докторе подробнее

 

 

 

Карпов Владимир Владимирович, Кандидат медицинских наук, Заведующий кафедрой детских болезней №3

Прочитать о докторе подробнее

 

 

 

 

Андриященко Ирина Ивановна, Врач-педиатр высшей квалификационной категории

Прочитать о докторе подробнее

 

 

 

Забродина Александра Андреевна, Врач-педиатр, аллерголог-иммунолог, МБУЗ «Детская городская больница №2» города Ростова-на-Дону

Прочитать о докторе подробнее

 

 

Дегтерева Елена Валентиновна — ассистент кафедры по курсу генетики и лабораторной генетики, врач-генетик первой категории

 

Прочитать о докторе подробнее

 

 

 

 

Редактор страницы: Крючкова Оксана Александровна
 

 

 

 

 

 

 

Роль наследственности при бронхиальной астме в настоящее время общеизвестна. Следует отметить, что при атопической форме бронхиальной астмы наследственная отягощенность аллергическими заболеваниями выявляется у значительно большего числа больных, чем при инфекционно-аллергической астме.

Важно подчеркнуть также результат проведенных нами клинико-генетических исследований, чем в большей степени определяется наследственная отягощенность аллергическими заболеваниями, тем бронхиальная астма у детей развивается чаще, начинается раньше и протекает тяжелее.

Считают, что эмпирический риск заболевания ребенка, рождающегося вслед за больным, равен 14%, при заболевании одного из родителей — 31%, при заболевании обоих родителей — 70%. Эти данные согласуются с сообщениями R. Нарруе (1976), Gropp (1976), Molina (1976).

Результаты исследований, проведенных в последние годы О. Г. Родцевич (1984), подтверждают наличие корреляции между генетическим полиморфизмом бронхиальной астмы у детей и степенью семейной отягощенности аллергией. При этом делается заключение о том, что в основе клинических различий бронхиальной астмы у детей лежит неодинаковое количественное выражение наследственной предрасположенности.

Следует отметить, что в литературе встречаются сообщения о наследовании определенной формы аллергии, строгой ее специфичности. Данные проведенных нами исследований не подтверждают этих положений. У детей и их родителей далеко не всегда совпадают клинические формы аллергии, а при наличии у тех и других бронхиальной астмы приступы вызываются различными внешними факторами.

Мы, как и другие авторы, считаем, что наследуется не бронхиальная астма, как таковая, а только аллергическое предрасположение, на почве которого могут развиваться разнообразные фенотипические проявления аллергии.

С этих позиций бесспорно большой интерес представляет исследование механизмов наследственной передачи этой предрасположенности.

Особенно важным для понимания механизмов аллергической предрасположенности и условий реализации немедленной гиперчувствительности явилось изучение генетических особенностей биосинтеза IgE и факторов, стимулирующих продукцию антител этого класса (С. И. Ялкут).

Исследования этой проблемы представляют большой интерес, если учесть, что, как показали исследования, проведенные в нашей клинике, уровень общего IgE у больных бронхиальной астмой находится в прямой зависимости от степени наследственной отягощенности аллергическими заболеваниями.

Вариации уровня IgE в большой мере генетически обусловлены. Исследовав уровень IgE у монозиготных и дизиготных двоен, М. Bazaral и соавт. показали очень близкий и почти не отличающийся уровень его у монозиготных двоен и значительно отличающийся у дизиготных.

Наблюдения, проведенные некоторыми авторами, показали, что продукция высокого уровня IgE у гомозиготных больных с атопией наблюдается ко всем аллергенам, а не только к некоторым из них.

Предпринятая попытка определить модель наследования уровня сывороточного IgE привела некоторых авторов к заключению, что генетическое влияние осуществляется присутствием двух доминантных генов, контролирующий низкий уровень IgE, отсутствие при этом одного из этих генов приводит к высокому уровню IgE. Другие исследователи установили, что тенденция к гиперпродукции IgE передается как аутосомно-рецессивный признак: у рецессивных гомозиготных индивидов отмечается высокий уровень IgE в сыворотке крови и клинические проявления аллергии с раннего детства; гетерозиготные индивиды либо здоровы, либо у них симптомы аллергии появляются позднее.

Предполагают также, что, кроме основного регулирующего локуса для IgE, существуют и другие аллели, детерминирующие очень высокий и очень низкий уровень IgE.

Другим механизмом генетического регулирования является наличие антигенспедифических Ir-генов (определяющих силу иммунного ответа на конкретный антиген), ассоциированных, как было сказано выше, с главным локусом системы гистосовместимости Н1А у людей (и соответственно Н-2 системой у мышей).

При постановке теста у людей с помощью амбро- зийного аллергена обнаружили, что лица с определенными гаплотипами системы HLA чувствительны к сенсибилизации, в то время как с другими гаплотипами — устойчивы.

Полагают, что выявляемые гаплотипы у страдающих аллергией являются маркерами гиперреактивности, своеобразными генетическими факторами риска. За последние годы у детей из группы риска по формированию астматического бронхита установлена ассоциация с антигеном В27 системы HLA. У детей с бронхиальной астмой отмечено наличие HLA антигенов А1, АЗ, А9, В7 в сочетании с высоким уровнем IgE в крови. М. Blumenthal и соавт. (1983) считают еще более информативными в плане корреляции с аллергическими заболеваниями антигены класса HLA-D, Dr. Эти авторы обнаружили, что антиген HLA-Dr2 является маркером гиперчувствительности к амброзийному аллергену (Ra5). Считают, что отдельные антигены специфически распознаются продуктами доминантных генов иммунного ответа (1г), расположенными в геноме в непосредственной близости от основного комплекса гистосовместимости. Теория антигенспецифического Ir-гена предполагает особый класс молекул, отличных от иммуноглобулинов и могущих специфически взаимодействовать с антигеном. Их функция, как полагают, заключается во взаимодействии с соответствующими клеточными рецепторами Т-клеток, В-клеток и макрофагов, а также

в контроле дифференцировки иммунокомпетентных клеток для иммунного ответа [цит. по Turner, 1981]. Одним из аспектов иммунологических исследований в настоящее время является поиск генетически детерминированных признаков, которые могут быть сцепленными с группой 1г-генов.

Успешное решение этой задачи позволило бы выделить из общей популяции группы риска с предрасположением к развитию аллергических реакций.

Marsh и соавт. (1980) считают вероятно ответственными за проявление аллергических заболеваний целый ряд генетических систем. Существует ген, обусловливающий развитие у больного того или другого атопического заболевания, однако практически отсутствует информация о местоположении этого гена в хромосомном наборе или о механизмах действия его продуктов. Другая генетическая система контролирует общий уровень IgE и не связана с системой HLA. Кроме того, обнаруживается влияние, связанное с гаплотипом HLA, представляющим, возможно, группу генов, контролирующих специфические IgE/ и IgG-иммунные ответы на воздействие аллергенов.

Все сказанное выше, безусловно, свидетельствует об очень сложной природе атопической наследственности, о большой роли генетических влияний в развитии аллергических заболеваний. Однако особенно важное значение, как уже было сказано, придается тем из них, которые обусловливают тенденцию к гиперпродукции IgE при контакте с аллергенами.

В этом плане существенно выявление и конкретных факторов, стимулирующих эту гиперпродукцию.

Некоторые авторы [Marsh et ah, 1980] считают вероятной причиной стойкой продукции реагинов срыв «детерминирующих» механизмов, ограничивающих в норме уровень IgE. Одним из важных факторов, по- видимому, является устанавливаемый у больных атопической бронхиальной астмой, экземой, дерматитом дефицит Т-супрессоров.

Подавление супрессорного контроля Т-системы над синтезом реагинов приводит, как известно, к развитию повышенного ответа на аллерген. В последние годы дискутируется вопрос и о причинно-следственной связи недостаточности IgA (врожденной или транзиторной)

с бронхиальной астмой. По данным D. Chmielevska и соавт. (1978), частота дефицита IgA у больных с аллергическими заболеваниями в 3 раза выше, чем у детей с другими заболеваниями, и в 10 раз выше, чем в общей популяции детей. П. И. Петкова-Переновска (1981) в исследованиях, проведенных в нашем институте, показала, что для детей, страдающих бронхиальной астмой, характерно низкое содержание в бронхиальном содержимом секреторного IgA и IgA-содержащих клеток. Следует отметить, что группа детей с бронхиальной астмой, у которых отмечается недостаточное количество IgA в сывоортке крови и слюне, отличается частотой HLA фенотипа А1 и В8 и наличием выраженных нарушений иммуногенеза. Последние связывают с нарушением функции Т-клеток.

Таким образом, генетически детерминированный дефект лимфоцитов, возможно, связан так же с определенными HLA-фенотипами, как и селективная недостаточность IgA.

F. В. Mitchel и соавт. (1976) полагают, что в связи с дефицитом IgA организм лишается возможности противодействовать аллергенам различного происхождения и элиминировать их. В ответ на поступление аллергенов в организме образуется в повышенных количествах IgE.

Существенное влияние на продукцию IgE оказывает и нарушение функции макрофагов, обычно «подготавливающих» аллерген к контакту с Т- и В-лимфоцитами. При недостаточности функции макрофагов не происходит достаточной элиминации аллергена из организма и таким образом стимулируется IgE-продуцирующая система.

Согласно теории, выдвинутой A. Szentivanyi (1968), при бронхиальной астме имеет место врожденная или приобретенная блокада |32-адренергических рецепторов (аденилциклазы) клеток бронхолегочного аппарата. Блокада (32-адренергических рецепторов приводит к снижению уровня цАМФ, к нарушению внутриклеточного метаболизма, высвобождению медиаторов, повышению чувствительности гладкомышечного аппарата к различным аллергенам и гиперпродукции реагинов. Последняя происходит в связи со снижением ограничительного контроля цАМФ (на уровне Т-лимфоцитов) пролиферации иммунокомпетентных клеток в ответ на аллергенный стимул [Жихарев С. С., 1977].

Недостаточная чувствительность рг-рецепторов у страдающих бронхиальной астмой может сопровождаться повышением чувствительности а-рецепторов, которые связаны функционально с АТФ-азной системой мембран. Было показано повышение активности ферментов АТФ-азной системы мембран цитоплазматических мембран лейкоцитов у детей, страдающих бронхиальной астмой. Это позволяет полагать, что развитие астмы в большей мере является следствием дисбаланса ферментных систем клеточных мембран, чем результатом В-адренергической блокады.

Более того, в настоящее время дисфункция адренергической системы (адренорецепция) в клетках у больных атопической бронхиальной астмой связывается с изменением физико-химического состояния цитоплазматических мембран этих клеток, в частности с изменением на уровне липидных структур. Имеются данные о снижении у страдающих бронхиальной астмой активности многих ферментов, инактивирующих в норме биологически активные вещества, играющие важную патогенетическую роль при аллергических реакциях немедленного типа. Остается, однако, неясным, является ли это снижение уровня или активности ферментов (гистаминаза, холинэстераза, кининаза и др.) наследственно обусловленным или вторичным.

При бронхиальной астме определяются также нарушения обмена простагландинов, преобладание PgF2- бронхоконстрикторов.

Некоторые авторы считают важным критерием наследственной предрасположенности к аллергии нарушение способности сыворотки крови связывать гистамин. Бронхиальная астма у детей встречается и при генетически детерминированной В6 недостаточности (при синдроме Кнаппа — Комровера).

Есть все основания полагать, что в проявление разнообразия аллергических процессов вообще вовлечены многочисленные гены.

Обобщая представления о генетических основах атопии и бронхиальной астмы. М. Тернер—Уорвик (1982) подчеркивает, что генетические основы аллергических клинических нарушений могут зависеть от ряда совершенно различных унаследованных факторов, в том числе от способности организма вырабатывать реагино- вые антитела, от факторов, регулирующих их продукцию, от измененной реактивности органов-мишеней, например, измененного р-симпатомиметического баланса, от изменения проницаемости слизистой оболочки бронхов, от неспособности продуцировать местный специфический IgA, а также от способности вырабатывать блокирующие антитела.

Кроме первого из этих факторов, о котором уже шла речь ранее, в настоящее время придается особенно большое значение измененной реактивности органов- мишеней, в частности гиперчувствительности рецепторного аппарата бронхов. Этот фактор, как и все другие, находится в тесном взаимодействии с первым, но по- видимому, может иметь и самостоятельное значение. В результате исследований, проведенных В. К. Кучинская (1974), установлено резкое угнетение р-адренергической рецепторной чувствительности бронхов у страдающих бронхиальной астмой. У ближайших родственников таких больных было обнаружено снижение чувствительности p-адренергических рецепторов по сравнению с контрольной группой лиц, не состоящих в родственных связях с больными, страдающими аллергией.

С.  С. Жихарев и соавт. (1976) выявили снижение р- адренергической рецепторной чувствительности бронхов у половины обследованных детей из семей, где один из родителей страдал бронхиальной астмой. При этом у детей клинические симптомы заболевания еще не наблюдались.

У страдающих бронхиальной астмой отмечается увеличение выраженности адренергического дисбаланса по мере нарастания степени тяжести заболевания. Все эти данные свидетельствуют о том, что сниженная р-адренергическая рецепторная чувствительность действительно может быть одним из генетически обусловленных факторов, участвующих в генезе заболевания.

Таким образом, существует большое число возможных прямых и непрямых регулирующих факторов, причем любой из них или даже все они могут быть генетически обусловленный.

Важно отметить, однако, что предрасположенность к аллергии, какими бы наследственными факторами она ни была обусловлена, реализуется в аллергический процесс и, в частности, в реакцию немедленной гипер

чувствительности только при определенных воздействиях внешней среды.

Влияние определенных условий внешней среды способствует пенетрантности мутантного гена. При отсутствии выявляющих моментов, даже при наличии наследственного предрасположения, заболевание может не проявиться, носители указанных наследственных свойств могут в течение всей жизни оставаться фенотипически здоровыми. Этим, по-видимому, можно объяснить наблюдавшееся нами в нескольких семьях развитие бронхиальной астмы у родителей через несколько лет после появления ее у детей.

Подтверждением важной роли факторов внешней среды в развитии бронхиальной астмы могут быть, например, и следующие наблюдения. Среди однояйцовых близнецов с проявлениями аллергии наблюдалась, как уже было сказано, конкордантность по уровню IgE, однако она не отмечалась по спектру аллергенов, обусловивших сенсибилизацию, и по шоковой территории патологического процесса.

Удельный вес значимости факторов среды в генезе заболевания можно в известной мере вычислить даже количественно.

Бронхиальная астма-роль наследственности

Математические методы расчетов соотношения значимости наследственных и внешнесредовых факторов при анализе родословных у страдающих бронхиальной астмой позволили установить у них коэффициент наследуемости аллергии, равный 78,7%, а коэффиицент наследуемости бронхиальной астмы у родственников первой степени родства (у детей, страдающих бронхиальной астмой) —72,0±8,6%.

Большинство исследователей считают, что имеется множество патогенетических механизмов бронхиальной астмы и они находятся в тесном взаимодействии.

Из всего изложенного выше следует, что бронхиальная астма относится к числу болезней с наследственным предрасположением.

Существование многочисленных клинических вариантов заболевания — от едва заметных отклонений от нормы до выраженных тяжелых форм (как это имеет место и при бронхиальной астме) — отражает различную степень количественного накопления полигенных

факторов предрасположения, взаимодействующих с разными по силе действия влияниями внешней среды —- социальными, стрессовыми и другими.

Новые данные о патогенетических механизмах атопической бронхиальной астмы, в частности механизмах гиперпродукции реагинов, и факторах, стимулирующих и контролирующих этот процесс, позволяют с современных позиций подходить к разработке профилактики и терапии этого заболевания.

Рекомендуется индуцирование супрессирующих механизмов, а именно антигенспецифических Т-супрессоров с применением химически модифицированного аллергена и других воздействий и неспецифических Т-супрессоров.

В нескольких лабораториях были выделены растворимые факторы, избирательно угнетающие или стимулирующие иммунный ответ на воздействие антигенов. Высказано предположение, что в перспективе эти факторы можно будет применять для регулирования иммунного ответа, связанного с продукцией IgE.

Уже в настоящее время проводятся интенсивные поиски лекарственных и биологических средств воздействия на клеточные и гуморальные иммунологические реакции [Strescmann, 1980]. В частности, предлагается, например, использовать простагландины в качестве модуляторов аллергических реакций.

Созданы предпосылки для разработки схем специфической гипосенсибнлизации модифицированными аллергенами или их конъюгатами, а также для терапевтического использования Fc-фрагмента IgE для защиты клеток-мишеней от фиксации реагинов на их поверхности.

Таким образом, приведенные данные свидетельствуют о том, что в развитии бронхиальной астмы у детей наследственные факторы играют важную роль и в значительной мере определяют клинику этого заболевания. Изучение механизмов действия генетических факторов при бронхиальной астме требует дальнейших углубленных клинических, генетических и иммунологических исследований. Полученные новые данные о генетических особенностях бронхиальной астмы у детей открывают перспективу для дальнейшего совершенствования профилактики и терапии этого заболевания.

В.ОК. 16.04.2016г.

ОПТ.ОК. 16.04.2016г.

Передается ли астма по наследству и как уменьшить риск развития

Многих родителей, страдающих заболеваниями дыхательных путей, волнует вопрос о генетической предрасположенности детей к этим болезням. Многие не знают точно, передается астма по наследству или нет. Генетики предполагают, что есть высокая вероятность заболеть, если родитель страдает от хронического воспаления дыхательных путей.

Радует то, что с симптомами заболевания реально бороться. Но нужно быть осторожным, чтобы, например, обычная аллергия не переросла в астму. Если в семье есть аллергик или астматик, родителям стоит быть настороже и заботиться о здоровье своих детей.

Факторы и причины развития бронхиальной астмы

Астма считается мультифакторным заболеванием. Это значит, что в ее развитии принимает участие много внешних и внутренних факторов. И в этом случае наследственность отходит на второй план.

Можно даже говорить о том, что астма по наследству не передается. По мере развития медицинской науки выявляются новые источники, которые влияют на развитие болезни. Среди них стоит выделить две основные группы:

  1. Внешние факторы прямого воздействия.
  2. Физиологическое состояние организма.

Первая группа — экзогенные факторы. К ним можно отнести провокаторы аллергической реакции. Это:

  • плесневые грибы, различные продукты, пыльца растений, шерсть животных;
  • бактерии и вирусы;
  • вредная работа на опасных производствах, частый контакт с раздражающими веществами;
  • экологическая ситуация;
  • курение сигарет;
  • инфекционные заболевания;
  • неправильное питание.

Вторая группа — эндогенные факторы:

  • ожирение разной степени тяжести;
  • бронхит, который возникает чаще, чем несколько раз в год;
  • наличие определенных заболеваний у матери или отца;
  • гендерность. Если передача заболевания происходит на генетическом уровне, то чаще всего от матери.

Особенности передачи по наследству

Следует уточнить, что передача предрасположенности к астме со стороны женщин провоцирует более тяжелое течение заболевания. Если ген передал мужчина, то симптомы будут не такими яркими, а сама астма протекает намного легче.

Конечно, если родители страдают бронхиальной астмой, то велик риск ее появления у наследников. Но это не на 100%, потому как генетику спрогнозировать невозможно. Стоит отметить, что на развитие заболеваний дыхательных путей влияет излишняя гигиена.

Часто это происходит, пока ребенок маленький. Медики утверждают, что если мыть руки много раз в день, особенно антибактериальным мылом, нарушится естественная микрофлора. Иммунитету будет просто не с чем бороться. Для его хорошей работы нужны и болезнетворные бактерии, чтобы он активизировался.

При избыточной гигиене иммунитет начнет реагировать на любые поступающие в организм вещества и даст реакцию в виде аллергии. Многим известно, что те дети, которым дают больше самостоятельности, меньше подвержены бронхиальным заболеваниям.

Напротив, если соблюдать все меры предосторожности, постоянно мыть руки, то можно заболеть. Все хорошо в меру, о гигиене стоит беспокоиться, но растить ребенка в стерильных условиях неправильно.

Генетические причины развития бронхиальной астмы

Стоит сразу отметить, что сама астма не передается по наследству. А вот предрасположенность к ней переходит. Если родитель беспокоится, передается ли бронхиальная астма от родителей по наследству, то можно сказать, что на заболевание влияет не только генный фактор. Чтобы у ребенка проявились астматические симптомы, должно сойтись несколько условий:

  • предрасположенность на генном уровне;
  • наличие экзогенных факторов, которые оказывают воздействие на развитие бронхиальной астмы.

Чтобы понять, как гены родителей влияют на появление заболевания у детей, генетики постоянно проводят исследования, а также ведут статистический учет.

Несколько статистических данных:

  1. В 10% случаев дети абсолютно здоровых родителей, без признаков бронхиальной астмы, могут ею заболеть.
  2. Когда от недуга страдает мать или отец, болезнь может развиться в 20% случаев. Вероятность в 35% наблюдается, когда болеют оба родителя.
  3. Ситуация осложняется, если у родителей наблюдаются аллергические проявления, и к тому же один из них астматик. Целых 42% говорят о том, что ребенок может унаследовать болезнь.
  4. Когда от астмы страдают оба родителя, то в 75 случаях из 100 у детей может возникнуть астма. Болезнь заявляет о себе до семилетия ребенка.

Ученые нашли, какие гены отвечают за предрасположенность к развитию бронхиальной астмы. Их более 50. Находятся они в пятой и одиннадцатой хромосоме. Задача этих генов — вырабатывать специфические антитела.

Почему астму сложно прогнозировать

Заболевание сложно выявить :

  1. Бронхиальная астма может развиться в разном возрасте. Больше вероятность того, что она проявится у детей до семи лет. Возникает также у взрослых, которые не реагировали на проявления аллергии, и она переросла в астму. Можно заболеть и в пожилом возрасте, если есть предрасположенность.
  2. Заболевание возникает на фоне внутренних факторов. Это может быть инфекционное заболевание, простуда, наличие лишнего веса, применение лекарственных препаратов.
  3. Так как реакции больных индивидуальны, то классифицировать признаки можно только приблизительно. Приступы у больных разных возрастных групп проходят по-разному, реакция организма на применяемые лекарственные препараты тоже отличается .

Стоит отметить, что проявления астматической болезни при наследственной предрасположенности можно предупредить. Для этого нужно соблюдать осторожность еще при внутриутробном развитии ребенка, а после его рождения принимать профилактические меры.

Может ли мать передать ребенку астму

Беременность – это очень ответственное время. Каждая стадия важна для развития будущего ребенка. Например, во время эмбрионального развития закладываются зачатки будущего иммунитета.

Возможность бороться с различного рода вирусами, микробами, находится в прямой зависимости от того, какие гены в этом участвовали. Так как ДНК ребенка содержит гены отца и матери, то и проблемы он унаследует в равной степени.

Астма по наследству может передаться, если даже один из родителей болел. Эти гены уже будут в ДНК. Развитие заболевания зависит от того, сколько генов, перешедших от носителя, займут место в генной структуре эмбриона. Соответственно, чем больше количество, тем больше предрасположенность.

Родителям, конечно же, хочется знать, унаследовал ли новорожденный предрасположенность к астме. Если она есть, то у ребенка может возникнуть приступ удушья. Его появление могут спровоцировать следующие факторы:

  • перевод с грудного молока на сухую смесь;
  • начало прикорма;
  • пыль в помещении;
  • шерсть;
  • цветочная пыльца.

Бывает, что астма никак не проявляет себя, вплоть до преклонного возраста человека. Это говорит о том, что хоть у него и была высокая вероятность заболеть, но при этом иммунитет был очень высоким. Поэтому болезнь долгое время себя никак не проявляла. Со временем защитная функция иммунитета ослабевает, и человек сталкивается с первым приступом астмы.

Обобщая, можно сказать, что, как и отец, мать может передать предрасположенность к заболеванию дыхательных путей. Но при этом развитие болезни можно приостановить, если соблюдать профилактические меры.

Передается ли астма по наследству от отца

Будущие родители часто задают себе вопрос, может ли астма передаться по наследству от отца. Медициной установлено, что если болезнь идет по женской линии, то протекать у ребенка астма будет сложнее.

Генетики доказали, что отец также может передать предрасположенность к бронхиальной астме. Поэтому с определенной долей вероятности можно утверждать, что если будущий отец болен, то и ребенок попадает в группу риска. Примерно в 10% случаев виноват в развитии болезни отец.

Особенности проявления заболевания таковы:

  • дети мужского пола болеют чаще, но симптомы бронхиальной астмы у них не сильно выражены;
  • девочки могут болеть не так часто, но при этом астма будет тяжело протекать.

Если предрасположенность к бронхиальной астме передается со стороны матери, то автоматически повышается риск развития осложнений. Основные симптомы при этом состоянии:

  • частые приступы нехватки воздуха;
  • непрекращающийся кашель;
  • повышенное выделение пота;
  • нехватка кислорода.

Что характерно, если папа болеет астмой, то велика вероятность, что и ребенок заболеет. А вот уже родившегося ребенка заразить отец не может. Когда у отца бронхиальная астма, а у матери она отсутствует, такое сочетание порождает высокую степень сопротивляемости.

Предрасположенность к атопии и риск развития астмы

Врачами установлено, что передается предрасположенность к возникновению астмы, а не само заболевание. Поэтому, астма – это результат воздействия наследственных и внешних факторов.

Когда болеет один из родителей, то риск передачи генов заболевания ребенку очень велик. Хоть на возникновение бронхиальной астмы и влияет наследственность, но болезнь поддается корректировке, если принимать меры профилактики.

Самое первое, что могут сделать родители ребенка, — это расспросить ближайших родственников о наличии аллергических проявлений. Между бронхиальной астмой и обычной аллергией есть прямая связь. Из-за реакции на пыльцу у отца начинается насморк.

В будущем у его ребенка может появиться экзема. Если не заниматься ее лечением, то велика вероятность развития бронхиальной астмы на фоне кожной болезни. Вот так простая аллергическая реакция на цветочную пыль запускает генетический механизм развития болезни дыхательных путей.

Астма не всегда проявляется в детском возрасте. Можно спокойно прожить более половины жизни, а потом столкнуться с этим недугом. Объясняется это тем, что у человека был высокий иммунитет, а внешние факторы не имели на него влияния.

Как наследственность влияет на беременность

Некоторые матери подвержены приступам бронхиальной астмы во время беременности. Если они быстро проходят и их можно купировать, то опасности для ребенка нет. С ним все будет в порядке, родится он в срок, с низким риском развития патологий.

Но не всегда астма протекает легко. Если приступы тяжелые, то это состояние скажется на ребенке. Возникает большой риск преждевременных родов, ребенок может родиться с недостаточным весом . Врачи предупреждают о том, что за такими детьми нужно следить внимательнее. Вследствие того что дыхательные пути не защищены в должной степени, риск развития болезней более высокий.

Развитие астматических проявлений реально избежать, если:

  • кормить ребенка грудью хотя бы один год;
  • правильно вводить прикорм;
  • соблюдать режим сна и питания;
  • исключить внешние факторы, провоцирующие болезнь (бытовая пыль, пыльца, шерсть).

Можно ли избежать астмы при генетической предрасположенности

Для того чтобы болезнь не получила развития, следует принимать профилактические меры. Это гораздо легче, чем лечить бронхиальную астму. Для родителей важно заняться устранением экзогенных причин, ведь на эндогенные повлиять никак нельзя.

Если женщина раньше курила, то в период беременности сигареты должны исчезнуть из ее жизни. Курение — это один из усугубляющих факторов, который влияет на развитие заболевания дыхательных путей. Родив ребенка, к вредной привычке возвращаться не нужно, потому что предстоит грудное вскармливание.

От него нельзя отказываться ни в коем случае. С молоком матери ребенок получает антитела, способствующие развитию иммунитета . К тому же грудное вскармливание является хорошей профилактической мерой.

Нельзя недооценивать влияние на развитие болезни внешних факторов, потому что, хоть передается астма на генном уровне, но провоцируют ее развитие экзогенные факторы.
Условно существует три вида факторов:

  • бытовые аллергены;
  • воздействие окружающей среды;
  • прочие факторы.

Для устранения провокаторов первого вида должны соблюдаться следующие рекомендации:

  1. В течение дня несколько раз следует проветривать комнаты, делать влажную уборку.
  2. Вытравить насекомых, в первую очередь тараканов.
  3. Побороть плесень.
  4. Родителям нужно отказаться от сигарет.
  5. Своевременно менять и чистить фильтры в кондиционерах.

Второй вид:

  1. Не допускать контакт с цветочной пыльцой.
  2. Избегать физического переутомления в холодное время года.
  3. С осторожностью применять лекарственные препараты, содержащие аспирин.
  4. Проходить ежегодную вакцинацию от гриппа.

Третий вид:

  1. Вовремя лечить сопутствующие болезни.
  2. Следить за весом.
  3. Избегать стрессов.

Что делать, если проблема уже есть

Если бронхиальная астма уже проявилась, задача родителей — следить за интенсивностью приступов. Нельзя допускать, чтобы острые приступы были частым явлением. Когда предрасположенность к заболеванию передается от мамы, приступы удушья случаются чаще. Чтобы снизить их проявление, следует соблюдать правила профилактики:

  1. В идеале вся семья должна придерживаться принципов правильного питания. На примере родителей ребенок должен видеть, что отсутствие вредных привычек – это норма.
  2. Нужно регулярно заниматься физическими упражнениями, а также освоить дыхательную гимнастику.
  3. Лекарственные препараты принимать только по рекомендации врача. Самолечение может негативно сказаться на состоянии больного.
  4. Не стоит приобретать продукты, в которых содержаться консерванты.
  5. Инфекции усугубляют протекание болезни, поэтому их надо быстро лечить.
  6. Каждые полгода или год следует проходить медосмотр.
  7. По возможности отказаться от домашних животных.
  8. После вирусного заболевания следует оградить ребенка от общения с другими детьми и взрослыми. Это временная мера, пока не восстановится иммунитет.
  9. Полезно закаляться с помощью холодной воды. Эта процедура благотворно влияет на иммунитет.
  10. Нужно исключить из рациона ребенка копчености, газировку, цитрусы, чересчур острые блюда.

Заключение

Бронхиальная астма – это болезнь дыхательных путей, которая передается по наследству. Точнее сказать, передается предрасположенность к ней.

Ученые выявили гены, которые за это отвечают. Если носителем гена является женщина, то у ребенка бронхиальная астма может протекать довольно тяжело. У девочек зафиксированы более острые приступы, а у мальчиков они происходят чаще.

Если оба родителя являются астматиками, то им нужно очень пристально следить за развитием своего ребенка. У него болезнь может проявиться до семи лет.

Чтобы облегчить жизнь ребенка, родителям следует принимать профилактические меры. Гораздо легче предупредить развитие заболевания, чем лечить его.

Бронхиальная астма - Генетика - Здоровье Mail.ru

В Вашем случае необходимо учитывать, что под общим термином "бронхиальная астма" можно объединить несколько форм этой болезни, тесно связанных, в свою очередь, с группой так называемых атопий (врождённая склонность к аллергическим заболеваниям). При медико-генетическом консультировании риск атопии (в том числе, бронхиальной астмы) к 7-летнему возрасту у ребёнка родителей, один из которых болен, оценивают в 25-30% (при наличии поражённого родного или двоюродного брата/сестры). Самостоятельно учесть все факторы самому пациенту затруднительно, так что без консультации у врача-аллерголога и врача-генетика не обойтись. Важно отметить, что бронхиальная астма относится к так называемым заболеваниям мультифакториальной природы, то есть её развитие зависит как от наличия нескольких мутантных генов, так и от определённых факторов внешней среды. Многие лаборатории предлагают протестировать эти гены-кандидаты (их число составляет сейчас не менее 15-20). Делать это без предварительной консультации со специалистом смысла нет - значение многих из кандидатных генов ещё под вопросом, а сами лаборатории, как правило, интерпретации результата не дают, ограничиваясь лишь общими сведениями.

Астма (J45) > Справочник заболеваний MedElement > MedElement


Согласно GINA-2011, бронхиальная астма (БА) – это хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, в котором участвует ряд клеток и медиаторов воспаления, что приводит к характерным патофизиологическим изменениям.

 

1. Клетки воспаления в дыхательных путях при БА.


1.1 Тучные клетки. Под действием аллергенов при участии рецепторов к IgE с высокой аффинностью и под влиянием осмотических стимулов происходит активация тучных клеток слизистой. Активированные тучные клетки высвобождают медиаторы, которые вызывают бронхоспазм (гистамин, цистеиниловые лейкотриены, простагландин D2). Повышенное количество тучных клеток в гладкой мускулатуре дыхательных путей может быть связано с бронхиальной гиперреактивностью.


1.2 Эозинофилы. В дыхательных путях количество эозинофилов повышено. Данные клетки выделяют основные белки, которые могут повреждать эпителий бронхов. Также эозинофилы могут участвовать в высвобождении факторов роста и ремоделировании дыхательных путей.


1.3 T-лимфоциты. В дыхательных путях присутствует повышенное количество T-лимфоцитов, которые высвобождают специфические цитокины, регулирующие процесс эозинофильного воспаления и выработку IgE B-лимфоцитами. Повышение активности Th3-клеток отчасти может обуславливаться снижением числа регуляторных T-клеток, которые в норме угнетают Th3-лимфоциты. Также возможно увеличение числа inKT- клеток, которые выделяют Th2- и Th3-цитокины в большом количестве.


1.4 Дендритные клетки захватывают аллергены с поверхности слизистой бронхов и мигрируют в региональные лимфатические узлы, где взаимодействуют с регуляторными T-клетками и в конечном счете стимулируют превращение недифференцированных T-лимфоцитов в Th3-клетки.


1.5 Макрофаги. Количество макрофагов в дыхательных путях повышено. Их активация может быть связана с действием аллергенов при участии рецепторов к IgE с низкой аффинностью. Вследствие активации макрофагов происходит высвобождение медиаторов воспаления и цитокинов, усиливающих воспалительную реакцию.


1.6 Нейтрофилы. В дыхательных путях и мокроте пациентов с тяжелой БА и курящих больных повышается количество нейтрофилов. Их патофизиологическая роль не выяснена. Предполагается, что повышение их количества может быть следствием терапии ГКСГКС (глюкокортикоиды, глюкокортикостероиды) - лекарственные препараты одно из ведущих свойств которых - угнетать ранние этапы синтеза основных участников формирования воспалительных процессов (простагландинов) в различных тканях и органах.
.


2. Медиаторы воспаления. В настоящее время известно более 100 различных медиаторов, которые участвуют в патогенезе БА и развитии сложной воспалительной реакции в дыхательных путях.


3.Структурные изменения дыхательных путей - выявляются в дыхательных путях больных БА и часто рассматриваются как процесс ремоделирования бронхов. Структурные изменения могут быть результатом восстановительных процессов в ответ на хроническое воспаление. Вследствие отложения волокон коллагена и протеогликанов под базальной мембраной развивается субэпителиальный фиброз, отмечающийся у всех больных БА (в том числе у детей) даже до начала клинических проявлений заболевания. Выраженность фиброза может уменьшаться под действием лечения. Развитие фиброза наблюдается и в других слоях стенки бронха, в которых также откладываются коллаген и протеогликаны.


3.1 Гладкая мускулатура стенки бронха. Вследствие гипертрофииГипертрофия - разрастание какого-либо органа, его части или ткани в результате размножения клеток и увеличения их объема
и гиперплазииГиперплазия - увеличение числа клеток, внутриклеточных структур, межклеточных волокнистых образований вследствие усиленной функции органа или в результате патологического новообразования ткани.
происходит увеличение толщины гладкомышечного слоя, что способствует общему утолщению стенки бронха. Этот процесс может зависеть от степени тяжести заболевания.
3.2 Кровеносные сосуды. Под действием факторов роста, например фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), отмечается пролиферацияПролиферация - увеличение числа клеток какой-либо ткани вследствие их размножения
сосудов бронхиальной стенки, способствующая утолщению стенки бронха.


3.3 Гиперсекреция слизи наблюдается в результате повышения количества бокаловидных клеток в эпителии дыхательных путей и увеличения размеров подслизистых желез. 


4. Сужение дыхательных путей -  универсальный заключительный этап патогенеза БА, которые приводит к возникновению симптомов заболевания и типичным физиологическим изменениям.

Факторы, обуславливающие сужение дыхательных путей:

4.1 Сокращение гладкой мускулатуры стенки бронха в ответ на бронхоконстрикторное действие различных медиаторов и нейротрансмиттеров - главный механизм сужения дыхательных путей; практически полностью обратимо под действием бронхолитиков.

4.2 Отек дыхательных путей, возникающий вследствие повышенной проницаемости микрососудистого русла, которая вызвана действием медиаторов воспаления. Отек может играть особенно важную роль при обострениях.

4.3 Утолщение стенки бронха в результате структурных изменений. Данный фактор может иметь большое значение при тяжелой БА. Утолщение стенки бронха не полностью обратимо под действием существующих препаратов.

4.4 Гиперсекреция слизи может приводить к окклюзииОкклюзия - нарушение проходимости некоторых полых образований в организме (кровеносных и лимфатических сосудов, подпаутинных пространств и цистерн), обусловленное стойким закрытием их просвета на каком-либо участке.
просвета бронхов ("слизистые пробки") и является результатом повышенной секреции слизи и образования воспалительного экссудата.

Особенности патогенза описаны для следующих форм БА:
- обострение БА;
- ночная БА;
- необратимая бронхиальная обструкция;
- БА, трудно поддающаяся лечению;
- БА у курильщиков;
- аспириновая триада.

Генетика астмы и бронхиальной гиперреактивности - Просмотр полного текста

ИСТОРИЯ:

Развитие астмы требует воздействия возбудителей, таких как аллергены и загрязнители окружающей среды, а также наличия хозяина или генетических факторов. Понимание генетики гиперреактивности бронхов (BHR) и аллергии позволит выявить механизмы, которые важны в патогенезе и терапии астмы. Хотя и генетические факторы, и факторы окружающей среды и их взаимодействие считаются важными, их точная роль до конца не изучена.

ОПИСАНИЕ ДИЗАЙНА:

Пробанды происходят из «астматического» центра Беатриксоорд в Харене, Нидерланды, который был основан в 1962 году. В сотрудничестве с доктором Диркье Постма из Голландии доступны данные примерно по 1200 пациентам, которые были впервые исследованы в 1963-1970 годах с использованием того же протокола. . Семейные исследования детей и внуков этих первобытных пробандов продолжаются. На данный момент охарактеризовано 85 полных семей, а клинические данные и ДНК доступны для анализа в Балтиморе.Устанавливаются семьи, чтобы исследователи могли проверить соответствие генетических моделей посредством анализа сегрегации. Основная цель исследования - идентифицировать основные гены бронхиальной гиперреактивности (BHR) и астмы путем связывания с высокополиморфными ДНК-маркерами. Поскольку аллергия обычно связана с астмой, вторая цель исследования - выявить основные гены атопии с использованием аналогичных исследований сцепления. Изученные аллергические факторы включают реактивность кожной пробы на общие аллергены, общий и специфический уровни IgE в сыворотке крови, а также эозинофилию в крови.Комплексный сегрегационный анализ будет выполняться отдельно для астмы, BHR и аллергии. Для анализа связей будет использоваться самая экономная модель из анализа сегрегации. Первоначально будут оцениваться кандидатные области генома. Затем будет проводиться систематический поиск генома с использованием высокополиморфных информативных производителей. При обнаружении сцепления будут изучены гены-кандидаты в этой конкретной области.

Исследование было возобновлено в 1999 и 2004 финансовых годах с целью: дальнейшей характеристики астмы и близких фенотипов; выполнить генетическое моделирование (комплексный анализ сегрегации) с использованием моделей с одним и двумя локусами, а также с помощью двумерного анализа сегрегации; заполнить полный экран генома; составить карту представляющих интерес регионов и идентифицировать гены-кандидаты, выполнить анализ неравновесия сцепления и разделения гаплотипов; и выполнить анализ случай-контроль генов-кандидатов на предрасположенность и тяжесть астмы.

.

Астма - знания для студентов-медиков и врачей

Астма - хроническое воспалительное заболевание дыхательной системы, характеризующееся гиперреактивностью бронхов, эпизодическими обострениями (приступами астмы) и обратимой обструкцией дыхательных путей. Аллергическая (внешняя) астма обычно развивается в детстве и вызывается такими аллергенами, как пыльца, пылевые клещи и определенные продукты. Неаллергическая (экологическая или внутренняя) астма обычно развивается у пациентов старше сорока лет и может иметь различные триггеры, такие как холодный воздух, лекарства (например.g., аспирин), упражнения и вирусная инфекция. Основными симптомами астмы являются перемежающаяся одышка, кашель и пронизывающее дыхание на выдохе. Симптомы проходят в ответ на прием противоастматических препаратов или исчезают спонтанно после удаления спускового механизма. Подтверждение диагноза включает функциональные пробы легких, тесты на аллергию и рентген грудной клетки. Лечение первой линии состоит из ингаляционных бронходилататоров (например, бета-2-агонистов короткого действия) при обострениях и ингаляционных кортикостероидов (например,g., будесонид) для длительного контроля астмы. Пациентов следует обучать правильному использованию ингаляторов для самолечения и измерения пикового потока выдоха (ПСВ) для самостоятельного мониторинга прогрессирования и тяжести заболевания. Тяжелое обострение астмы может быть опасным для жизни и может потребовать неотложной помощи и / или госпитализации.

.

Какова роль ЭКГ в тяжелых симптомах астмы?

Для тебя Новости и перспективы Наркотики и болезни CME и образование Академия видео Взаимодействие с другими людьми Специальность: Мультиспециальность Аллергия и иммунология Анестезиология Бизнес медицины Кардиология Критический уход Дерматология Диабет и эндокринология Неотложная медицинская помощь Семейная медицина Гастроэнтерология Общая хирургия Гематология - Онкология ВИЧ / СПИД Госпитальная медицина Инфекционные заболевания Медицина внутренних органов Мультиспециальность Нефрология Неврология Акушерство / гинекология и женское здоровье Онкология Офтальмология Ортопедия Патология и лабораторная медицина Педиатрия Пластическая хирургия Психиатрия Здравоохранение Легочная медицина Радиология Ревматология Трансплантация Урология Студенты-медики Медсестры Фармацевтов Жители Сегодня на Medscape Издание: АНГЛИЙСКИЙ DEUTSCH ESPAÑOL .

Генетика аллергической астмы и современные перспективы терапевтического лечения

Резюме

Во всем мире более 300 миллионов человек страдают астмой, и, по оценкам, к 2025 году это число достигнет 400 миллионов. Астма - это хроническое воспалительное состояние, которое, хотя и не имеет лечение, поддается лечению у большинства пациентов. Наиболее частые структурные изменения астматических дыхательных путей включают утолщение эпителиального и субэпителиального слоев, увеличение гладкомышечной массы дыхательных путей и ангиогенез.Несколько генетически контролируемых факторов сильно влияют на предрасположенность и тяжесть аллергической астмы. Исследования близнецов приписывают до 75% предрасположенности к астме наследственности. В частности, полногеномные ассоциативные исследования (GWAS) обнаружили несколько генов восприимчивости к астме и / или атопии. Текущие протоколы лечения астмы включают использование кортикостероидов и β-агонистов. За последние 40 лет была отмечена значительная направленная на развитие терапия астмы, такая как антилейкотриены, антииммуноглобулин (Ig) E, противоопухолевый фактор некроза (TNF) -α и анти-интерлейкины (IL). (Цитокины Th3).Для определения новых мишеней и разработки новых поколений лекарств требуется лучшее понимание молекулярной патофизиологии астмы. Кроме того, фармакогенетические исследования, сфокусированные на более глубоком понимании положительных и / или отрицательных эффектов противоастматических препаратов, также будут способствовать разработке более эффективных и целенаправленных методов лечения для конкретных подгрупп пациентов, страдающих астмой.

1. Введение

Астма - это хроническое воспалительное заболевание, достигшее глобального уровня эпидемии.Хотя лечения не существует, симптомы у большинства пациентов поддаются лечению [1]. По статистике, число случаев астмы росло за последние 10 лет и затрагивает до 10% взрослых и 20% детей во всем мире [2]. Во всем мире астматиками страдают более 300 миллионов человек, и, по прогнозам, к 2025 году эта цифра увеличится до 400 миллионов [3]. Согласно прогнозам, мировое экономическое бремя, вызванное астмой, будет больше, чем бремя синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД) и туберкулеза вместе взятых.Например, в Соединенных Штатах Америки ежегодные расходы на лечение астмы превышают 6 миллиардов долларов США [4]. Более того, эти цифры связаны с тем, что более 50% случаев астмы плохо контролируются лекарствами, поскольку реакция на лечение значительно различается среди пациентов, несмотря на схожие клинические особенности [3, 5]. Астма характеризуется измененными и отчетливыми клиническими изменениями в дыхательных путях легких, затрудняющими поступление воздуха в легкие. Наиболее заметные особенности ремоделирования дыхательных путей включают утолщение эпителиального и субэпителиального слоев, увеличение массы гладких мышц дыхательных путей (ASM) и ангиогенез [6].Различные классы лечения астмы направлены на один или несколько фенотипов астмы; однако гетерогенный характер заболевания не позволяет получить однородные клинические результаты в соответствии с текущими рекомендациями по лечению [7].

За последние два десятилетия область генетики человека развивалась благодаря достижениям в области разработки генома человека и технологий высокопроизводительного секвенирования [8, 9]. В настоящее время достижения в области генетических, фармакодинамических и фармакокинетических исследований, анализирующих чувствительность пациентов к различным методам лечения, могут в конечном итоге позволить назначить индивидуальное лечение и сдвинуть терапию астмы с классических стандартов, использующих в основном кортикостероиды и β-адренергические агонисты, на строго адаптированные подход [10].Будущие генетические профили населения лягут в основу лечения завтрашнего дня, чтобы усилить требуемые терапевтические эффекты и уменьшить любые возможные риски побочных эффектов. В целом по-прежнему существует большая потребность в комплексных исследованиях лекарств, параллельно с высокопроизводительным генетическим профилированием, чтобы лечить астму индивидуализированным или стратифицированным способом [11].

2. Генетический контроль гиперчувствительности дыхательных путей, атопии и аллергической астмы

Наследственная природа астмы была продемонстрирована в ходе различных исследований за последние десятилетия.Исследования семей и близнецов показывают, что 60–70% случаев астмы вызваны генетическими факторами. Более того, было доказано, что конкордантность астмы выше среди монозиготных близнецов, чем среди дизиготных. Исследования по усыновлению показали более высокую распространенность заболевания среди биологических родственников пострадавших людей по сравнению с приемной семьей [12].

Более высокая распространенность фенотипов аллергических заболеваний наблюдается среди родственников лиц с атопией по сравнению с лицами, не страдающими атопией.В целом, оценки наследуемости остаются в диапазоне 30–66% для гиперчувствительности дыхательных путей, 35–95% для астмы и 35–84% для общих сывороточных уровней IgE [13]. Ясно, что как межгенные индивидуальные различия, так и степень воздействия аллергенов вносят свой вклад в эти вариации наследственности. Наследственность астмы связана как с предрасположенностью к заболеванию, так и с его тяжестью. Хотя основная проблема генетических исследований астмы была связана с восприимчивостью к заболеванию, все больше данных показывает, что многие генетические варианты также важны для прогрессирования и тяжести астмы [14].Функциональные тесты легких при астме показали, что гены пути Т-хелперных лимфоцитов 1 (Th2) влияют на тяжесть астмы; Между тем гены пути Т-хелперных лимфоцитов 2 (Th3) связаны с восприимчивостью [14]. Основываясь на этих гипотезах, гены, связанные с восприимчивостью к астме, отличаются от генов, связанных с тяжестью астмы; следовательно, важно четко определить обе группы.

Зная

.

Смотрите также