Бронхиальная астма и метаболический синдром


Бронхиальная астма и метаболический синдром: клинико-патогенетические взаимосвязи - Терапевтический архив (архив до 2018 г.) - 2015-10

БА — бронхиальная астма

БАЛЖ — бронхоальвеолярная лаважная жидкость

ГИ — гиперинсулинемия

ГКС — глюкокортикостероиды

ГМК — гладкие мышечные клетки

ДИ — доверительный интервал

ДМ — дисфункция митохондрий

ИЛ — интерлейкин

ИР — инсулинорезистентность

ИФР-1 — инсулиноподобный фактор роста 1-го типа

МС — метаболический синдром

ОТ — окружность талии

ОШ — отношение шансов

СД — сахарный диабет

α-ФНО — α-фактор некроза опухоли

Бронхиальная астма (БА) и метаболический синдром (МС)  — широко распространенные и социально значимые заболевания. Так, распространенность БА, по данным экспертов ВОЗ, составляет от 1 до 18%, в том числе в России 2,2%, в США 4%, в Великобритания 18,4%. Однако согласно данным о распространенности БА в России, полученным с использованием программы ISAAC (International Study of Asthma and Allergy in Childhood), БА страдают от 4 до 8% населения. В основе развития БА лежит хроническое воспаление дыхательных путей, приводящее к развитию гиперреактивности бронхов к различным пусковым факторам. Основными медиаторами воспаления при БА являются α-фактор некроза опухоли (α-ФНО), интерлейкины (ИЛ) 1β, 2, 3, 4, 5, 13, гистамин, лейкотриены, простагландин D2, колониестимулирующий фактор гранулоцитов и макрофагов. Выделяют внешние и внутренние факторы, достоверно влияющие на развитие и проявления БА, среди которых ожирение является основным фактором риска развития МС [1—4].

МС представляет собой комплекс нарушений гормонального, метаболического и клинического статуса, в основе которых лежат инсулинорезистентность (ИР) и абдоминальное ожирение. Согласно данным ВОЗ, в Европе от 40 до 60 млн человек страдают М.С. Терминология и диагностические критерии МС длительное время дискутировались и обновлялись. Однако достигнут определенный консенсус в определении критериев, необходимых для постановки МС: абдоминальный тип ожирения в сочетании с дополнительными критериями, отражающими наличие протромботического и провоспалительного статуса, атерогенной дислипидемии, ИР и артериальной гипертонии [5]. Актуальность выделения МС обусловлена тем, что его наличие приводит к трехкратному повышению сердечно-сосудистой заболеваемости, пятикратному увеличению частоты развития сахарного диабета (СД) 2-го типа. Кроме того, наблюдается повышенный риск развития жирового гепатоза, желчнокаменной болезни, нарушений сна, некоторых форм рака, а также Б.А. Соответственно в настоящее время представляется актуальной проблема сочетанного течения БА и МС и изучение их клинико-патофизиологической взаимосвязи [6—8].

Еще в конце 80-х годов XX века в двух больших исследованиях выявлена достоверная роль ожирения как фактора риска развития Б.А. Однако этим исследованиям не было уделено должного внимания и лишь спустя 10 лет проведено первое проспективное когортное исследование, определившее роль ожирение в развитии БА [9—11]. R. Varraso и соавт. [12] провели исследование, посвященное изучению взаимоотношений у 366 больных между индексом массы тела (ИМТ) и тяжестью Б.А. Тяжесть Б.А. определяли по степени клинических проявлений БА за предыдущий год, числу госпитализаций по поводу БА, лечению с использованием ингаляционных глюкокортикостероидов (ГКС). Авторы отметили, что утяжеление БА достоверно коррелирует с увеличением ИМТ у женщин, но не у мужчин. Эта закономерность сохранялась после поправки на возраст, объем форсированного выдоха за 1-ю секунду в процентах от должного, курение, наследственность (наличие БА у родственников первой линии). Более того, обнаружено, что связь между ИМТ и тяжестью БА строже у женщин с ранним менархе [12].

В 2008 г. D. Beuther и соавт. [13] провели метаанализ ряда проспективных исследований, оценивавших ИМТ и риск развития БА, и установили, что отношение шансов (ОШ) развития БА у лиц с ожирением составляет 1,92 (при 95% доверительном интервале — ДИ от 1,43 до 2,59). Недавние исследования показывают, что важен также и тип ожирения.

J. Von Behren и соавт. [14] исследовали взаимоотношения распространенности БА, ИМТ и степени абдоминального ожирения у женщин. Обследованы 88 304 женщины, из которых у 13% ИМТ более 30 кг/м2. ОШ развития БА варьирует от 1,4 (при 95% ДИ от 1,31 до 1,49) у лиц с избыточной массой тела до 3,3 (при 95% ДИ от 2,85 до 3,82) у лиц с ИМТ более 40 кг/м2. Кроме того, установлено, что у лиц с окружностью талии (ОТ) более 88 см частота развития БА выше, даже при нормальном ИМТ (ОШ 1,37 при 95% ДИ от 1,18 до 1,59). Среди лиц с ожирением ОШ развития БА выше при центральном типе ожирения (ОТ более 88 см) [14].

По результатам проспективного исследования, в ходе которого проанализированы случаи развития БА у 23 245 мужчин и женщин за 11-летний период, выявлено, что у тех и у других, страдающих общим ожирением (ИМТ более 30 кг/м2), риск развития БА существенно выше (ОШ 1,96 при 95% ДИ от 1,52 до 2,52 для женщин и ОШ 1,84 при 95% ДИ от 1,3 до 2,59 для мужчин). Кроме того, у женщин после дополнительной поправки на ИМТ абдоминальное ожирение осталось главным фактором риска развития БА (ОШ 1,46 при 95% от 1,04 до 2,05). Таким образом, абдоминальное ожирение приводит к повышению риска развития БА в дополнение к общему ожирению [15].

Р. Saint-Pierre и соавт. [16] обследовали 406 амбулаторных больных с Б.А. Их разделены на 2 группы в зависимости от ИМТ: менее 25 кг/м2 (260 больных, из них 160 женщин) и более 25 кг/м2 (146 человек, 72 женщины). Диагноз и тяжесть БА определяли согласно критериям GINA (2006). Выявлена достоверная связь между увеличением ИМТ и тяжестью Б.А. Более того, суточная доза пероральных ГКС и общая доза ГКС в течение предыдущего года (менее и более 2 г) также положительно коррелировали с ИМТ. Контроль над БА удавалось достичь реже в группе с повышенной ИМТ. При этом переход от контролируемой БА к неконтролируемой достоверно не коррелирует с ИМТ [16].

М. Kattan и соавт. [17] изучали взаимоотношения между ожирением, полом и контролем над БА у 368 больных БА: 169 женщин, из которых 60 и 36% имели ИМТ более 85-го и 95-го процентилей для данного возраста и 199 мужчин, из которых 50 и 33% имели ИМТ более 85-го и 95-го процентилей для данного возраста соответственно. Проведенный анализ выявил, что ожирение связано с худшим контролем над БА, определенным по результатам теста по контролю над астмой у женщин, но не у мужчин [17].

Направленность причинно-следственных связей между БА и МС остается неясной [11, 18]. A. Lessard и соавт. [19] обследовали 44 больных БА с ожирением и 44 контрольной группы БА без ожирения с помощью теста по контролю над БА, спирометрии, теста с метахолином, анализа индуцированной мокроты, соотношение ОТ и окружности бедер. Выявлено, что у больных с ожирением контроль над заболеванием согласно результатам тестирования был достоверно хуже (р<0,005), общая емкость легких (р<0,01), резервный объем выдоха (р<0,0001), функциональная остаточная емкость (р<0,0001) и остаточный объем (р=0,006) ниже у больных с ожирением. Анализ индуцированной мокроты показал обратную корреляцию между эозинофилией мокроты и ОТ, а также подобную тенденцию в отношении ИМТ. Уровень С-реактивного белка (р=0,009) и фибриногена (р=0,0004) выше у больных с ожирением. Соответственно авторы делают вывод, что характеристика течения и воспаления в дыхательных путях, характер изменений легочной функции предполагают особый фенотип БА у лиц с ожирением [19].

Учитывая взаимоотношения ожирения и БА, можно выделить 2 фенотипа: лица с БА и развившимся ожирением и лица с ожирением и развившейся Б.А. Второй фенотип преимущественно встречается у женщин и характеризуется более поздним началом заболевания, низкими распространенностью атопии и уровнем IgE в сыворотке крови, тяжелым, плохо контролируемым течением с тенденцией к устойчивости к стандартной терапии [20]. Понимание сущности причинно-следственных связей развития БА при ожирении необходимо для определения тактики ведения больных данной категории [21—25].

Жировая ткань является активным эндокринным органом, вырабатывающим различные цитокины и гормоны, которые регулируют метаболизм и иммунный ответ. Жировая ткань синтезирует низкий уровень провоспалительных цитокинов — ИЛ-6, ИЛ-8, α-ФНО и адипокины (лептин) и высокий уровень противовоспалительного адипокина — адипонектина. При ожирении жировая ткань гипертрофируется и инфильтрируется макрофагами. Эти активированные макрофаги и гипертрофированные адипоциты вырабатывают повышенный уровень провоспалительных цитокинов, адипокинов, обеспечивая тем самым развитие «метаболического воспаления», приводящего к развитию системных метаболических, сердечно-сосудистых осложнений, стеатогепатита. Соответственно можно предположить, что провоспалительные адипокины и цитокины, синтезируемые жировой тканью, могут увеличивать интенсивность воспаления в дыхательных путях, приводя к развитию Б.А. Однако у больных БА с повышенной массой тела наблюдается несоответствие между выраженностью клеточного воспаления и тяжестью симптомов, особенно у женщин [26, 27]. Этот факт позволяет предположить, что ассоциированное с ожирением системное воспаление может быть одним из механизмов повышения риска развития Б.А. Однако существуют и другие механизмы, которые могут играть роль в развитии БА у больных с ожирением и/или другими компонентами МС (рис. 1) [18].

Лептин имеет структуру, схожую со структурой семейством ИЛ-6, соответственно обладает иммуномодулирующими функциями. Рецепторы к нему имеются на поверхности клеток многих органов и систем, в том числе иммунной и дыхательной. Роль лептина в патогенезе воспаления в дыхательных путях однозначно не определена. Отмечено, что гиперреактивность дыхательных путей у мышей увеличивается во время инфузии лептина при одинаковом уровне выраженности Th3-цитокинового воспаления [27].

Е.М. Радченко и соавт. [28] выявили, что уровень лептина крови у больных БА достоверно выше, чем у пациентов без БА, а у больных с тяжелым течением БА — достоверно намного выше, чем у больных со средней степенью тяжести болезни. Кроме того, более высокий уровень лептина наблюдался у женщин, причем как при избыточной массе тела, так и при ожирении.

В исследовании О. Sideleva и соавт. [29], цель которого состояла в определении патогенетической связи между ожирением и развитием БА, наблюдали женщин с ожирением и БА и контрольную группу женщин с ожирением без БА, сравнивали уровень маркеров воспаления в дыхательных путях (щеточная биопсия, бронхоальвеолярная лаважная жидкость — БАЛЖ) и подкожной и висцеральной жировой ткани до и через 12 мес после бариартрической операции. У больных БА наблюдались инфильтрация макрофагами висцеральной и подкожной жировой ткани и высокий уровень экспрессии лептина и низкий — адипонектина. Обнаружили связь между экспрессией рецепторов к лептину на поверхности эпителиальных клеток дыхательных путей и экспрессией лептина висцеральной жировой тканью. Уровень воспалительных цитокинов в БАЛЖ были аналогичны у лиц с БА и с ожирением и без БА до операции и имели тенденцию к снижению через 12 мес после операции. Кроме того, авторы обнаружили достоверную связь с высоким уровнем экспрессии лептина в висцеральной жировой ткани и гиперреактивностью дыхательных путей. На основании этого авторы сделали вывод, что ожирение ассоциировано с повышением уровня маркеров воспаления в сыворотке и жировой ткани, но в развитии БА у этих лиц ведущая роль, вероятно, принадлежит прямому воздействию лептина на дыхательные пути, а не повышению интенсивности воспаления в них [29].

Адипонектин, возможно, также участвует в патогенезе БА у больных с висцеральным ожирением. В отличие от лептина его уровень обратно коррелирует с ИМТ. Адипонектин обладает широким спектром физиологических эффектов, но особенно стоит отметить его противовоспалительное действие и повышение чувствительности периферических тканей к инсулину [30]. На моделях животных показано, что адипонектин через регуляцию внутриклеточных сигнальных систем приводит к снижению гиперреактивности бронхов и уровня нейтрофильного воспаления [31].

Следует отметить, что БА развивается у взрослых лиц как с ожирением, так и без него, преимущественно у женщин. Это позволило предположить, что женские половые гормоны участвуют в механизмах развития Б.А. Висцеральное ожирение приводит к повышению уровня эстрогенов за счет конвертирования андрогенов в эстрогены в жировой ткани. В некоторых экспериментальных исследованиях на животных показано влияние эстрогенов на развитие гиперреактивности бронхов. На этом основании сделано предположение, что клетки дыхательных путей имеют на своей поверхности рецепторы к эстрогенам. Однако точный механизм участия эстрогенов в развитии БА, в том числе у лиц с ожирением, неясен [32—34].

Как уже отмечалось, в основе патогенеза МС лежат ИР и гиперинсулинемия (ГИ). В ряде исследований указывается, что ИР и ГИ являются более строгими предикторами развития БА, чем ожирение. Возникает все больше доказательств влияния гипергликемии, ГИ, инсулиноподобного фактора роста на структуру дыхательных путей. В. Brumpton и соавт. [20] выявили, что среди компонентов МС именно ожирение и уровень глюкозы в крови в наибольшей степени ассоциированы с риском развития БА.

Инсулин — плейотропный гормон, экспрессия рецепторов к которому, в том числе имеется и на поверхности эпителиальных и гладких мышечных клетках (ГМК) дыхательных путей. Так, в исследовании, проведенном в Дании, продемонстрирована выраженная связь ИР с риском развития БА в отличие от других антропометрических параметров. Правда, в исследовании не предполагалось изучение уровня инсулина в сыворотке крови независимо от уровня глюкозы или наличия СД, но показано, что ИР и как следствие ГИ являются центральным механизмом развития МС [35, 36].

Инсулин участвует в росте и развитии легких в эмбриональном периоде. По данным некоторых зарубежных исследований, касающихся развития легких у плода, на ранних этапах эмбриогенеза эпителиальные клетки легких содержат большое количество инсулиновых рецепторов. Это объясняет развитие респираторного дистресс-синдрома у новорожденных, матери которых страдали СД, т. е. обусловлено в первую очередь ГИ у новорожденных в ответ на материнскую гипергликемию [36]. В популяционном исследовании, проведенном в Канаде и включавшем 3575 детей в возрасте 7—8 лет, продемонстрировано, что у детей, чьи матери страдали СД, чаще наблюдалось развитие БА [37].

Главным патогенетическим звеном в развитии БА считают хроническое воспаление, приводящее к гиперреактивности бронхов. Считается, что в основе бронхообструктивных нарушений лежит увеличение массы ГМК независимо от того, первичны ли эти изменения или обусловлены воспалительным процессом [38]. Влияние инсулина на увеличение массы ГМК в бронхах и нарушение их сократительной функции показано в ряде экспериментальных исследованиях. Инсулин и инсулиноподобный фактор роста 1-го типа (ИФР-1) действуют синергично и способны перекрестно связываться с рецепторами, чем и объясняется присущая им смешанная биологическая активность. При этом инсулин оказывает более сильное влияние на метаболизм, чем инсулиноподобные факторы роста, однако последние в большей степени стимулируют рост клеток. J. Noveral и соавт. [39] впервые показали наличие рецепторов к ИФР-1 в ГМК дыхательных путей кролика и что их стимуляция способствуют пролиферации гладких мышц бронхов. В дальнейшем показано, что высокий уровень инсулина способствовал сокращению гладких мышц бронхов [32, 39], повышал их сократительный ответ на метахолин и хлорид калия.

Экспериментально показано, что в бронхиальных эпителиальных клетках человека инсулин приводит к торможению апоптоза клеток, а также способствует выживанию и дегрануляции тучных клеток, что может способствовать развитию бронхоконстрикции. В то же время показано, что инсулин активирует рост соединительной ткани, результатом чего является ремоделирование дыхательных путей (рис. 2) [32, 40].

Таким образом, существует немало научных экспериментальных данных, что инсулин и ИФР-1 участвуют в развитии и функционировании бронхолегочной системы. Соответственно он может влиять на структуру и функцию дыхательных путей, в частности способствовать пролиферации и гипертрофии ГМК бронхов, субэпителиальному фиброзу, лежащим в основе гиперреактивности бронхов [41].

В основе МС лежит нарушение внутриклеточного метаболизма, обусловленное дисфункцией митохондрий (ДМ), т. е. дисбаланс между поступлением в клетку питательных веществ и их использованием для выработки энергии. Это приводит к внутриклеточному накоплению жирных кислот и снижению физиологических эффектов инсулина с формированием ИР и Г.И. Соответственно, поскольку БА у больных с ожирением имеет особенности (протекает тяжелее, резистентна к гормонотерапии, низкий уровень атопии), можно предположить общность патогенеза МС и БА [42—44].

Представляет большой интерес концепция ДМ как основы биогенеза М.С. Митохондрии не только участвуют в выработке энергии, но и обеспечивают процессы апоптоза, свободно-радикального окисления, гомеостаза кальция. Таким образом, ДМ приводит к различным дефектам клеточного метаболизма, окислительному стрессу и лежит в основе формирования И.Р. Кроме того, в различных клинических и экспериментальных исследованиях показано, что ДМ может наблюдаться не только в органах — мишенях МС, но и в эпителии и гладкой мускулатуре дыхательных путей, определяя тем самым общность патогенеза МС и Б.А. Эндотелий дыхательных путей играет важную роль в поддержании легочного гомеостаза через секрецию противовоспалительных медиаторов и бронходилататоров. Соответственно Д.М. и окислительный стресс приводят нарушению функций эпителиальных клеток, результатом чего является развитие воспаления, гиперплазии и гипертрофии эпителия и ГМК, метаплазии бокаловидных клеток, фиброз и ремоделирование бронхов [43, 44].

Важно механическое влияние висцерального ожирение на механику дыхания. Увеличение массы и снижение податливости стенок грудной клетки при отложении жира вокруг ребер и связанное с этим затруднение в увеличении объема грудной клетки на вдохе, отложение жира в дыхательных путях нарушает способность хрящевых колец поддерживать нормальный просвет дыхательных путей, отложение жира в средостении, в брюшной полости обусловливают нарушение физиологии дыхания. При ожирении снижаются легочные объемы, особенно резервный объем выдоха и функциональная резервная емкость. Следовательно, при ожирении наблюдается рестрикция — уменьшение легочных объемов и обструкция — сужение дистальных дыхательных путей [22].

Таким образом, БА у лиц с МС имеет патогенетические особенности, обусловливающие особенности течения БА, понимание которых важно для определения целей терапевтического воздействия и разработки программ лечения и реабилитации больных данной категории с коррекцией нарушений, характерных для МС [45].

Влияние метаболического синдрома на формирование и клиническое течение бронхиальной астмы | Петров Д.В.

Бронхиальная астма (БА) – одно из наиболее часто встречающихся заболеваний органов дыхания у взрослого населения развитых стран. Несмотря на то что сама БА дает низкую общую смертность в популяции, проблема является актуальной, учитывая высокую распространенность заболевания и большие затраты здравоохранения на лечение таких пациентов. Рост заболеваемости БА связывают с ее многофакторностью. Исследования последних лет обнаруживают высокую частоту развития БА у пациентов, имеющих индекс массы тела (ИМТ) 30 и более. Метаболический синдром (МС) – одна из самых актуальных проблем современной медицины. Ключевым моментом, лежащим в основе и МС и БА, является хроническое персистирующее воспаление. В последние годы было опубликовано большое количество экспериментальных и клинических исследований, посвященных изучению влияния МС на развитие и прогрессирование патологии органов дыхания. В статье представлен обзор современных публикаций о патогенетических механизмах формирования и особенностях клинического течения БА при наличии у больных МС.

Ключевые слова: бронхиальная астма, метаболический синдром, инсулинорезистентность.

Для цитирования: Петров Д.В. Влияние метаболического синдрома на формирование и клиническое течение бронхиальной астмы. РМЖ. Медицинское обозрение. 2017;11:804-807.

Influence of metabolic syndrome on the formation and clinical course of bronchial asthma
Petrov D.V. 

Omsk State Medical University

Bronchial asthma is one of the most common respiratory diseases in the adult population of developed countries. Despite the fact that bronchial asthma itself gives a low overall mortality in the population, the problem is urgent, given the high prevalence of the disease and the high health care costs for treating such patients. The increase in the incidence rate of bronchial asthma is associated with its multifactoriality. Recent studies have shown a high incidence rate of asthma in patients who have a body mass index (BMI) of 30 or more. Metabolic syndrome (MS) is one of the most urgent problems of modern medicine. The key moment underlying both MS and BA is a chronic persistent inflammation. In recent years, a large number of experimental and clinical studies have been published on the effect of the metabolic syndrome on the development and progression of the pathology of respiratory organs. The article presents an overview of modern publications on pathogenetic mechanisms of formation and features of the clinical course of bronchial asthma in patients with metabolic syndrome.

Key words: bronchial asthma, metabolic syndrome, insulin resistance.
For citation: Petrov D.V. Influence of metabolic syndrome on the formation and clinical course of bronchial asthma // RMJ. 2017. № 11. P. 804–807.

Освещена проблема влияния метаболического синдрома на формирование и течение бронхиальной астмы

    Метаболический синдром (МС) – «неинфекционная пандемия XXI века», одна из самых актуальных проблем современной медицины [1–3]. По данным экспертов Всемирной организации здравоохранения, около 17% женщин и 15% мужчин (треть населения земного шара) имеют избыточную массу тела или страдают ожирением [4]. Кроме того, в последнее время наметилась четкая тенденция к росту данной патологии, преимущественно среди лиц среднего и молодого возраста [5, 6]. 
    Вместе с тем растет и количество патологических состояний, неразрывно связанных с МС [1, 6]. В 1989 г. N. Kaplan обозначил сочетание абдоминального ожирения, нарушенной толерантности к глюкозе, артериальной гипертензии (АГ) и гипертриглицеридемии как «смертельный квартет», а спустя пять лет G. Enzi заговорил о «смертельном секстете», добавив к вышеупомянутой четверке сахарный диабет (СД) 2-го типа, синдром апноэ во сне и подагру [7]. 
    В настоящее время доказана и не подвергается сомнению связь МС с АГ, абдоминальным типом ожирения, неалкогольной жировой болезнью печени, атерогенной дислипидемией, инсулинорезистентностью и связанными с ней нарушениями углеводного обмена (вплоть до развития СД), гиперурикемией и/или подагрой [1]. Исследования последних лет позволяют также говорить об ассоциации МС с патологией билиарного тракта – холестерозом желчного пузыря и холестериновым холелитиазом [6, 8–11]. 
    Необходимо отметить, что проблема ассоциированных с ожирением состояний привлекала внимание клиницистов еще тогда, когда понятия профилактики неинфекционных заболеваний практически не существовало. В работах отечественного ученого М.П. Кончаловского, датированных 1930 годом, можно встретить понятие «артритический диатез» (или «артритическая конституция»), которое объединяет избыточную массу тела, подагру, склонность к заболеваниям сердечно-сосудистой системы и бронхиальной астме (БА) [12, 13]. Именно эти данные стали первым предположением о взаимосвязи метаболических нарушений с БА.
    БА так же, как и МС, является глобальной проблемой здравоохранения во всем мире. По приблизительным оценкам, общее количество больных в популяции составляет 334 млн, а распространенность заболевания в разных странах варьирует от 3 до 15%, при этом за последние несколько десятилетий число впервые диагностированных случаев БА возросло более чем в 3 раза [14]. В целях контроля возрастающей заболеваемости БА разработанные международным советом экспертов в 1993 г. Глобальные стратегии лечения и профилактики астмы (Global Initiative for asthma, GINA) ежегодно пересматриваются. 

    Патогенез
    После того как было показано, что ключевым моментом, лежащим в основе и МС и БА, является хроническое персистирующее воспаление, вопрос о взаимосвязи этих двух патологических состояний стал весьма актуальным. Исследования последних лет обнаруживают высокую частоту развития БА у пациентов, имеющих индекс массы тела (ИМТ) 30 и более, что нашло свое отражение и в GINA, где был выделен отдельный вариант (фенотип) заболевания – «на фоне ожирения» [14–16]. Выделение фенотипов было предложено, прежде всего, с целью разработки пациентоориентированных подходов к лечению в случаях более тяжелого течения БА [17–19]. Кроме того, в этой же редакции рекомендаций среди прочих факторов, ухудшающих контроль симптомов и предопределяющих отсутствие положительного ответа на лечение, ожирение занимает одно из центральных мест. Несмотря на это, эксперты сходятся во мнении о необходимости дальнейшего изучения взаимосвязи между патологическими особенностями хронического воспаления дыхательных путей и определенными клиническими паттернами, в частности ожирением [14–19]. 
    Известно, что именно с ожирения и развивающейся на его фоне инсулинорезистентности (ИР) начинается весь патогенетический каскад развития заболеваний, входящих в понятие МС [7, 20]. Инсулин является одним из центральных гормонов гомеостаза, биологическая роль которого выходит за пределы регуляции метаболизма только глюкозы и липидов [21]. Поскольку развитие ИР в ключевых метаболических органах (печень, мышцы, жировая ткань) сопровождается компенсаторной гиперинсулинемией, можно предположить, что в тканях, которые сохраняют свою чувствительность к инсулину, будет наблюдаться усиление его биологической активности [2, 5, 10]. В частности, этим объясняют развитие на фоне ИР «неметаболических» заболеваний, таких как БА, онкологические заболевания [1, 21]. 
    Несмотря на то что экспрессия рецепторов к инсулину в легких была обнаружена еще в 1985 г. [22], их роль до сих пор остается не до конца изученной. Важно отметить, что взаимодействие этих рецепторов с инсулином обратимо [23]. Инсулиновые рецепторы играют важную роль в развитии эпителиальных клеток легких [15]. Miakotina O.L. et al. показали, что высокие уровни инсулина в крови у женщин с СД приводили к задержке процесса развития легких у плода путем ингибирования синтеза белка сурфактанта [24]. Отмечено, что инсулин через активацию фосфатидилинозитол-3-киназного пути способствует дегрануляции тучных клеток и усилению бронхоконстрикции [24, 25].
    В основе БА лежит гиперреактивность дыхательных путей – чрезмерное сужение бронхов в ответ на нормальные стимулы. Такая гиперреактивность связана с дисфункцией эпителия бронхов и избыточной пролиферацией гладких мышц в пределах стенки бронха [26]. В настоящее время хорошо изучена способность инсулина индуцировать пролиферацию гладкомышечных клеток бронхов посредством активации расположенных на них рецепторов к инсулиноподобному фактору роста-1 [16, 27, 28].
    Абдоминальную жировую ткань называют самостоятельным эндокринным органом, который синтезирует различные метаболически и иммунологически активные молекулы (фактор некроза опухоли α (ФНО-α), интерлейкины (ИЛ) -1, -6, -1β и др.), приводящие к запуску системной воспалительной реакции в организме [29–31]. Характерной особенностью этого воспаления является отсутствие специфической антигенной направленности и связи с синтезом специфических антител, поскольку не связано с проникновением чужеродного агента [12]. 
    С-реактивный белок (СРБ), синтезируемый гепатоцитами, – один из наиболее чувствительных маркеров системного воспаления. Имеются данные о корреляции между уровнем СРБ и основными компонентами МС, а также степенью бронхиальной обструкции при БА [32].
    ИЛ-6, продуцируемый активированными макрофагами жировой ткани, способен стимулировать реакции гуморального компонента иммунного ответа, которые контролируются Т-хелперами Тh-2 типа [33]. Если принять во внимание, что патогенез БА включает в себя как хроническое персистирующее воспаление в стенке бронхов, так и смещение регуляторного профиля Т-хелперов именно в направлении реакций гуморального типа, то связь БА и ожирения становится более очевидной [12].
    В проведенных ранее исследованиях было установлено значительное увеличение сывороточной активности ФНО–α у больных, имеющих признаки МС, уже на самых ранних этапах его развития, при этом повышение уровня ФНО-α положительно коррелирует с количеством компонентов МС [3, 6]. Исходя из того, что ФНО-α также играет важную роль в патогенезе БА, усиливая воспалительные изменения в стенке бронхов, можно сделать предположение о взаимоотягощающем влиянии БА и ожирения [20, 31]. 
    Еще одним моментом, предрасполагающим к более тяжелому течению БА у пациентов с МС, является снижение на фоне ожирения продукции противовоспалительных цитокинов, в частности ИЛ-10, подавляющего экспрессию воспалительных ИЛ-6 и ФНО-α [10, 31, 34]. 
    В последние десятилетия в развитии МС и его компонентов большое внимание уделяется системе протеогормонов (адипокинов), продуцируемых жировой тканью, – лептину, адипонектину, резистину [7]. Адипонектин уменьшает продукцию свободных жирных кислот жировой тканью, повышает синтез противовоспалительных цитокинов (ИЛ-10, антагониста рецептора ИЛ-1), а через подавление ядерного фактора транскрипции NF-kB уменьшает процессы воспаления и апоптоза [35]. Лептин повышает β–окисление жирных кислот, стимулирует активацию макрофагов и моноцитов, которые продуцируют провоспалительные цитокины – ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-1 [20]. Показано, что у пациентов с ожирением отмечается достоверное снижение сывороточной концентрации адипонектина и повышение уровня лептина [11]. Рецепторы к лептину обнаруживаются в дыхательных путях, а уровень лептина в сыворотке крови напрямую коррелирует с содержанием лептина в бронхоальвеолярной жидкости [36]. Сам лептин служит медиатором дифференцировки липофибробластов в нормальные фибробласты и синтеза фосфолипидов легочного сурфактанта, тем самым определяет нормальное развитие легких. При наличии МС гиперлептинемия может усиливать аллергическое воспаление дыхательных путей, при этом лептинергический сигнальный путь сегодня рассматривают как один из центральных патогенетических механизмов при неатопической БА, возникшей у взрослых больных [37]. Участие лептина в развитии воспаления в бронхах было продемонстрировано на экспериментальных моделях и в клинических исследованиях [38]. В частности, у лептин-дефицитных мышей отмечается снижение синтеза макрофагами лейкотриенов – ключевых молекул, определяющих гиперреактивность бронхов, а введение экспериментальным особям экзогенного лептина увеличивает продукцию лейкотриенов [39]. Недавно было установлено, что лептин может уменьшать диаметр бронхов не за счет воспалительного отека слизистой, а посредством прямого ингибирования холинергического пути [38]. Кроме того, лептин оказывает стимулирующее действие на выработку ростковых факторов, запускающих пролиферацию клеток гладкой мускулатуры бронхов [37–39]. 
    Рецепторы к адипонектину также выявляются на поверхности эпителия, выстилающего дыхательные пути, однако его уровни в сыворотке крови и бронхоальвеолярной жидкости не показали статистически значимой корреляционной связи [40]. Возможно, это объясняется тем, что молекула адипонектина имеет большую молекулярную массу и ей сложно проникнуть в дыхательные пути [34, 40]. 
    Клиника и лечение
    Безусловно, при ожирении снижается подвижность стенок грудной клетки и, как следствие, уменьшается ее экскурсия. Кроме того, для пациентов с абдоминальным типом ожирения характерно высокое стояние купола диафрагмы, которое приводит к уменьшению дыхательного объема легких и затруднению легочной вентиляции [41, 42]. 
    Не исключается также определенная роль в ухудшении течения БА на фоне ожирения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) [12, 13]. Как известно, увеличение количества висцеральной жировой ткани неизбежно ведет к повышению внутрибрюшного давления, а это, в свою очередь, запускает механизм ретроградного заброса содержимого желудка и/или двенадцатиперстной кишки в пищевод [43]. По имеющимся в настоящее время данным, у 50% больных БА и ожирением диагностируется ГЭРБ, в то время как у больных БА с нормальным ИМТ ГЭРБ диагностируется в 30% случаев [5]. Кроме того, ряд исследований свидетельствуют, что аспирация гастродуоденального содержимого в респираторный отдел дыхательных путей – патогенетическое звено в инициации воспалительного процесса в бронхах [5, 12, 13]. 
    На фоне проводимой терапии обострения БА, ассоциированной с МС, статистически значимо чаще не происходит полного восстановления показателей функции внешнего дыхания (по данным спирографии, пикфлоуметрии), отражающих рестриктивные нарушения, степень выраженности которых прямо пропорциональна степени абдоминального ожирения [18].
    Сообщается также, что наличие МС у больных БА значительно ухудшает ее клиническое течение [17]. Так, например, показатели функции внешнего дыхания (жизненная емкость легких, форсированная жизненная емкость легких, объем форсированного выдоха за первую секунду, максимальная объемная скорость) при БА достоверно снижаются при абдоминальном характере ожирения, увеличении степени ожирения и степени АГ, повышении уровня гликемии натощак, выраженности атерогенных нарушений (возрастания концентрации триглицеридов и снижения уровня холестерина липопротеидов высокой плотности), а также при СД 2-го типа. Кроме того, ожирение абдоминального типа, АГ, СД 2-го типа достоверно ухудшают контроль над симптомами БА. 
    Именно меньшая эффективность базисной терапии с использованием ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) считается наиболее клинически значимой особенностью течения БА у больных с МС [19]. Исследования последних лет показали, что повышенный уровень ФНО-α у пациентов с БА и ожирением подавляет противовоспалительный эффект ИГКС на клеточном уровне, тем самым делая лечение менее успешным [44]. Показано также, что на фоне имеющегося ожирения у лиц с БА нередко наблюдается толерантность к бронходилататорам [44]. Все это в конечном итоге ведет к повышению суточной дозы применяемых лекарственных препаратов и, как следствие, к усилению нежелательных побочных эффектов, в первую очередь со стороны сердечно-сосудистой системы. В результате у больных с избыточной массой тела и ожирением частота обострений БА, требующих госпитализаций в специализированные пульмонологические отделения, увеличивается в 4 раза по сравнению с больными БА, имеющими нормальный ИМТ [12].
    Заключение
    Таким образом, данные современной литературы проливают свет на механизмы формирования и особенности клинического течения БА у пациентов с МС и ориентируют практических врачей и исследователей более пристально и серьезно оценивать поражение органов дыхания, которым на общем фоне проблем, ассоциированных с МС, не уделяется должного внимания.

Литература

1. Консенсус российских экспертов по проблеме метаболического синдрома в Российской Федерации: определение, диагностические критерии, первичная профилактика и лечение // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2010. №6 (4). С. 599–606 [Konsensus rossijskih jekspertov po probleme metabolicheskogo sindroma v Rossijskoj Federacii: opredelenie, diagnosticheskie kriterii, pervichnaja profilaktika i lechenie // Racional'naja farmakoterapija v kardiologii. 2010. №6 (4). S. 599–606 (in Russian)].
2. Оганов Р.Г., Мамедов М.Н., Колтунова И.А. Метаболический синдром: путь от научной концепции до клинического диагноза // Врач. 2007. №3. С. 3–7 [Oganov R.G., Mamedov M.N., Koltunova I.A. Metabolicheskij sindrom: put' ot nauchnoj koncepcii do klinicheskogo diagnoza // Vrach. 2007. №3. S. 3–7 (in Russian)].
3. Гаус О.В., Ахмедов В.А. Иммунологические параллели в течении метаболического синдрома, ассоциированного с желчнокаменной болезнью // Фундаментальные исследования. 2013. №7, ч. 1. С. 51–54 [Gaus O.V., Ahmedov V.A. Immunologicheskie paralleli v techenii metabolicheskogo sindroma, associirovannogo s zhelchnokamennoj bolezn'ju // Fundamental'nye issledovanija. 2013. №7, ch. 1. S. 51–54 (in Russian)].
4. Rodriguez-Hernandez H., Simental – Mendia L.E., Rodriguez-Ramirez G., Reyes-Romero M.A. Obesity and inflammation: epidemiology, risk factors, and markers of inflammation // Int. J. Endocrinology. 2013. Vol. 3. P. 1–11.
5. Лазебник Л.Б. Метаболический синдром и органы пищеварения. М.: Анахарсис. 2009. 184 с. [Lazebnik L.B. Metabolicheskij sindrom i organy pishhevarenija. M.: Anaharsis. 2009. 184 s. (in Russian)].
6. Гаус О.В., Ахмедов В.А. Клинико-биохимические и иммунологические особенности желчнокаменной болезни, ассоциированной с метаболическим синдромом // Вестник НГУ. Серия: Биология, клиническая медицина. 2013. Т. 11. №3. С. 125–129 [Gaus O.V., Ahmedov V.A. Kliniko-biohimicheskie i immunologicheskie osobennosti zhelchnokamennoj bolezni, associirovannoj s metabolicheskim sindromom // Vestnik NGU. Serija: Biologija, klinicheskaja medicina. 2013. T. 11. №3. S. 125–129 (in Russian)].
7. Гаус О.В., Ахмедов В.А. Патогенетические особенности поражения органов гепатобилиарной системы у больных метаболическим синдромом (обзор литературы) // Казанский медицинский журнал. 2014. Т. 95. №1. С. 70–74 [Gaus O.V., Ahmedov V.A. Patogeneticheskie osobennosti porazhenija organov gepatobiliarnoj sistemy u bol'nyh metabolicheskim sindromom (obzor literatury) // Kazanskij medicinskij zhurnal. 2014. T. 95. №1. S. 70–74 (in Russian)].
8. Гаус О.В., Ахмедов В.А. Влияние метаболического синдрома на состояние паренхимы печени и билиарной системы у пациентов с желчнокаменной болезнью // Уральский медицинский журнал. 2015. №1(124). С. 132–137 [Gaus O.V., Ahmedov V.A. Vlijanie metabolicheskogo sindroma na sostojanie parenhimy pecheni i biliarnoj sistemy u pacientov s zhelchnokamennoj bolezn'ju // Ural'skij medicinskij zhurnal. 2015. № 1(124). S. 132–137 (in Russian)].
9. Ильченко А.А., Долгашева Г.М. Ожирение как фактор риска неалкогольной жировой болезни жёлчного пузыря (холецистостеатоза, стеатохолецистита) // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2009. №8. С. 80–93 [Il'chenko A.A., Dolgasheva G.M. Ozhirenie kak faktor riska nealkogol'noj zhirovoj bolezni zhjolchnogo puzyrja (holecistosteatoza, steatoholecistita) // Jeksperimental'naja i klinicheskaja gastrojenterologija. 2009. №8. S. 80–93 (in Russian)].
10. Galic S., Oakhill J.S., Steinberg G.R. Adipose tissue as an endocrine organ // Mol. Cell Endocrinol. 2010. Vol. 316. P. 129–139
11. Комшилова К.А., Трошина Е.А. Ожирение и неалкогольная жировая болезнь печени: метаболические риски и их коррекция // Ожирение и метаболизм. 2015. Т. 12. № 2. С. 35–39 [Komshilova K.A., Troshina E.A. Ozhirenie i nealkogol'naja zhirovaja bolezn' pecheni: metabolicheskie riski i ih korrekcija // Ozhirenie i metabolizm. 2015. T. 12. № 2. S. 35–39 (in Russian)].
12. Цибулькина В.Н., Цибулькин Н.А. Бронхиальная астма и ожирение: совпадение или закономерность? // Практическая медицина. 2011. №6 (54). С. 36–41 [Cibul'kina V.N., Cibul'kin N.A. Bronhial'naja astma i ozhirenie: sovpadenie ili zakonomernost'? // Prakticheskaja medicina. 2011. №6 (54). S. 36–41 (in Russian)].
13. Минеев В.Н., Лалаева Т.М., Трофимов В.И. Бронхиальная астма и ожирение: общие механизмы // Клиническая медицина. 2012. Т. 90. №4. С. 4–10 [Mineev V.N., Lalaeva T.M., Trofimov V.I. Bronhial'naja astma i ozhirenie: obshhie mehanizmy // Klinicheskaja medicina. 2012. T. 90. №4. S. 4–10 (in Russian)].
14. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы / Пер. с англ. под. ред. А.С. Белевского. М: Российское респираторное общество. 2015. 148 с. [Global'naja strategija lechenija i profilaktiki bronhial'noĭ astmy / Per. s angl. pod. red. A.S. Belevskogo. M: Rossijskoe respiratornoe obshhestvo. 2015. 148 s. (in Russian)].
15. Serafino-Agrusa L., Spatafora M., Scichilone N. Asthma and metabolic syndrome: Current knowledge and future perspectives // World J. Clin. Cases. 2015. Vol. 3(3). P. 285–292.
16. Hirota A., Nguyen T.T, Schaafsma D. et al. Airway smooth muscle in asthma: phenotype plasticity and function // Pulmonary Pharmacology and Therapeutics. 2009. Vol. 22 (5). P. 370–378.
17. Сысоева М.С., Соловьева А.В., Никифорова А.А., Ракита Д.Р. Влияние наличия метаболического синдрома на клиническое течение бронхиальной астмы // Российский медико-биологический вестник им. акад. И.П. Павлова. 2011. №4. С. 93–98 [Sysoeva M.S., Solov'eva A.V., Nikiforova A.A., Rakita D.R. Vlijanie nalichija metabolicheskogo sindroma na klinicheskoe techenie bronhial'noj astmy // Rossijskij mediko-biologicheskij vestnik im. Akad. I. P. Pavlova. 2011. №4. S. 93–98 (in Russian)].
18. Урясьев О.М., Панфилов Ю.А. Бронхиальная астма и метаболический синдром: некоторые аспекты сочетанного течения // Международный эндокринологический журнал. 2008. T. 15. №3. С. 15–25 [Urjas'ev O.M., Panfilov Ju.A. Bronhial'naja astma i metabolicheskiĭ sindrom: nekotorye aspekty sochetannogo techenija // Mezhdunarodnyĭ jendokrinologicheskiĭ zhurnal. 2008. T. 15. №3. S. 15–25 (in Russian)].
19. Saint-Pierre P., Bourdin A., Chanez P. et al. Are overweight asthmaics more difficult to control // Allergy. 2006. Vol. 61(1). P. 79–84.
20. Dodson M.V., Mir P.S., Hausman G.J. et al. Obesity, metabolic syndrome, and adipocytes // J. Lipids. 2011. Vol. 7. P. 72–86.
21. Gallagher E.J., Le Roith D. Minireview: IGF, insulin, and cancer // Endocrinology. 2011. Vol. 152(7). P. 2546–2551.
22. Ulane R.E., Graeber J.E., Steinherz R. A comparison of insulin receptors in the developing fetal lung in normal and in streptozotocin-induced diabetic pregnancies // Pediatric Pulmonology. 1985. Vol. 1(3). P. S86–S90.
23. Morishige K., Uetake C.A., Greenwood F.C., Akaka J. Pulmonary insulin responsivity: in vivo effects of insulin on the diabetic rat lung and specific insulin binding to lung receptors in normal rats // Endocrinology. 1977. Vol. 100(6). P. 1710–1722.
24. Miakotina O.L., Goss K.L., Snyder J.M. Insulin utilizes the PI 3-kinase pathway to inhibit SP-A gene expression in lung epithelial cells // Respiratory Research. 2002. Vol. 3, article 27.
25. Lessmann E., Grochowy G., Weingarten L. et al. Insulin and insulin-like growth factor-1 promote mast cell survival via activation of the phosphatidylinositol-3-kinase pathway // Experimental Hematology. 2006. Vol. 34(11). P. 1532–1541.
26. Kim H.K., Lee C.H., Kim J.M. et al. Biphasic late airway hyperresponsiveness in a murine model of asthma // International Archives of Allergy and Immunology. 2013. Vol. 60(2). P. 173–183.
27. Dekkers G.J., Schaafsma D., Tran T. et al. Insulin-induced laminin expression promotes a hypercontractile airway smooth muscle phenotype // American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology. 2009. Vol. 41(4). P. 494–504.
28. Papagianni M., Hatziefthimiou A., Chachami G. et al. Insulin causes a transient induction of proliferation via activation of the PI3- kinase pathway in airway smooth muscle cells // Experimental and Clinical Endocrinology and Diabetes. 2007. Vol. 115(2). P. 118–123.
29. Sybilski A.J., Raciborski F., Lipiec A. et al. Obesity: a risk factor for asthma, but not for atopic dermatitis, allergic rhinitis and sensitization // Public. Health Nutr. 2015. Vol. 18. P. 530–536.
30. Tantisira K.G., Weiss S.T. Complex interactions in complex traits: obesity and asthma // Thorax. 2001. Vol. 56, Suppl 2. P. 64–73.
31. Минеев В.Н., Лалаева Т.М. Бронхиальная астма, ожирение и адипокины // Врач. 2011. №4. С. 53–56 [Mineev V.N., Lalaeva T.M. Bronhial'naja astma, ozhirenie i adipokiny // Vrach. 2011. №4. S. 53–56 (in Russian)].
32. Hoshino M., Ohtawa J., Akitsu K. Increased C-reactive protein is associated with airway wall thickness in steroid-naive asthma // Ann. Allergy Asthma Immunol. 2014. Vol. 113(1). P. 37–41.
33. Chen Y.P., Zhang J.H., Li C.Q. et al. Th3 inflammatory response via natural killer T cells in a murine model of allergic asthma // Int. J. Clin. Exp. Med. 2015. Vol. 8. P. 15403–15412.
34. Ding Y., Yang H., He H. et al. Plasma Adiponectin Concentrations and Adiponectin Gene Polymorphisms Are Associated with Bronchial Asthma in the Chinese Li Population // Iran J. Allergy Asthma Immunol. 2015. Vol. 14(3). P. 292–297.
35. Ahonen T.M., Saltevo J.T., Kautiainen H.J. et al. The association of adiponectin and low – grade inflammation with the course of metabolic syndrome // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2012. Vol. 22. P. 285–291.
36. Lugogo N.L., Hollingsworth J.W., Howell D.L. et al. Alveolar macrophages from overweight/obese subjects with asthma demonstrate a proinflammatory phenotype // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2012. Vol. 186(5). P. 404–411.
37. Coffey M.J., Torretti B., Mancuso P. Adipokines and Cysteinyl Leukotrienes in the Pathogenesis of Asthma // J Allergy (Cairo). 2015. Vol. 2015. Р. 157919.
38. Arteaga-Solis E., Zee T., Emala C.W. et al. Inhibition of leptin regulation of parasympathetic signaling as a cause of extreme body weight-associated asthma // Cell Metabolism. 2013. Vol. 17(1). P. 35–48.
39. Mancuso P., Gottschalk A., Phare S. M. et al. Leptin-deficient mice exhibit impaired host defense in Gram-negative pneumonia // J. Immunol. 2002. Vol. 168(8). P. 4018–4024.
40. de Lima Azambuja R., da Costa Santos Azambuja L.S., Costa C., Rufino R. Adiponectin in Asthma and Obesity: Protective Agent or Risk Factor for More Severe Disease? // Lung. 2015. Vol. 193(5). P. 749–755.
41. Гайнитдинова В.В., Авдеев С.Н. Ремоделирование крупных периферических артерий у больных хронической обструктивной болезнью легких и при ее сочетании с артериальной гипертензией // Пульмонология. 2015. №1. С. 50–57 [Gaĭnitdinova V.V., Avdeev S.N. Remodelirovanie krupnyh perifericheskih arteriĭ u bol'nyh hronicheskoĭ obstruktivnoĭ bolezn'ju legkih i pri ee sochetanii s arterial'noĭ gipertenzieĭ // Pul'monologija. 2015. №1. S. 50–57 (in Russian)].
42. Hamed M., Metcalf P., Kolbe J. Fixed airflow obstruction among nonsmokers with asthma: a case-comparison study // Journal of Asthma. 2013. Vol. 50(6). P. 606–612.
43. Perez M.K., Piedimonte G. Metabolic asthma: is there a link between obesity, diabetes, and asthma? // Immunol. Allergy Clin. North Am. 2014. Vol. 34(4). P. 777–784.
44. Yeh K.H., Skowronski M.E., Coreno A.J. et al. Impact of obesity on the severity and therapeutic responsiveness of acute episodes of asthma // J. Asthma. 2011. Vol. 8(6). P. 546–552.



Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.

Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Бронхиальная астма и метаболический синдром: клинико-патогенетические взаимосвязи (реферат) - Терапевтический архив (архив до 2018 г.) - 2015-10

  1. Журналы
  2. Терапевтический архив (архив до 2018 г.)
  3. # 10, 2015
  4. Бронхиальная астма и метаболический с...
Авторы:
  • А. В. Будневский
    ГБОУ ВПО «Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко» Минздрава России, Воронеж, Россия
  • Е. Ю. Малыш
    ГБОУ ВПО «Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко» Минздрава России, Воронеж, Россия
  • Е. С. Овсянников
    ГБОУ ВПО «Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко» Минздрава России, Воронеж, Россия
  • Е. С. Дробышева
    ГБОУ ВПО «Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко» Минздрава России, Воронеж, Россия

Журнал: Терапевтический архив (архив до 2018 г.). 2015;87(10): 110-114

Просмотрено: 724 Скачано: 729

Бронхиальная астма (БА) и метаболический синдром (МС) — широко распространенные и социально значимые заболевания. Выделяют внешние и внутренние факторы развития БА, влияющие на развитие и проявления БА, среди которых ожирение является основным фактором риска развития МС. Соответственно представляются актуальными проблема сочетанного течения БА и МС и изучение их клинико-патофизиологической взаимосвязи. Существует тенденция к выделению особого фенотипа БА, который характеризуется более поздним началом на фоне ожирения, низкими распространенностью атопии и уровнем IgE в сыворотке крови, тяжелым, плохо контролируемым течением с тенденцией к устойчивости к стандартной терапии. Понимание сущности причинно-следственных связей развития БА на фоне ожирения необходимо для определения тактики ведения больных данной категории. Ключевые слова:
  • бронхиальная астма; метаболический синдром

КАК ЦИТИРОВАТЬ:

Будневский А.В., Малыш Е.Ю., Овсянников Е.С., Дробышева Е.С. Бронхиальная астма и метаболический синдром: клинико-патогенетические взаимосвязи. Терапевтический архив (архив до 2018 г.). 2015;87(10):110-114. https://doi.org/10.17116/terarkh30158710110-114

Список литературы:

  1. Будневский А.В., Бурлачук В.Т., Олышева И.А. Терапевтические подходы к контролю воспаления на уровне мелких бронхов при бронхиальной астме. Российский аллергологический журнал. 2010;4:85-94.
  2. Провоторов В.М., Будневский А.В., Семенкова Г.Г., Семынина Н.М., Гречушкина И.В., Малыш Е.Ю. Особенности клинического течения бронхиальной астмы у курящих пациентов молодого возраста. Врач-аспирант. 2013;61(61): 198-203.
  3. Чучалин А.Г., ред. Респираторная медицина. В 2-х томах. Том 1. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2007.
  4. Белевский А.С., ред. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы (пересмотр, 2011 г.). М.: Российское респираторное общество; 2012.
  5. Ройтберг Г.Е. Метаболический синдром. М.: МЕДпресс-информ; 2007.
  6. Урясьев О.М., Панфилов Ю.А. Бронхиальная астма и метаболический синдром: некоторые аспекты сочетанного течения. Международный эндокринологический журнал. 2008;15: 20-24.
  7. Сысоева М.С., Соловьева А.В., Никифорова Л.В., Ракита Д.Р. Влияние наличия метаболического синдрома на клиническое течение бронхиальной астмы. Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова. 2011;4:100-105.
  8. Царев В.П., Антонович Ж.В. Роль нарушений обмена липидов в патогенезе бронхиальной астмы. Медицинский журнал. 2007;3:36-44.
  9. Ford ES. The epidemiology of obesity and asthma. J Allergy Clin Immunol. 2005;115:897-909.
  10. Shore SA. Obesity and asthma: possible mechanisms. J Allergy Clin Immunol. 2008;121(5):1087-1093.
  11. Ronmark E, Andersson C, Nystrom L, Forsberg B, Jarvholm B, Lundback B. Obesity increases the risk of incident asthma among adults. Eur Respir J. 2005;25:282-288.
  12. Varraso R, Siroux V, Maccario J, Pin I, Kauffmann F. Asthma severity is associated with body mass index and early menarche in women. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171(4):334-339.
  13. Beuther DA, Sutherland ER. Overweight, obesity, and incident asthma: a meta-analysis of prospective epidemiologic studies. Am J Respir Crit Care Med. 2007;175(7):661-666.
  14. Von Behren J, Lipsett M, Horn-Ross PL, Delfino RJ, Gilliland F, McConnell R, Bernstein L, Clark CA, Reynolds P. Obesity, waist size and prevalence of current asthma in the California Teachers Study cohort. Thorax. 2009;64(10):889-893.
  15. Brumpton B, Langhammer A, Romundstad P, Chen Y, Mai XM. General and abdominal obesity and incident asthma in adults: the HUNT study. Eur Respir J. 2013;41(2):323-329.
  16. Saint-Pierre P, Bourdin A, Chanez P, Daures JP, Godard P. Are overweight asthmatics more difficult to control? Allergy. 2006;61(1):79-84.
  17. Kattan M, Kumar R, Bloomberg GR, Mitchell HE, Calatroni A, Gergen PJ, Kercsmar CM, Visness CM, Matsui EC, Steinbach SF, Szefler SJ, Sorkness CA, Morgan WJ, Teach SJ, Gan VN. Asthma control, adiposity, and adipokines among inner city adolescents. J Allergy Clin Immunol. 2010;125(3):584-592.
  18. Dixon AE, Holguin F, Sood A, Salome CA. An Official American Thoracic Society Workshop Report: Obesity and Asthma. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:325-335.
  19. Lessard A, Turcotte H, Cormier Y, Boulet LP. Obesity and asthma: a specific phenotype? Chest. 2008;134:317-323.
  20. Chen Y, Dales R, Jiang Y. The association between obesity and asthma is stronger in nonallergic than allergic adults. Chest. 2006;130(3):890-895.
  21. Курбачева О.М., Павлова К.С. Фенотипы и эндотипы бронхиальной астмы: от патогенеза и клинической картины к выбору терапии. Российский аллергологический журнал. 2013;1:15-24.
  22. Яшина Л.А., Ищук С.Г. Бронхиальная астма у больных с ожирением — особый фенотип заболевания. Астма и аллергия. 2011;4:46-49.
  23. Ермолова А.В., Будневский А.В. Особенности достижения контроля у больных бронхиальной астмой с метаболическим синдромом. Системный анализ и управление в биомедицинских системах. 2013;4:1124-1127.
  24. Ермолова А.В., Будневский А.В. Бронхиальная астма и метаболический синдром: возможности достижения контроля над заболеванием и улучшения качества жизни. Врач-аспирант. 2013;6.2(61):319-325.
  25. Трибунцева Л.В., Будневский А.В., Разворотнев А.В. Системный подход к управлению терапией больных бронхиальной астмой. Врач-аспирант. 2012;1.2(5):338-342.
  26. Lumeng CN, Saltiel AR. Inflammatory links between obesity and metabolic disease. J Clin Invest. 2011;121:2111-2117.
  27. Shore SA, Fredberg JJ. Obesity, smooth muscle, and airway hyperresponsiveness. J Allergy Clin Immunol. 2005;115(5):925-927.
  28. Радченко Е.М., Слаба О.Р. Бронхиальная астма на фоне ожирения и лептин крови. В кн.: Материалы международной заочной научно-практической конференции: «Современная медицина: тенденции развития». 11 марта 2013; Новосибирск: СибАК; 2013:31-36.
  29. Sideleva O, Suratt BT, Kendall E, William G, Richard E, Forgione P, Dienz O, Irvin CG, Dixon AE. Obesity and Asthma: аn Inflammatory Disease of Adipose Tissue Not the Airway. Am J Respir Crit Care Med. 2012;186(7):598-605.
  30. Sood A, Qualls C, Schuyler M, Thyagarajan B, Steffes MW, Smith LJ, Jacobs DR. Low serum adiponectin predicts future risk for asthma in women. Am J Respir Crit Care Med. 2012;186:41-48.
  31. Shore SA, Terry RD, Flynt L, Xu A, Hug C. Adiponectin attenuates allergen-induced airway inflammation and hyperresponsiveness in mice. J Allergy Clin Immunol. 2006;118:389-395.
  32. Pasquali R. Obesity and androgens: facts and perspectives. Fertil Steril. 2006;85(5):1319-1340.
  33. Kim S, Camargo CA. Sex-race differences in the relationship between obesity and asthma: the behavioral risk factor surveillance system 2000. Ann Epidemiol. 2003;13(10):666-673.
  34. Aydin M, Koca C, Ozol D, Uysal S. Interaction of Metabolic Syndrome with Asthma in Postmenopausal Women: Role of Adipokines. Inflammation. 2013;36(6):1232-1238.
  35. Husemoen LLN, Glumer C, Lau C, Pisinger C, Morch LS, Linneberg A. Association of obesity and insulin resistance with asthma and aeroallergen sensitization. Allergy. 2008;63(5):575-582.
  36. Singh S, Prakash YS, Linneberg A, Agraval A. Insulin and the Lung: Connecting Asthma and Metabolic Syndrome. J Allergy. 2013; Available at: http://www.hindawi.com/journals/ja/2013/ 627384/
  37. Azad MB, Becker AB, Kozyrskyj AL. Association of maternal diabetes and child asthma. Pediatric Pulmonology. 2013;48(6): 545-552.
  38. Gosens R, Nelemans SA, Hiemstra M, Grootte Bromhaar MM, Meurs H, Zaagsma J. Insulin induces a hypercontractile airway smooth muscle phenotype. Eur J Pharmacol. 2003;481(1):125-131.
  39. Noveral JP, Bhala A, Hintz RL, Grunstein MM, Cohen P. Insulin-like growth factor axis in airway smooth muscle cells. Am J Physiol. 1994;267(61):761-765.
  40. Zuyderduyn S, Sukkar MB, Fust A, Dhaliwal S, Burgess JK, Treating asthma means treating airway smoothmuscle cells. Eur Respir J. 2008;32(2):265-274.
  41. Schaafsma D, McNeill KD, Stelmack G, Gosens RS, Baarsma HA, Dekkers BGJ, Frohwerk E, Penninks J-M, Sharma P, Ens KM, Nelemans SA, Zaagsma J, Halayko AJ, Meurs H. Insulin increases the expression of contractile phenotypic markers in airway smooth muscle. Am J Physiol Cell Physiol. 2007;293(1): C429-C439.
  42. Mabalirajan U, Ghosh B. Mitochondrial Dysfunction in Metabolic Syndrome and Asthma. J Allergy. 2013;2013:340-476.
  43. Lambrecht BN, Hammad H. The airway epithelium in asthma. Nature Med. 2012;18(5):684-692.
  44. Swamy M, Jamora C, Havran W, Hayday A. Epithelial decision makers: in search of the ‘epimmunome’. Nature Immunol. 2010;11(8):656-665.
  45. Ермолова А.В., Будневский А.В., Чернов А.В., Бурлачук В.Т., Трибунцева Л.В. Комплексная лечебно-профилактическая программа у больных бронхиальной астмой с метаболическим синдромом. Медицина и качество жизни. 2013;4:4-8.

Бронхиальная астма и метаболический синдром: некоторые аспекты сочетанного течения

Введение

В настоящее время возникло понимание того, что проблема сочетанности болезней имеет «трудно переоценимое значение» (Н.В. Эльштейн, 2001), являясь одной из самых сложных, с которой сталкиваются врачи (Л.Б. Лазебник, В.Н. Дроздов, 2001). При этом нозологическая синтропия остается очень важной для научной и практической медицины (А.А. Крылов, 2000), поскольку изучение проявлений сочетанной патологии разных систем организма может способствовать раскрытию механизмов формирования болезней и разработке патогенетически обоснованной терапии. Это особенно актуально по отношению к широко распространенным и социально значимым заболеваниям и состояниям, к которым относятся бронхиальная астма (БА) и метаболический синдром (МС).

По данным ВОЗ, БА — вторая по распространенности после хронической обструктивной болезни легких патология системы дыхания у человека и наряду с такими заболеваниями, как артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет, является самым частым заболеванием. Распространенность БА в разных странах мира колеблется от 1 до 18%. В мире живет около 300 млн больных БА [1, 6]. Отличительной особенностью сегодняшнего дня является рост возникшей позже БА. Если раньше первые проявления болезни чаще всего возникали в возрасте от 1 до 7 и от 14 до 20 лет, то в последние годы наблюдается большой процент заболеваний БА в возрасте после 50 лет [5].

Распространенность МС среди взрослого населения различных стран достигает 25–35 % и начинает приобретать характер эпидемии, что в первую очередь связано с большой распространенностью во всем мире ожирения (В.С. Зодиченко, 2004). Ожирение способствует развитию артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца, сахарного диабета (СД) 2-го типа, сердечной недостаточности, сердечных аритмий, инсульта, другой патологии (желчнокаменной болезни, деформирующего остеоартроза, синдрома апноэ во сне, рака толстой кишки, предстательной железы, матки, яичников, молочной железы), отмечена прямо пропорциональная зависимость между массой тела и общей смертностью [13].

Установлена связь между изменением условий жизни людей и заболеваемостью БА. Показано, что улучшение условий жизни способствует росту не только ожирения, но и заболеваемости БА [7]. Это позволяет отнести БА к «болезням модернизации», риск которых возрастает с улучшением питания и нарастанием веса человека и не исчерпывается только увеличением массы тела [11].

Показано также, что ожирение способствует бронхиальной гиперреактивности, вызванной физической нагрузкой как при БА, так и без нее [16]. До настоящего времени остается много спорных вопросов и в отношении причин частого развития симптоматической артериальной гипертензии (САГ) у больных БА. По сообщениям различных источников, приблизительно у трети больных БА (согласно данным Мухарлямова, — 34,8 %) диагностируется сопутствующая гипертоническая болезнь (ГБ), в ряде случаев существенно меняющая клиническую картину, прогноз трудоспособности и жизни. Ухудшение бронхиальной проходимости у больных БА с ГБ сопровождается повышением артериального давления (АД), хотя у части пациентов снижается частота гипертонических кризов [4].

Исследователи до сих пор не могут дать точный ответ на вопрос, способствует ли патологический процесс, наблюдаемый при БА, развитию гипогликемии или же в возможной связи между астмой и СД играют роль другие факторы (например, изменение комплайенса, уровня физической нагрузки, влияние, которое оказывают родители на таких детей, и т.п.).

В последние годы пристальное внимание при данных патологиях уделяется изучению эндотелиальной дисфункции, функционированию гипоталамо-гипофизарной оси, периферических эндокринных желез, состоянию свертывающей и противосвертывающей систем.

Однако в доступной нам литературе имеются недостаточные, а порой и противоречивые данные о связи между выраженностью компонентов МС и степенью тяжести БА, показателями функции внешнего дыхания (ФВД), отсутствуют результаты работ по оценке эффективности противоастматической терапии больных БА на фоне метаболического синдрома (МС).

Цель исследования: оценка клинико-функциональных показателей и анализ эффективности противоастматической терапии больных БА на фоне МС.

Материалы и методы исследования

На базе Рязанской областной клинической больницы обследованы 73 пациента пульмонологического и терапевтического отделений. Основная группа — 27 больных БА на фоне МС (7 мужчин и 20 женщин) в возрасте от 34 до 57 лет, средний возраст 45,0 ± 4,4 года; первая контрольная группа — 25 больных БА с нормальной массой тела (13 мужчин и 12 женщин) в возрасте от 35 до 56 лет, средний возраст 42,0 ± 4,3 года, вторая контрольная группа — 21 пациент с МС (7 мужчин и 14 женщин) в возрасте от 34 до 50 лет, средний возраст 43,2 ± 5,8 года.

Основная и первая контрольная группы сопоставимы по полу, возрасту, длительности течения, клинической форме и степени тяжести БА. Основная и вторая контрольная группы сопоставимы по полу, возрасту, длительности течения артериальной гипертензии (АГ).

Диагностику БА осуществляли на основании критериев, предложенных международными согласительными документами [3]. Пациентов обследовали в фазе затихающего обострения и ремиссии основного заболевания. МС диагностировался в соответствии с критериями диагностики МС Международной диабетической федерации (2005) [4].

Всем больным, включенным в исследование, после ознакомления и подписания ими информированного согласия проводилось общепринятое клиническое обследование, включавшее сбор анамнеза, осмотр, физикальное обследование, лабораторные методы исследования (общий анализ крови, общий анализ мочи, общий анализ мокроты), рентгенографию или флюорографию органов грудной клетки в двух проекциях.

Антропометрические исследования проводились по стандартным методикам. Определялись: масса тела, рост, индекс массы тела по методике Кетле II как частное веса тела (кг) и роста (м), возведенного в квадрат. О степени централизации жироотложения судили по коэффициенту, представляющему собой отношение размеров окружности талии (ОТ) и обхвата бедер (ОБ). Согласно рекомендациям ВОЗ, абдоминальное ожирение диагностируется у мужчин при индексе ОТ/ОБ более 0,9, у женщин — более 0,8.

Спирография выполнялась на компьютерном спирографе Spirovit (Schiller, Австрия) в день поступления в стационаре и перед выпиской на 20–23-й день госпитализации. Изучались объемные показатели ФВД (ЖЕЛ, ФЖЕЛ) и скоростные показатели: ОФВ1, индекс Тиффно, МОС25%, МОС50%, МОС75%, ПОС.

Суточное мониторирование артериального давления (СМАД) проводилось с помощью аппарата BR-102 (Schiller, Швейцария). При анализе суточного профиля использовались такие показатели: средний показатель САД и ДАД за сутки/день/ночь, суточный индекс, индекс времени, пульсовое АД.

Оценивался углеводный обмен (уровень глюкозы крови натощак, по показаниям тест толерантности к углеводам), липидный обмен (уровень общего холестерина, холестерина липопротеидов высокой плотности, холестерина липопротеидов низкой плотности, триацилглицеридов, индекс атерогенности).

Статистическая обработка результатов

Для оценки связи между показателями использовали коэффициент линейной корреляции Пирсона (r). Различия считали достоверными при р < 0,05. Статистический анализ проводили с помощью пакета программ MS-Office 2007.

Результаты и их обсуждение

Изучение коэффициента ОТ/ОБ показало, что у мужчин с ожирением централизация жироотложения была достоверно более выраженной по сравнению с женщинами: 1,05 ± 0,03 против 0,910 ± 0,063 (р < 0,05), что связано с конституциональными половыми различиями (табл. 1).

По мнению многих исследователей, морфологические и функциональные особенности висцеральной жировой ткани являются определяющими в развитии осложнений ожирения [2]. Адипоциты висцеральной области по сравнению с адипоцитами глютеофеморальной области имеют более высокую плотность и чувствительность бета-1-, бета-2- и бета-3-адренорецепторов, кортикостероидных и андрогенных рецепторов, сниженное число и аффинность альфа-2-адренорецепторов и рецепторов к инсулину. Это обеспечивает повышенную чувствительность висцеральных адипоцитов к липолитическим эффектам катехоламинов и более высокую мобилизацию свободных жирных кислот в портальную систему.

Средние значения ИМТ у больных БА и БА на фоне МС составили 23,4 ± 3,9 и 34,2 ± 4,23 кг/м2 соответственно и закономерно увеличивались с возрастом. Данная тенденция более выражена у женщин. Выявленные особенности предполагают роль гормональных нарушений в повышенном жироотложении у женщин.

После проведения обследования всем пациентам основной и первой контрольной групп назначалась комплексная терапия БА, включавшая ингаляционные глюкокортикостероиды, небулайзерную терапию (ингаляции с бронхолитиком короткого действия), при необходимости — системные глюкокортикостероиды.

Согласно полученным данным (табл. 2), в период обострения БА степень нарушения ФВД весьма вариабельна и мало зависит от возраста, пола, степени тяжести и длительности течения БА. Данная закономерность наблюдается и в группе больных БА, и в группе больных БА на фоне МС. У больных БА с МС отмечается более выраженное нарушение объемных показателей ФВД (снижение ЖЕЛ, ФЖЕЛ, увеличение ОФВ1/ЖЕЛ), однако различия не достоверны (p > 0,05).

Как видно, большинство показателей ФВД в наибольшей степени зависит от показателя ОТ, по мере увеличения которого и у мужчин, и у женщин наблюдается снижение как объемных (ЖЕЛ, ФЖЕЛ), так и, в меньшей степени, скоростных (ОФВ1, ПОС, МОС25%, МОС50%, МОС75%) показателей. Это подтверждается и индивидуальной оценкой показателей ФВД. Среди всех пациентов с преобладанием рестриктивных нарушений 2/3 составили лица с ожирением и 1/3 — с нормальной массой тела, причем большинство — пациенты с абдоминальным ожирением.

Большая степень вентиляционных нарушений у лиц с высоким значением ОТ может быть обусловлена центральным типом топографии жировой ткани. Известно, что отложение жира в грудной и брюшной полостях у мужчин сопровождается существенным снижением ЖЕЛ и в меньшей степени ОФВ1.

На фоне проводимой терапии положительные сдвиги были зарегистрированы у всех обследованных, однако у больных БА с ожирением чаще, чем в группе с нормальной массой тела, не происходило полной нормализации показателей ФВД, в большей степени ЖЕЛ и ФЖЕЛ (p < 0,05), в меньшей — ОФВ1, МОС25%, МОС50% (р > 0,05).

Поскольку обследуемые группы сходны по форме, степени тяжести, гормонозависимости и длительности течения БА, выявленные различия между группами свидетельствуют, на наш взгляд, о значительной роли МС в формировании характера клинического течения БА (табл. 3).

Эссенциальная АГ включена в комплекс симптомов, составляющих МС. СМАД проводилось в основной и второй контрольной группах (табл. 4).

При оценке результатов СМАД больных БА на фоне МС был выявлен ряд особенностей суточного профиля АД.

Значения среднесуточного систолического АД (САД) и/или диастолического АД (ДАД) превышали нормальные значения у 85,2 % пациентов основной группы и 76,2 % пациентов второй контрольной группы. При этом в обеих исследуемых группах повышенное АД было зафиксировано преимущественно в ночные часы.

В зависимости от степени ночного снижения АД выделяют четыре типа суточного профиля. Суточный индекс (СИ) характеризует степень ночного снижения показателей САД и ДАД. СИ при оптимальном двухфазном суточном биоритме составляет 10–20 %. Согласно полученным нами данным, только 25,9 % больных основной и 38,1 % пациентов контрольной групп имели нормальный СИ. Таким образом, у 74,1 % пациентов основной и 38,1 % больных второй контрольной групп наблюдалось нарушение суточного профиля АД. При этом более чем у половины пациентов с сочетанной патологией обнаружено отсутствие достаточного снижения САД и в трети случаев — ДАД в ночные часы (группа non-dippers). У пациентов с МС без БА также в ряде случаев отмечено недостаточное снижение САД и ДАД в ночное время, достоверно менее выраженное (p < 0,05). У 18,5 % пациентов основной и 9,5 % второй контрольной групп показатели ночного АД превышали дневные (группа night-peakers, p > 0,05). Пациентов с чрезмерным ночным снижением АД (группа over-dippers) в обеих обследованных группах зафиксировано не было. Мнения о важности ночной гипертензии остаются достаточно противоречивыми, но данные последних лет подтвердили, что на этом фоне чаще наблюдаются тяжелое течение распространенного атеросклероза с высоким риском мозгового инсульта и инфаркта миокарда, более выраженная гипертрофия левого желудочка и микроальбуминурия. Известны наблюдения о связи сниженного СИ с синдромом апноэ во сне.

Также определялась нагрузка давлением, оцениваемая по индексу времени (ИВ). ИВ — процентное отношение времени, в течение которого АД превышало норму, к общей продолжительности соответствующего периода мониторирования (периода сна или бодрствования). В обеих обследованных группах было выявлено повышение САД и ДАД как в дневное, так и в ночное время в течение большей части суток.

Вариабельность АД (ВАР САД, ВАР ДАД) определяется как величина среднеквадратичного отклонения значений АД. При превышении среднесуточных показателей ВАР САД 15,2 мм рт.ст. и ВАР ДАД 12,3 мм рт.ст. отмечен отчетливый положительный рост тяжести поражения органов-мишеней, имеется сильная положительная корреляция величин вариабельности АД с массой и индексом ремоделирования миокарда левого желудочка, уровнем креатинина сыворотки крови, выраженностью ретинопатии. Особенностью суточного профиля АД у больных БА с МС, обследованных в нашей работе, являлась повышенная вариабельность САД и ДАД в ночные часы по сравнению с контрольной группой (p < 0,05).

Выводы

1. С позиций оценки индивидуального риска заболевания к характерной конституциональной особенности больных БА можно отнести избыточную массу тела и централизацию жироотложения у пациентов мужского пола.

2. С учетом полученных половых различий в данных создается впечатление о сравнительно большем вкладе конституционного компонента в механизмы вентиляционных нарушений у больных БА на фоне МС.

3. БА у больных с МС приводит к более выраженным нарушениям суточного профиля и вариабельности АД, что, в свою очередь, ведет к росту тяжести поражения органов-мишеней.

4. Проведение СМАД у больных с сочетанной патологией необходимо для ранней диагностики характерной для этой группы пациентов ночной гипертензии и назначения как можно более ранней и адекватной гипотензивной терапии.

Однако необходимы дальнейшие комплексные исследования, направленные на изучение клинических особенностей, гормонального обеспечения патологических процессов у больных БА на фоне МС.

Ожирение и бронхиальная астма: клинико-аллергологическая характеристика | Глушкова Е.Ф., Шартанова Н.В., Лусс Л.В.

В статье представлена клинико-аллергологическая характеристика ожирения и бронхиальной астмы. Показано, что ожирение не влияет на тяжесть клинического течения и контроль за симптомами течения бронхиальной астмы.

    Введение
    Бронхиальная астма (БА) признана одним из наиболее распространенных, тяжелых и социально значимых заболеваний человека ввиду высокой распространенности. БА является гетерогенным заболеванием с точки зрения фенотипов. По оценке Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), более 300 млн человек страдают данной патологией [1]. Известно, что БА сокращает среднюю продолжительность жизни мужчин на 6,6 года, женщин — на 13,5 года, служит причиной инвалидности в 1,5% от общего числа инвалидов по всем причинам и 1,4% всех госпитализаций. Ущерб, наносимый БА, в России ежегодно измеряется потерей 3 млн рабочих дней, 10 млн дней, пропущенных в школе, 1,8 млн случаев оказания скорой и неотложной помощи. Финансовое бремя, связанное с диагностикой и лечением БА, оказывает существенное влияние на экономику стран [2]. БА является проблемой общественного здравоохранения не только для стран с высоким уровнем дохода — ею болеют во всех странах, независимо от уровня их развития. По приблизительным оценкам, ее распространенность в разных странах на сегодняшний день составляет от 3% до 15% населения. Причем в экономически развитых государствах за последние три десятилетия число больных с этим диагнозом возросло более чем втрое [3]. Большинство случаев смерти, связанных с БА, зарегистрировано в странах с низким и средненизким уровнем дохода. Имеется также недостаточный уровень диагностики и лечения БА, что создает, в свою очередь, значительное бремя для отдельных лиц и семей и часто ограничивает деятельность людей на протяжении всей их жизни [4].
    Не менее важную медико-социальную проблему в мире представляют собой ожирение и избыточная масса тела (МТ), которые сегодня ВОЗ рассматривает как эпидемию, охватившую миллионы людей. В 1998 г. в мире зарегистрировано 7% взрослого населения земного шара (250 млн больных, страдающих ожирением). По данным ВОЗ, с 1980 г. число лиц во всем мире, страдающих ожирением, увеличилось более чем в два раза, в 2013 г. 42 млн детей в возрасте до 5 лет имели избыточную МТ или ожирение, а в 2014 г. – 1,9 млрд взрослых людей в возрасте 18 лет и старше имеют избыточную МТ [5].
    Еще в 1980-х гг. на основе результатов эпидемиологических исследований установлено, что ожирение приводит к появлению респираторных симптомов [6]. Рассматриваются несколько возможных механизмов взаимосвязи ожирения и БА: торакодиафрагмальный механизм [7], уменьшение калибра дыхательных путей [8], а также изменение сократительной способности дыхательных мышц в связи с удлинением вдоха и выдоха, что приводит к гиперреактивности бронхов [9].
    Избыточная МТ и ожирение определяются как аномальные и излишние жировые отложения, которые могут нанести ущерб здоровью. Индекс массы тела (ИМТ) рассчитывается как отношение величины МТ в килограммах к росту в метрах в квадрате (кг/м2) и часто используется для классификации ожирения и избыточной МТ. По определению ВОЗ, МТ при ИМТ ≥25 кг/м2 считается избыточной, при ИМТ ≥ 30 кг/м2 — ожирением. ИМТ является наиболее удобной мерой оценки уровня ожирения и избыточной МТ у населения, поскольку он одинаков для обоих полов и для всех возрастных категорий взрослых. Однако ИМТ следует считать приблизительным показателем, т. к. он может не соответствовать одинаковой степени упитанности у различных индивидуумов [10].
    Цели исследования
    Выявить распространенность ожирения среди пациентов, страдающих БА; представить клинические и функциональные данные больных БА, протекающей в сочетании с ожирением; выявить влияние ожирения на уровень контроля БА, факторы риска усиления тяжести клинического течения БА, протекающей в сочетании с ожирением; изучить возможность использования вибрационного исследования бронхолегочного аппарата (Vibration Response Imaging — VRI) для оценки состояния воздушной проводимости легких у пациентов, страдающих БА в сочетании с ожирением.
    Материал и методы
   

Исследование проведено на базе клиники ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России как в амбулаторных, так и в стационарных условиях. Нами проведены ретроспективный анализ медицинской документации (амбулаторные карты и истории болезни стационарных больных), обследование с помощью клинико-лабораторных, функциональных (функция внешнего дыхания (ФВД), тест на обратимость бронхиальной обструкции и др.), инструментальных, аллергологических методов (анализ аллергологического, пищевого, фармакологического анамнеза, кожные тесты с атопическими аллергенами, аллерген-специфические IgE — по показаниям), консультация эндокринолога и других специалистов по показаниям, VRI-диагностика, статистическая обработка данных.
    В связи с тем, что у пациентов с ожирением избыточная жировая ткань является фактором, искажающим показатели ФВД, мы использовали метод VRI, который позволяет получить достоверные данные о функциональном состоянии респираторного тракта. Это обусловлено тем, что наличие избыточной жировой ткани не влияет на показатели вибрационного исследования бронхолегочного аппарата VRI.
    VRI — это неинвазивная, нерадиационная технология, использующая контроль вибрационных сигналов дыхания, создаваемых легкими в течение цикла вдох/выдох. После сбора данных активируются запатентованные алгоритмы программного обеспечения VRIxp для преобразования полученной энергии в динамические изображения легких, которые отображаются на мониторе Workstation VRIxp, вместе с количественными данными о воздушной проводимости легочной ткани для создания визуального восприятия звуков дыхания во время вдоха и выдоха. Процедуры записи VRIxp контролируются пользователем с консоли рабочей станции простыми в использовании инструментами и меню (рис. 1, 2).


   Работа проводилась в несколько этапов. Обследование выполнялось в амбулаторных условиях.
    1-й этап: проводился статистический анализ клинико-лабораторных, функциональных и аллергологических показателей 367 больных БА разной степени тяжести и с разным ИМТ, проходивших лечение в клинике. У всех проводилась оценка зависимости степени тяжести БА от ИМТ методом ранговой корреляции Спирмена. Диагноз БА устанавливался в соответствии с критериями GINA.
    2-й этап: отбор пациентов в исследование. В исследование были включены пациенты с БА средней степени тяжести в возрасте 18–60 лет, с длительностью течения БА не менее 5 лет, использующие ингаляционные глюкокортикостероиды (иГКС) в средневысоких дозах в качестве базисной терапии БА. У 40 пациентов, удовлетворяющих этим условиям, обследование проводилось в амбулаторных условиях. Пациенты были разделены на 2 группы: основная включала 20 пациентов, имеющих ИМТ более 30 кг/м2; контрольная группа состояла из 20 пациентов, имеющих нормальный ИМТ.
    Результаты
    Среди всех обследованных пациентов с БА установлено, что распространенность ожирения у стационарных больных БА составила 44,9%, что соответствует распространенности ожирения в популяции.
    Степень тяжести БА у больных с нормальной, избыточной МТ и ожирением была сопоставима (рис. 3).

    Структура фенотипов БА также была сопоставимой у пациентов, имеющих различный ИМТ, и подробно представлена на рисунке 4.

    Спектр аллергенов у больных БА в группах с нормальной, избыточной МТ и ожирением был сопоставим (табл. 1).

    При использовании метода VRI для определения медианы и стандартного отклонения показателей воздушной проводимости легких различий этих показателей между группами пациентов в зависимости от ИМТ не выявлено (табл. 2).

    Таким образом, VRI-диагностика может быть рекомендована для оценки состояния воздушной проводимости легких у лиц с ожирением, т. к. механического воздействия жировой ткани на показатели исследования не происходит.
    При анализе данных обследования установлено, что распространенность ожирения среди 367 пациентов, страдающих БА и находившихся на стационарном лечении в 2013–2015 гг., составила: в возрасте 18–30 лет — 30%, в 31–40 лет — 37,93%, в 41–50 лет — 45,78%, в 51–60 лет — 55,88%.
    В настоящем исследовании установлено, что степень тяжести течения БА, протекающей у пациентов с ожирением, усиливается с возрастом, т. е. чем выше возраст, тем чаще отмечается более тяжелое клиническое течение БА (рис. 5).

    По результатам определения коэффициента ранговой корреляции Спирмена не установлено зависимости степени тяжести течения БА от ИМТ (рис. 6).

    Для простоты визуализации было выделено 4 группы пациентов в зависимости от возраста: 18–30, 31–40, 41–50 и 51–60 лет. В этом исследовании не установлена корреляция тяжести течения БА с ожирением (р

    Заключение
    Таким образом, распространенность ожирения среди пациентов с БА, находившихся на стационарном лечении (44,9%), оказалась сопоставимой с распространенностью ожирения в общей популяции. По данным ВОЗ, это более 39%.
    При применении углубленных клинико-лабораторных, аллергологических, функциональных методов исследования у 367 стационарных больных БА установлено, что на тяжесть течения БА влияет не столько наличие ожирения, сколько возраст — чем старше пациенты, тем тяжесть течения БА выше.
    Наряду с использованием стандартных функциональных методов оценки показателей внешнего дыхания нами использован новый метод для оценки воздушной проводимости легочной ткани — вибрационное исследование бронхолегочного аппарата (Vibration Response Imaging — VRI). Данная методика позволила визуализировать механическую составляющую влияния жировой ткани на процесс дыхания. Излишек жировой ткани не мешал оценить степень воздушной проводимости у пациентов, имеющих ожирение, по сравнению с группой контроля. Таким образом, данный метод можно рекомендовать для оценки воздушной проводимости вне зависимости от ИМТ.
    На основании полученных результатов можно прийти к заключению о том, что научно обоснованным является включение в алгоритм диагностики и лечения БА, протекающей в сочетании с ожирением, наряду с выполнением российских и международных программ, в т. ч. «Глобальной стратегии лечения и профилактики бронхиальной астмы», методов, направленных на своевременное выявление, назначение и подбор терапии сопутствующих соматических заболеваний в соответствии с рекомендуемыми стандартами.

.

Особенности клинического течения и индивидуализированный подход к лечению пациентов с бронхиальной астмой при сочетании с ожирением | #04/16

Метаболические нарушения и ожирение в последние десятилетия часто сопровождают различные заболевания человека, затрагивающие несколько органов и систем, к примеру, сахарный диабет, артериальную гипертензию, атеросклероз, обструктивное апноэ сна и т. д. В части случаев это может быть случайным сочетанием, но некоторые состояния могут быть прямо связаны друг с другом. К примеру, снижение физической активности при остеоартрозе или тяжелых заболеваниях органов дыхания может вызвать развитие метаболических нарушений или усугубить ожирение у страдающих лиц. Довольно часто взаимовлияние ожирения и другого заболевания является двунаправленным. К таким заболеваниям, предположительно, и относится бронхиальная астма (БА).

Целью данного обзора является анализ взаимовлияний этих двух многофакторных по своей природе заболеваний и возможностей терапии фенотипа бронхиальной астмы в сочетании с ожирением.

Эпидемиология бронхиальной астмы и ожирения

БА остается на сегодняшний день одной из глобальных проблем общественного здравоохранения, на ее лечение тратится до 10% ее ресурсов. По оценкам Всемирной организации здравоохранения, в настоящее время около 334 млн людей в мире страдают БА [1] и заболеваемость продолжает расти. Распространенность БА в разных странах на сегодняшний день составляет от 3% до 15% населения. Причем в экономически развитых государствах за последние три десятилетия число больных с этим диагнозом возросло более чем втрое [2], при этом параллельно растет число больных астмой в сочетании с ожирением [3].

Избыточная масса тела (МТ) и ожирение также являются широко распространенными патологическими состояниями как в развитых, так и в развивающихся странах. Избыточная МТ и ожирение определяются как аномальные и излишние жировые отложения, которые могут нанести ущерб здоровью. Определение индекса массы тела (ИМТ) — отношения веса тела в килограммах к квадрату роста в метрах (кг/м2) — наиболее удобный для оценки ожирения и избыточной МТ метод и поэтому широко применяется как в России, так и во все мире.

По определению Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ):

  • ИМТ больше или равен 25 — избыточная МТ;
  • ИМТ больше или равен 30 — ожирение.

По данным ВОЗ, с 1980 г. число лиц во всем мире, страдающих ожирением, более чем удвоилось. По данным 2014 г., более 39% или 1,9 млрд взрослых людей в возрасте 18 лет и старше (13% населения планеты) имеют избыточную МТ. Из этого числа свыше 600 млн человек страдают от ожирения. По сравнению с некоторыми странами, распространенность ожирения в России значительно меньше (Мексика — 32,8%, США — 31,8%, Сирия — 31,6%, Россия — 24,9%), однако эпидемиологические исследования показывают неуклонный рост этой патологии также и в нашей стране [3].

Исследования последних десятилетий демонстрируют связь между ожирением или повышенным ИМТ и БА, в частности, есть данные, что ожирение или повышение ИМТ в раннем детском возрасте чаще, чем в общей популяции, предшествуют развитию БА у детей и взрослых [4, 5]. Совокупные данные свидетельствуют о том, что избыточная МТ или ожирение повышают риск развития БА, хотя вопрос, увеличивает ли ожирение заболеваемость БА и ее тяжесть у пациентов, страдающих болезнью ранее, остается открытым. Тем не менее, возможна и обратная связь — недостаточный контроль БА может привести к уменьшению физической активности больного и развитию ожирения. Некоторые исследователи показывают, что у детей ожирение, связанное с БА, преимущественно развивается у девочек [5]. В то же время другие исследователи показали аналогичную связь у мальчиков [6].

Возможные патогенетические взаимосвязи между БА и ожирением

Значимость влияния ожирения на течение БА может отличаться в зависимости от пола, атопического статуса и возраста. Большинство авторов, исследующих эту проблему, указывает на отсутствие роли атопии и эозинофильного воспаления при сочетании БА и ожирения и выделяет этот вариант как отдельный фенотип БА [7, 8].

Одной из первых теорий, предложенных для объяснения наличия особенностей течения БА у тучных взрослых, были избыток жировой ткани в грудной клетке и измененная в связи с этим механика дыхания. В состоянии покоя эта дополнительная жировая ткань оказывает давление на легкие, и при дыхании легким приходится преодолевать дополнительное сопротивление, что и приводит к усилению одышки и других симптомов БА. Действительно, в результате ожирения происходит сокращение жизненной емкости легких (ЖЕЛ), уменьшаются функциональная остаточная емкость (ФОЕЛ) и другие объемы легких [9]. Это приводит к характерному «поверхностному» дыханию, тучные люди более склонны к коллапсу дыхательных путей и развитию ателектазов, которые усугубляют диспноэ и другие респираторные симптомы. Уменьшение объема легких в какой-то степени снижает проходимость мелких бронхов и бронхиол за счет их сжатия.

Кроме того, ожирение связано с широким диапазоном сосуществующих и сопутствующих заболеваний, которые могут повлиять на течение БА. Например, тучные дети и взрослые имеют более высокий риск развития гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) [10]. ГЭРБ, по мнению многих авторов, оказывает влияние на реактивность дыхательных путей у пациентов с БА и ее контроль, хотя нет достаточных доказательств связи между ГЭРБ и увеличением заболеваемости БА [11, 12].

Избыточная МТ и ожирение связаны с повышенным риском развития апноэ сна и связанных с ним симптомов. В свою очередь, обструктивное апное сна может привести к увеличению воспаления дыхательных путей, вызывая ухудшение и/или стойкие симптомы БА [13, 14].

Половые гормональные различия могут частично объяснить различия в течении БА при ожирении у мужчин и женщин. Известно, что эстрогены увеличивают адгезию, миграцию и дегрануляцию эозинофилов, а тестостерон, напротив, снижает [15]. Эстрогены могут стимулировать выработку интерлейкина-3 (ИЛ-3) и интерлейкина-4 (ИЛ-4) в моноцитах. Повышенная концентрация эстрадиола может способствовать поляризации иммунного ответа по Th3-пути, характерному для атопической астмы, а прогестерон может усилить воспаление дыхательных путей [16]. Клиницистами давно описан феномен менструально-связанной БА, в результате которого некоторые симптомы БА усиливаются или проявляются исключительно во время менструации. Ароматазы, последний фермент в каскаде, который преобразует андрогены в эстрогены, найдены в высоких концентрациях в жировой ткани. Их влияние способствует повышению уровня циркулирующих эстрогенов у тучных людей, которые могут, в свою очередь, привести к увеличению активации эозинофилов и последующему усилению воспаления дыхательных путей и симптомов БА.

Ожирение, метаболический синдром и в определенной степени избыточная МТ связаны с состоянием повышенного системного воспаления. Это провоспалительное состояние теоретически может влиять и на воспаление дыхательных путей, один из основных компонентов БА. Некоторые хемокины, продуцирующиеся адипоцитами — адипокинами, обладают провоспалительным действием, например, ИЛ-6, эотаксин, фактор некроза опухоли (ФНО-α), лептин, грелин и др. Другие молекулы, также вовлеченные в патогенез воспаления при БА (трансформирующий фактор роста-β1), не являются продуктами исключительно жировой ткани, но могут секретироваться в значительных количествах адипоцитами [17].

Адипонектин, напротив, имеет противовоспалительные свойства. В мышиных моделях более высокий уровень адипонектина в сыворотке снижал гиперчувствительность и воспаление дыхательных путей [18]. Показано, что и у городских подростков уровень адипонектина в сыворотке обратно связан с обструкцией дыхательных путей, симптомами БА и риском обострения астмы [36]. Известно, что уровень этого адипокина снижен у тучных детей, особенно этот эффект значим при ожирении [20].

Лептин, другой адипокин, играет не только роль в регуляции основного обмена и чувства сытости, но и кроветворении, ангиогенезе. В мышиных моделях показано его влияние на повышение уровня иммуноглобулина Е, реактивности и активности воспаления дыхательных путей [21]. Оказалось, что и у человека повышенные уровни лептина определяются при БА и ожирении, что и послужило основанием для гипотезы влияния избытка жировой ткани на течение БА через системное воспаление [22, 23]. Оказалось, что эпителиальные клетки дыхательных путей экспрессируют лептин и рецепторы адипонектина. В свою очередь, лептин способен повышать синтез и освобождение лейкотриенов из альвеолярных макрофагов, что может в какой-то мере объяснить повышение уровня лейкотриенов при БА у тучных людей [24]

Тем не менее, есть данные, что увеличение ИМТ ассоциируется со снижением выдыхаемого оксида азота (FeNO) [25], отражающего активность эозинофильного воспаления дыхательных путей. Связь между ИМТ и риском развития БА более вероятна у неатопических, чем у атопических детей [8]. Хотя ожирение или увеличение ИМТ ассоциируется с повышенным риском для атопии [26], ожирение часто связано с неатопической БА. Эти данные согласуются с теорией системного воспаления и его влияния на активность воспаления дыхательных путей. В этом случае воспаление имеет в основном нейтрофильный характер и поэтому хуже реагирует на лекарственные препараты, направленные на контроль БА, такие как ингаляционные глюкокортикостероиды (иГКС), что и наблюдается у тучных больных [27, 28].

Одним из основных метаболических эффектов ожирения является развитие резистентности к инсулину. Инсулинорезистентность и, как следствие, увеличение свободного инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1) глубоко затрагивают несколько органов и систем, в том числе дыхательную. Показано, что инсулин и ИФР-1 могут влиять на развитие бронхиальной обструкции и БА [29], повышают пролиферацию легочных фибробластов, тем самым ускоряя ремоделирование дыхательных путей [30].

Снижение чувствительности к инсулину может сопровождаться относительным увеличением доли белка в рационе тучных лиц, в результате может подняться уровень метаргинина, также как асимметричного диметиларгинина (AДМА) [30]. Повышение уровня АДМА и аналогичных молекул действует в качестве конкурентных ингибиторов эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS). У здоровых людей eNOS обеспечивает низкие уровни оксида азота (NO), который регулирует несколько гомеостатических процессов посредством циклического гуанозинмонофосфата, включая релаксацию дыхательных путей. Однако увеличение АДМА ингибирует eNOS, что приводит к снижению производства NO и нарушению расслабления мускулатуры бронхиального дерева. В дополнение к бронхиальному тонусу и реактивности, NO также играет роль в других биологических процессах, в том числе функционировании эндотелиальных клеток и тромбоцитов, а также иммунной модуляции. В мышиных моделях подкожная инъекция АДМА приводит к увеличению реактивности дыхательных путей и фиброзу дыхательных путей [31].

Таким образом, ожирение влияет на метаболизм инсулина и/или аргинина, и это нарушение регуляции может повлиять на дыхательные пути. Инсулин и ИФР-1 могут увеличить спазм дыхательных путей, пролиферацию фибробластов и отложение коллагена. Инсулинорезистентность, связанная с ожирением, может привести к снижению синтеза NO, нарушению механизмов релаксации и воспалению дыхательных путей и, возможно, нарушению иммунной регуляции.

В последние годы активно обсуждается другой аспект патогенеза БА и участия в нем системных механизмов — через обмен витамина D [32]. Поскольку витамин D является липофильным, тучные люди подвергаются более высокому риску для развития дефицита витамина D [33]. Низкий уровень витамина D у пациентов с БА ассоциирован с повышением тяжести и снижением контроля БА, повышением частоты тяжелых обострений, значимым снижением функции легких и увеличением гиперреактивности дыхательных путей [34]. Как показано на группе свыше 1000 детей-астматиков, исследованных в течение четырех лет, оба фактора — низкий уровень витамина D и избыточный вес/ожирение — связаны со снижением ответа на иГКС, по оценке функции легких, таких как объем форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) [27]. Это говорит о независимом, но потенциально синергетическом влиянии ожирения и недостаточности витамина D на течение БА.

Исследования влияния витамина D на течение БА продолжаются, однозначного ответа пока нет. Результаты этих исследований будут иметь непосредственное отношение к модификации лечения БА у тучных пациентов, которые обычно имеют недостаточность витамина D.

Достоин внимания также вопрос генетического полиморфизма в патогенезе обоих заболеваний и регуляции ответа на терапию. Оба патологических состояния, БА и ожирение, являются многофакторными заболеваниями, возникающими в результате взаимодействия генетических, экологических факторов и образа жизни. Поскольку ожирение и БА часто сочетаются, можно предположить, что эти два заболевания имеют некоторые общие генетические и/или эпигенетические детерминанты.

У детей исследование одиночных нуклеотидных полиморфизмов (SNPs) в гене лептина с использованием кандидат-гена [35] и SPNs в гене протеинкиназы С-α (PRKCA) показало, что оба были связаны с повышением ИМТ и БА [36]. Косвенным доказательством взаимосвязи обоих состояний может служить локализация генов для b2-адренергического рецептора (ADRB2) и глюкокортикоидов (NR3C1). Эти рецепторы вовлечены в разные механизмы, задействованные в том числе в патогенезе БА и ожирения, и они оба расположены на хромосоме 5 q.

Полиморфизм гена для рецептора к фракталкину (CX3CR1) также связывают с БА, атопией и ожирением [37, 38]. Трансмембранный белок фракталкин относится к хемокинам, участвующим в патогенезе системного воспаления.

Модификация лечения у пациентов с фенотипом сочетания БА и ожирения

Международные эксперты Глобаль­ной инициативы по бронхиальной астме (Global Initiative for Asthma, GINA) определяют главными целями лечения БА контроль симптомов и минимизацию рисков. Это в большой степени достигается путем снижения активности воспаления дыхательных путей. иГКС являются одними из наиболее эффективных противовоспалительных препаратов для лечения БА и рекомендуются экспертами GINA как препараты первого выбора для достижения этих целей начиная со второй ступени лечения и как дополнительная возможность лучшего контроля — на первой ступени [39].

иГКС, по мнению экспертов, должны быть препаратами первого выбора также для лечения пациентов с фенотипом БА при сочетании с ожирением. Однако ряд исследований показывают снижение ответа на иГКС как тучных взрослых [28, 40, 41], так и детей с БА [27] при сохранении адекватного ответа на системные противовоспалительные препараты, такие как системные кортикостероиды и антилейкотриеновые препараты [28].

Это явление можно частично объяснить снижением значимости эозинофильного воспаления дыхательных путей или влиянием системного воспаления у тучных пациентов с БА, как обсуждалось ранее. Ингаляционные препараты, чьи эффекты ограничены дыхательными путями, не будут эффективными в борьбе с системным воспалением, как системные глюкокортикостероиды (сГКС). Кроме этого, системное воспаление способствует прогрессированию ожирения у пациентов, страдающих стероидрезистентной БА.

Глюкокортикоидный рецептор имеет две основные изоформы. β-изоформа (GRβ) значимо тормозит активные альфа изоформы (GRα), блокируя активацию глюкокортикоид-активных генов. β-изоформа связана с глюкокортикоид-резистентностью, а цитокины, ассоциированные с воспалением и ожирением, такие как ФНО-а и ИЛ-6. регулируют экспрессию рецептора глюкокортикостероидов (ГКС) и накопление GRβ.

Возможные общие генетические полиморфизмы генов при БА и ожирении могут также влиять на ответ на ГКС, как в случае с CX3CR1-геном фракталкин рецептора [38]. Кроме того, рекомендуемые в общей группе пациентов с БА дозы иГКС могут быть недостаточны при коморбидности с ожирением.

В последние годы показано, что фенотип БА в сочетании с ожирением ассоциирован с особым типом воспаления в дыхательных путях — лейкотриеновым, обусловленным повышением синтеза цистеиновых лейкотриенов [42]. Наблюдающийся при БА и ожирении повышенный их синтез может быть отражением системного воспаления и частично объясняет эффективность антилейкотриеновых препаратов в этом случае [28]. Причем этот эффект сохраняется и при наблюдающемся при сочетании БА и ожирении нейтрофильном воспалении дыхательных путей.

Теоретическое обоснование такой терапии было получено в последних исследованиях влияния лейкотриенов на нейтрофилы. Была показана чрезвычайная чувствительность нейтрофилов к подавляющим эффектам антагонистов cysLTR1. Нейтрофилы не продуцируют лейкотриены, но экспрессируют рецепторы cysLTR1, хотя и в меньшем количестве, чем другие типы клеток (эозинофилы, моноциты; тучные клетки). Взаимодействие с этими рецепторами обеспечивает возможности лейкотриенов повышать чувствительность нейтрофилов к хемоатрактантам и тем вызывать прогрессирование нейтрофильного воспаления в дыхательных путях [43].

Другой недавно открытый механизм действия антилейкотриеновых препаратов на активность нейтрофильного воспаления связан с вторичным CysLTR1-независимым противовоспалительным эффектом, обусловленным, главным образом, действием на клетки врожденной иммунной системы — нейтрофилов и моноцитов/макрофагов [44].

Поэтому дополнительное или, в некоторых случаях, назначение ингибиторов антилейкотриеновых рецепторов в монотерапии при таком фенотипе БА может иметь преимущества в связи с их общим иммуномодулирующим и противовоспалительным действием и влиянием как на эозинофильный, так и нейтрофильный тип воспаления дыхательных путей [44]. Именно поэтому монтелукаст эффективен как при БА в сочетании с аллергическим ринитом [45, 46], так и при неастматическом эозинофильном бронхите [47], обструктивном апноэ сна [48] и других состояниях с системным воспалением.

Позитивное влияние антилейкотриеновых препаратов на течение атеросклероза, который характеризуется, подобно ожирению, развитием системного воспаления и часто ему сопутствует, показано в эксперименте [49]. Поэтому, к примеру, один из представителей этого класса препаратов — монтелукаст предлагается как дополнительная к иГКС терапия у пациентов с БА старшего возраста [50]. Такой подход улучшает приверженность пожилых людей к лечению БА.

Как показано в исследовании генетического полиморфизма генов более 200 генов-кандидатов, наибольшая эффективность монтелукаста в контроле астмы наблюдалась у носителей гена rs6475448. Дальнейшее изучение генетического контроля ответа на фармакологические воздействия может быть платформой для разработки персонифицированного лечения [51].

Препараты монтелукаста доступны в России как оригинальный препарат Сингуляр (MSD), так и дженерики, причем для воспроизведенного препарата монтелукаста Монтелар (Сандоз) показана биэквивалентность оригинальному препарату [52].

Как считают эксперты GINA, при таком фенотипе астмы снижение веса тела должно быть обязательно включено в план лечения, причем позитивный эффект на контроль БА и улучшение качества жизни могут быть получены даже при его небольшом снижении на 5–10% [53]. Добиться позитивного эффекта потери веса и улучшения контроля БА при неэффективности консервативной терапии позволяет бариатрическая хирургия, к примеру, широко применяемая в Европе методика установки внутрижелудочного баллона или другие хирургические методы [54, 55].

Кроме иГКС и антагонистов лейкотриеновых рецепторов для контроля симптомов БА в сочетании с ожирением могут использоваться и другие лекарственные средства: ингаляционные β2-агонисты длительного действия (БАДД) в комбинации с иГКС с третьей ступени терапии, теофиллины замедленного высвобождения, системные ГКС (пятая ступень терапии) и др. С 2015 г. экспертами рекомендовано применение для контроля симптомов астмы антихолинергического препарата (АХП) 24-часового действия — тиотропия бромида, если не достигнут достаточный уровень контроля при применении комбинированной терапии БАДД + иГКС.

Несколько исследований показали, что среди больных астмой лучше всего отвечают на АХП пожилые больные, больные с ночной астмой, больные с фиксированной бронхиальной обструкцией и больные с неатопической бронхиальной астмой [56–58]. Таким образом, больные с тяжелой неэозинофильной астмой, которую сегодня многие эксперты выделяют как отдельную форму заболевания, патогенетически связанную с активацией нейтрофилов [59, 60], могут быть рассмотрены как кандидаты на терапию тиотропием. Именно такой тип воспаления преобладает при сочетании БА и ожирения.

Для разработки индивидуализированных схем терапии БА у пациентов с ожирением нужны исследования всех возможных механизмов взаимовлияния этих двух состояний и обсуждение клинической эффективности различных терапевтических тактик. Именно поэтому в последние годы анализируются многие аспекты этой проблемы [61–63]. Но уже сейчас ясно, что новые терапевтические подходы необходимы для «тучной астмы».

Такие подходы могут включать новые и безопасные методы лечения как дыхательных путей, так и системного воспаления и, одновременно, агрессивного лечения ожирения. Поэтому так важно в лечении пациентов с БА и коморбидными состояниями взаимодействие специалистов разных специальностей.

Литература

  1. World Health Organization. Global surveillance, prevention and control of chronicrespiratory Diseases: A comprehensive approach, 2007.
  2. Mannino D. M. Surveillance for asthma // United States, 1988–1999. MMWR Morb. Mortal. Wkly Rep. 2002. V. 51. P. 1–13.
  3. Ford E. S. The epidemiology of obesity and asthma // Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2005. V. 115. Р. 897–909.
  4. Flaherman V., Rutherford G. W. A meta-analysis of the affect of hight weight on asthma // Arch Dis Child. 2006, 91 (4): P. 334–339.
  5. Guh D. P., Zhang W., Bansback N. et al. The incidence of co-morbidities related to obesity and overweight: a systematic review and meta-analysis // BMC Public Health. 2009; 9: 88.
  6. Mannino D. M., Mott J., Ferdinands J. M. et al. Boys with high body masses have an increased risk of Developing asthma: findings from the National Longitudinal Survey of Youth (NLSY) // Int J Obesity. 2006; 30 (1). P. 6–13.
  7. Telenga E. D., Tideman S. W., Kerstiens H. A. et al. Obesity in asthma: more neutrophilic inflammation as a possible explanation for a reduced treatment response // Allergy. 2012. 67 (8), P. 1060–1068.
  8. Visness C. M., London S. J., Daniels J. L. et al. Association of childhood obesity with atopic and nonatopic asthma: results from the National Health and Nutrition Examination Survey 1999–2006 // J Asthma. 2010. 47 (7). P. 822–829.
  9. Collins L. C., Hoberty P. D., Walker J. F., Fletcher E. C., Peiris A. N. The effect of body fat Distribution on pulmonary function tests // Chest. 1995; 107 (5). P. 1298–1302.
  10. Jacobson B. C., Somers S. C., Fuchs C. S. et al. Body-mass index and symptoms of gastroesophageal reflux in women // N Engl J Med. 2006; 354 (22). P. 2340–2348.
  11. Hancox R. J., Poulton R., Taylor D. R. et al. Associations between respiratory symptoms, lung function and gastro-oesophageal reflux symptoms in a population-based birth cohort // Respir Res. 2006; 7. P. 142.
  12. Shirai T., Mikamo M., Shishido Y. et a1. Impaired cough-related quality of life in patients with controlled asthma with gastroesophageal reflux Disease // Ann Allergy Asthma Immunol. 2012; 108 (5). P. 379–380.
  13. Teodorescu M., Polomis D. A., Hall S. V. et al. Association of obstructive sleep apnea risk with asthma control in adults // Chest. 2010; 138 (3). P. 543–550.
  14. Verhulst S. L., Aerts L., Jacobs et al. Sleep-disordered breathing, obesity, and airway inflammation in children and adolescents // Chest. 2008; 134 (6). P. 1169–1175.
  15. Hamano N., Terada N., Maesako K. et al. Effect of sex hormones on eosinophilic inflammation in nasal mucosa // Allergy Asthma Proc. 1998; 19 (5). P. 263–269.
  16. Tam A., Morrish D., Wadsworth S. et al. The role of female hormones on lung function in chronic lung Diseases // BMC Womens Health. 2011. P. 11: 24.
  17. Alessi M. C., Bastelica D., Morange P. et al. Plasminogen activator inhibitor 1, transforming growth factor-beta l, and BMI are closely associated in human adipose tissue During morbid obesity // Diabetes. 2000; 49 (8). P. 1374–1380.
  18. Shore S. A., Terry R. D., Flynt L., Xu A. Hug. C-Adiponectin attenuates allergen-induced alrway inflammation and hyperresponsivеness in mice // J Allergy Clin Immunol. 2006; 118 (2). P. 389–395.
  19. Kattan M., Kumar R., Bloomberg G. R. et al. Asthma control, adiposity, and adipokines among inner-city adolescents // J Allergy Clin Immunol. 2010; 125 (3). P. 584–592.
  20. Ochiai H., Shirasawa T., Nishimura R. et al. High-molecular-weight adiponectin and anthropometric variables among elementary school-children: a population-based cross-sectional study in Japan // BMC Pediatr. 2012; 12 (1). P. 139.
  21. Johnston R. A., Zhu M., Rivera-Sanchez Y. M. et al. Allergic airway responses in obese mice // Am J Respir Crit Care Med. 2007; 176 (7). P. 650–658.
  22. Sutherland T. J., Sears M. R., McLachlan C. R. et al. Leptin, adiponectin, and asthma: findings from a population-based cohort study // Ann Allergy Asthma Immunol. 2009; 103 (2). P. 101–107.
  23. Sutherland T. J., Cowan J. O., Young S. et al. The association between obesity and asthma: interactions between systemic and airway inflammation // Am J Respir Crit Care Med. 2008; 178 (5). P. 469–475.
  24. Mancuso P. et al. Leptin augments alveolar macrophage leukotriene synthesis by increasing phospholipase activity and enhancing group IVC iPLA2 (cPLA2 gamma) protein expression // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2004. Vol. 287. P. 497–502.
  25. Komakula S., Khatri S., Mermis J. et al. Body mass index is associated with reduced exhaled nitric oxide and higher exhaled 8-isoprostanes in asthmatics // Respir Res. 2007; 8. P. 32.
  26. Hancox R. J., Milne B. J., Poulton R. et al. Sex Differences in the relation between body mass index and asthma and atopy in a birtch cohort // Am J Respir Crit Care Med. 2005; 171 (5). P. 440–445.
  27. Porno E., Lescher R., Strunk R. et al. Decreased response to inhaled steroids in overweight and obese asthmatic children // J Allergy Clin Immunol. 2011; 127 (3). P. 74 l-749.
  28. Peters-Golden M., Swern A., Bird S. S. et al. Influence of body mass index on the response to asthma controller agents // Eur Respir J. 2006; 27 (3). P. 495–503.
  29. Dekkers B. G., Schaafsma D., Tran T. et al. Insulin-induced laminin expression promotes a hypercontractile airway smooth muscle phenotype // Am J Respir Cell Mol Biol. 2009; 41 (4). P. 494–504.
  30. Agrawal A., Mabalirajan U., Ahmad T., Ghosh B. Emerging interface between metabolic syndrome and asthma // Am J Respir Cell Mol Biol. 2011; 44 (3). P. 270–275.
  31. Wells S. M., Buford M. C., Migliaccio C. T., Holian A. Elevated asymmetric Dimethylarginine alters lung function and induces collagen Deposition in mice // Am J Respir Cell Mol Biol. 2009; 40 (2). P. 179–188.
  32. Paul G., Brehm J. M., Alcorn J. F. et al. Vitamin D and asthma // Am J Respir Crit Care Med. 2012; 185 (2). P. 124–132.
  33. Alemzadeh R., Kichler J., Babar G., Calhoun M. Hypovitaminosis D in obese children and adolescents: relationship with adiposity, insulin sensitivity, ethnicity, and season // Metabolizm. 2008; 57 (2). P. 183–191.
  34. Brehm J. M., Acosta-Perez E., Klei L. et al. Vitamin D insufficiency and severe asthma exacerbations in Puerto Rican children // Am J Respir Crit Care Med. 2012; 186 (2). P. 140–146.
  35. Szczepankiewicz A., Breborowicz A., Sobkowiak P., Popiel A. Are genes associated with energy metabolism important in asthma and BMI? // J Asthma. 2009; 46 (1). P. 53.
  36. Murphy A., Tantisira K. G., Soto-Quiros M. E. et al. PRKCA: a positional candidate gene for body mass index and asthma // Am J Human Genet. 2009; 85 (1). P. 87–96.
  37. Sirois-Gagnon D., Chamberland A., Perron S. et al. Association of common pоlymorphisms in the fractalkine receptor (CXBCRl) with Obesity // Obesity. 2011; 19 (1). P. 222–227.
  38. Tremblay K., Lemire M., Provost et al. Association study between the CX3 CR1 gene and asthma // Genes Immun. 2006; 7 (8). P. 632–639.
  39. Global Initiative for Asthma (GINA) Executive Committee, Global Strategy for Asthma Management and Prevention. GINA 2015. www. ginasthma. com.
  40. Sutherland E. R., Camargo C. A. Jr., Busse W. et al. Comparative effect of body mass index on response to asthma controller therapy // Allergy Asthma Proc. 2010; 31 (1) P. 20–25.
  41. Sutherland E. R., Goleva E., Strand M. et al. Body mass and glucocorticoid response in asthma // Am J Respir Crit Care Med 2008; 178. P. 682–687.
  42. Giouleka P., Papatheodorou G., Lyberopoulos P. et al. Body mass index is associated with leukotriene inflammation in asthmatics // Eur J Clin Invest. 2011; 41. P. 30–38.
  43. Teron A. J., Gravett C. M., Steel H. C. et al. Leukotrienes C4 and D4 sensitize human neutrophils for hyperreactivity to chemoattractants // In ammation Research. 2009, vol. 58, № 5. P. 263–268.
  44. Theron A. J., Steel H. C., Tintinger G. R. et al. Cysteinyl Leukotriene Receptor-1 Antagonists as Modulators of Innate Immune Cell Function // Journal of Immunology Research. 2014, Article ID 608930, 16 pages.
  45. Grainger J., Drake-Lee A. Montelukast in allergic rhinitis: a systematic review and meta-analysis // Clinical Otolaryngology. 2006. Vol. 31, № 5, P. 360–367.
  46. Liu M., Yokomizo T. The role of leukotrienes in allergic Diseases // Allergology International. 2015, v. 64. P. 17–26.
  47. Bao W., Liu P., Qiu Z. et al. Efficacy of Add-on Montelukast in Nonasthmatic Eosinophilic Bronchitis: The Additive Effect on Airway Infflammation, Cough and Life Quality // Chin Med J. 2015; 128. P. 39-45.
  48. Goldbart A. D., Greenberg-Dotan S., Tal A. Montelukast for children with obstructive sleep apnea: a Double-blind, placebo-controlled study // Pediatrics. 2012 Sep; 130 (3). P. 575–580.
  49. Gennaro A., Haeggstrom J. Z. The leukotrienes: immune-modulating lipid mediators of Disease // Advances in Immunology. 2012. vol. 116. P. 51–92,
  50. Scichilone N., Battaglia S., Benfante A., Bellia V. Safety and efficiency of montelukast as adjunctive therapy for treatment of asthma in elderly patients // Clinical Interventions in Aging. 2013, vol. 8. P. 1329–1337.
  51. Dahlin A., Litonjua A., Lima J. J. et al. Genome-Wide Association Study Identifies Novel Pharmacogenomic Loci For Therapeutic Response to Montelukast in Asthma // PLoS ONE. 2015, 10 (6).
  52. Fey C., Thyroff-Friesinger U., Jones S. Bioequivalence of two formulations of montelukast sodium 4 mg oral granules in healthy adults // Clinical and Translational Allergy. 2014. 4. P. 29.
  53. Scott H. A., Gibson P. G., Garg M. L. et al. Dietary restriction and exercise improve airway inflammation and clinical outcomes in overweight and obese asthma: a randomized trial // Clin Exp Allergy. 2013; 43. P. 36–49.
  54. Dixon A. E., Pratley R. E., Forgione P. M. et al. Effects of obesity and bariatric surgery on airway hyperresponsiveness, asthma control, and inflammation // J Allergy Clin Immunol. 2011; 128:508–15 P. 1–2.
  55. Boulet L. P., Turcotte H., Martin J., Poirier P. Effect of bariatric surgery on airway response and lung function in obese subjects with asthma // Respir Med. 2012; 106. P. 651–660.
  56. Gross N. J. Anticholinergic agents in asthma and COPD // Eur J Pharmacol. 2006; 533. P. 36–39.
  57. Княжеская Н. П. Место пролонгированных холинолитиков при бронхиальнои астме // Справочник клинического врача. 2010; № 11, с. 32–36.
  58. Kerstjens H. et al. Tiotropium in Asthma Poorly Controlled with Standard Combination Therapy // The New England journal of medicine. 2012; 367. P. 1198–207.
  59. Haldar P., Pavord I. D. Noneosinophilic asthma: a Distinct clinical and pathologic phenotype // J Allergy Clin Immunol. 2007; 119. P. 1043–1052.
  60. Iwamoto H., Yokoyama A., Shiota N. et al. Tiotropium bromide is effective for severe asthma with noneosinophilic phenotype // Eur Respir J. 2008; 31. P. 1379–1380.
  61. Минеев В. Н., Лалаева Т. М., Васильева Т. С., Трофимов В. И. Фенотип бронхиальной астмы с ожирением // Пульмонология. 2012, 2, с. 102–107.
  62. Астафьева Н. Г., Гамова И. В., Удовиченко Е. Н., Перфилова И. А. Ожирение и бронхиальная астма // Лечащий Врач. 2014, № 4, 5.
  63. Новикова В. П., Эглит А. Э. Бронхиальная астма и ожирение у детеи? // Вопросы детской диетологии, 2014, т. 12, № 3, с. 46–51.

Е. Ф. Глушкова*, 1
Т. Н. Суровенко**,
доктор медицинских наук, профессор

* ФМБА ГНЦ ИИ ФМБА России, Москва
** ГОУ ВПО ТГМУ МЗ РФ, Владивосток

1 Контактная информация: [email protected]

Астма (бронхиальная астма) - классификация, диагностика и лечение

ПРОДОЛЖИТЬ ОБУЧЕНИЕ НАЧАТЬ СЕЙЧАС ПРОДОЛЖИТЬ ОБУЧЕНИЕ НАЧАТЬ СЕЙЧАС
  • COVID-19
    • Ресурсы по COVID-19
    • Концептуальная карта COVID-19
    • COVID-19 Осложнения
    • Видеокурс по COVID-19
    • Интерактивные досье по COVID-19
    • Студенты: советы по обучению дома
    • Студенты: профессиональные советы преподавателей по сложным темам
    • Учреждения: обеспечение непрерывности медицинского обучения
  • СТУДЕНТОВ
    • Lecturio Medical
    • Lecturio Nursing
    • Медицинский осмотр
    • USMLE Шаг 1
    • USMLE Step 2
    • COMLEX Уровень 1
    • COMLEX Уровень 2
    • MCAT
    • Больше экзаменов
      • MCCQE Часть 1
      • AMC CAT
      • ПЛАБ
    • Медицинские курсы
    • Доврачебный
    • Доклинические исследования по субъектам
    • Доклинические по системам
    • Клинические знания
  • УЧРЕЖДЕНИЙ
.

Метаболический синдром | NHLBI, NIH

Метаболический синдром - это название группы факторов риска, повышающих риск сердечных заболеваний и других проблем со здоровьем, таких как диабет и инсульт.

Термин «метаболический» относится к биохимическим процессам, участвующим в нормальном функционировании организма. Факторы риска - это черты характера, условия или привычки, которые увеличивают вероятность развития болезни.

В этой статье «болезнь сердца» относится к ишемической болезни сердца, состоянию, при котором воскообразное вещество, называемое бляшками, накапливается внутри артерий, которые снабжают кровью сердце.

Зубной налет затвердевает и сужает артерии, уменьшая приток крови к сердечной мышце. Это может привести к боли в груди, сердечному приступу, повреждению сердца или даже смерти.

Факторы метаболического риска

Пять описанных ниже состояний являются факторами риска метаболизма. Любой из этих факторов риска может быть сам по себе, но, как правило, они возникают вместе. У вас должно быть как минимум три метаболических фактора риска, чтобы диагностировать метаболический синдром.

  • Большая талия.Это также называется абдоминальным ожирением или «формой яблока». Избыточный жир в области живота является большим фактором риска сердечных заболеваний, чем излишек жира в других частях тела, например, на бедрах.
  • Высокий уровень триглицеридов (или вы принимаете лекарство для лечения высокого уровня триглицеридов). Триглицериды - это тип жира, который содержится в крови.
  • Низкий уровень холестерина ЛПВП (или вы принимаете лекарство для лечения низкого холестерина ЛПВП). ЛПВП иногда называют «хорошим» холестерином. Это потому, что он помогает удалить холестерин из артерий.Низкий уровень холестерина ЛПВП повышает риск сердечных заболеваний.
  • Высокое кровяное давление (или вы принимаете лекарство от высокого кровяного давления). Артериальное давление - это сила давления крови на стенки артерий, когда сердце перекачивает кровь. Если это давление повышается и остается высоким в течение долгого времени, это может повредить ваше сердце и привести к образованию зубного налета.
  • Высокий уровень сахара в крови натощак (или вы принимаете лекарство для лечения высокого уровня сахара в крови). Умеренно повышенный уровень сахара в крови может быть ранним признаком диабета.

Обзор

Ваш риск сердечных заболеваний, диабета и инсульта увеличивается с увеличением количества имеющихся у вас метаболических факторов риска. Риск метаболического синдрома тесно связан с избыточным весом, ожирением и отсутствием физической активности.

Инсулинорезистентность также может увеличить риск метаболического синдрома. Инсулинорезистентность - это состояние, при котором организм не может правильно использовать инсулин. Инсулин - это гормон, который помогает перемещать сахар в крови в клетки, где он используется для получения энергии.Инсулинорезистентность может привести к высокому уровню сахара в крови и тесно связана с избыточным весом и ожирением. Генетика (этническая принадлежность и семейный анамнез) и пожилой возраст - другие факторы, которые могут играть роль в возникновении метаболического синдрома.

Outlook

Метаболический синдром становится все более распространенным из-за роста показателей ожирения среди взрослых. В будущем метаболический синдром может превзойти курение как ведущий фактор риска сердечных заболеваний.

Можно предотвратить или отсрочить метаболический синдром, в основном, путем изменения образа жизни.Здоровый образ жизни - это обязательство на всю жизнь. Успешный контроль метаболического синдрома требует длительных усилий и совместной работы с вашим лечащим врачом.

.

Какова роль ЭКГ в тяжелых симптомах астмы?

Для тебя Новости и перспективы Наркотики и болезни CME и образование Академия видео Взаимодействие с другими людьми Специальность: Мультиспециальность Аллергия и иммунология Анестезиология Бизнес медицины Кардиология Критический уход Дерматология Диабет и эндокринология Неотложная медицинская помощь Семейная медицина Гастроэнтерология Общая хирургия Гематология - Онкология ВИЧ / СПИД Госпитальная медицина Инфекционные заболевания Медицина внутренних органов Мультиспециальность Нефрология Неврология Акушерство / гинекология и женское здоровье Онкология Офтальмология Ортопедия Патология и лабораторная медицина Педиатрия Пластическая хирургия Психиатрия Здравоохранение Легочная медицина Радиология Ревматология Трансплантация Урология Студенты-медики Медсестры Фармацевтов Жители Сегодня на Medscape Издание: АНГЛИЙСКИЙ DEUTSCH ESPAÑOL FRANAIS ПОРТУГУСЬ Авторизоваться .

Митохондриальная дисфункция при метаболическом синдроме и астме

Хотя тяжелая или рефрактерная астма поражает менее 10% астматического населения, она требует значительных ресурсов здравоохранения и способствует значительной заболеваемости и смертности. Тяжелая форма астмы не входит в стандартное определение астмы и требует альтернативных стратегий лечения. Было замечено, что тяжесть астмы увеличивается с увеличением индекса массы тела. У страдающих ожирением астматиков, как правило, есть черты метаболического синдрома, и они постепенно становятся тяжелым бременем как для развитых, так и для развивающихся стран благодаря вестернизации мира.Поскольку большинство особенностей метаболического синдрома, по-видимому, происходят от центрального ожирения, основные механизмы метаболического синдрома могут помочь нам понять патобиологию состояния ожирения и астмы. В то время как митохондриальная дисфункция является общим фактором для большинства факторов риска метаболического синдрома, таких как центральное ожирение, дислипидемия, гипертония, инсулинорезистентность и диабет 2 типа, участие митохондрий в патогенезе ожирения и астмы, по-видимому, играет важную роль в качестве митохондриальной дисфункции. недавно было показано, что он участвует в повреждении эпителия дыхательных путей и патогенезе астмы.В этом обзоре обсуждается современное понимание перекрывающихся признаков между метаболическим синдромом и астмой в отношении структурных и функциональных изменений митохондрий с целью раскрытия механизмов астмы с ожирением.

1. Введение

Митохондрии, динамические органеллы, предположительно происходящие из α -протеобактерий, не только генерируют энергию в форме АТФ, но также регулируют многочисленные клеточные функции, имеющие отношение к судьбе клетки, такие как апоптоз, образование свободных от окисления радикалы и гомеостаз кальция [1].Каждая митохондрия имеет 2 мембранных и 2 водных отсека: внешнюю мембрану, межмембранное пространство, внутреннюю мембрану и матрикс [2]. Наружная мембрана содержит множество поринов, которые образуют каналы, через которые растворенные вещества (≤5000 Дальтон) свободно проникают внутрь митохондрий. Напротив, он специфически позволяет более крупный сигнальный пептид, нацеленный на митохондрии, содержащий пре-белки, которые взаимодействуют с транслоказой комплекса внешней мембраны [3]. Митохондриальное межмембранное пространство, один из водных компартментов, содержит небольшие молекулы, которые очень похожи на цитозоль, белковые компоненты, которые отличаются от цитозоля благодаря ограниченному проникновению более крупных белков через внешнюю мембрану и протонов в результате окислительного фосфорилирования [4].Внутренняя мембрана митохондрий складывается, образуя огромные кристы, чтобы увеличить площадь поверхности и увеличить способность генерировать АТФ, поскольку ферменты дыхательной цепи, которые находятся во внутренней мембране митохондрий, генерируют АТФ с помощью NADH и FADh3 [5]. Митохондриальный матрикс содержит важные компоненты, такие как ферменты, необходимые для цикла TCA, окисление жирных кислот и окисление пирувата, рибосомы, тРНК и множество копий митохондриального генома. Каждая копия митохондриального генома (16 569 пар оснований у человека) содержит только 37 собственных генов, которые кодируют 2 рРНК, 13 полипептидов и 22 тРНК.Однако для правильных митохондриальных функций у человека требуется около 1500 кодируемых ядром белков [6]. Поскольку в митохондриях сходятся различные метаболические пути, неудивительно, что они участвуют в различных метаболических заболеваниях, включая ожирение, метаболический синдром и гипертензию [7].

Хотя особенности метаболического синдрома были описаны в 1920-х годах шведским врачом Килином, только Джеральд Ривен ввел термин «синдром X» для обозначения коллективных метаболических нарушений, которые были связаны с инсулинорезистентностью и компенсаторной гиперинсулинемией [8].Эта группа аномалий называется клинически метаболическим синдромом или патофизиологически синдромом инсулинорезистентности [8]. Позже стало понятно, что инсулинорезистентность может быть не единственным доминирующим метаболическим признаком, поскольку центральное ожирение также приводит к большинству этих метаболических нарушений, независимо от инсулинорезистентности [9]. Метаболический синдром описывается как группа различных аномальных факторов метаболического риска, таких как ожирение, дислипидемия, повышенное артериальное давление, повышенный уровень глюкозы в плазме (преддиабет), протромботическое состояние и провоспалительное состояние [10–12].Эти факторы риска увеличивают частоту сердечно-сосудистых заболеваний, таких как сердечная недостаточность, тромбозы и сердечные аритмии. У большинства пациентов с метаболическим синдромом постепенно развивается диабет 2 типа и его осложнения, которые не только увеличивают частоту сердечно-сосудистых заболеваний, но также влияют на несколько органов, вызывая невропатии, нефропатии и т. Д. [13]. Было подсчитано, что метаболический синдром поражает 10–30% населения мира [14]. Этиология метаболического синдрома сложна; генетические факторы, факторы окружающей среды и образ жизни являются основными предполагаемыми этиологическими компонентами [10–14].Кроме того, молекулярные механизмы, лежащие в основе этих метаболических факторов риска, четко не известны.

Тем не менее, нарушение клеточного метаболизма считается одним из главных виновников синдрома [10]. Этот дефектный метаболизм клеток может быть результатом дисбаланса между потреблением питательных веществ и их использованием для получения энергии. Снижение окисления жирных кислот приводит к увеличению внутриклеточного накопления жирных ацил-КоА и других молекул, производных от жира, в различных органах, таких как адипоциты, скелетные мышцы и печень.Накопленные молекулы жира подавляют передачу сигналов инсулина и приводят к увеличению уровней инсулина в крови для поддержания гомеостаза, и эта компенсаторная гиперинсулинемия повреждает различные органы при метаболическом синдроме [10]. Поскольку важнейшие метаболические пути в конечном итоге сходятся в митохондриях, было продемонстрировано, что митохондрии становятся дефектными при метаболическом синдроме. Действительно, упоминалось, что метаболический синдром является митохондриальным заболеванием [10]. Очевидно, митохондриальная дисфункция была продемонстрирована в различных органах-мишенях метаболического синдрома, таких как адипоциты, скелетные мышцы, печень, сердце, кровеносные сосуды и бета-клетки островков поджелудочной железы [15].Однако до сих пор неясно, является ли дисфункция митохондрий первичной причиной или вторичным эффектом метаболического синдрома.

Астма обычно описывается гиперчувствительностью дыхательных путей, воспалением дыхательных путей, включая эозинофилию дыхательных путей, повышенным уровнем IgE, метаплазией бокаловидных клеток и изменениями ремоделирования дыхательных путей [16]. Хотя этого простого определения достаточно для объяснения большинства астматических особенностей, оно не смогло охватить различные другие подтипы астмы. Например, тяжелая астма или рефрактерная астма, которой страдают 5–10% всех пациентов с астмой, не поддаются лечению доступными в настоящее время лекарствами, такими как системные или местные кортикостероиды [17, 18].Хотя тяжелая форма астмы поражает менее 10% астматического населения, она требует значительных ресурсов здравоохранения, вносит значительный вклад в заболеваемость и смертность и существенно влияет на качество жизни [19, 20]. Фенотип тяжелой астмы, по-видимому, выходит за рамки обычного определения астмы и требует альтернативных стратегий лечения. Различные исследования показали, что индекс массы тела положительно коррелирует с тяжестью астмы [21–23]. Это указывает на то, что астма с ожирением вызывает значительный процент тяжелых форм астмы.В этом контексте необходимо подробно изучить патогенетические механизмы астмы с ожирением. В этой статье мы попытались собрать воедино наблюдения различных исследований роли митохондрий в патогенетических механизмах астмы с ожирением. Хотя митохондриальная дисфункция является хорошо известным признаком, вызывающим нарушение клеточного метаболизма при метаболическом синдроме, роль митохондрий в патогенезе астмы сама по себе является относительно новой концепцией [24]. В этом контексте наша лаборатория впервые показала важность функции митохондрий в патогенезе астмы [25].

В этой обзорной статье мы обсуждаем роль митохондриальной дисфункции в возникновении различных факторов риска метаболического синдрома в эпителии дыхательных путей астматических дыхательных путей и возможную роль измененной функции митохондрий в легких с фенотипом астмы с ожирением. Изучение роли митохондрий в изменении функции легких постепенно становится захватывающей областью исследований для понимания патобиологии и лечения астмы с ожирением.

2. Митохондриальная дисфункция при метаболическом синдроме
2.1. Генетические изменения в митохондриальном геноме у пациентов с метаболическим синдромом

Метаболический синдром не был описан как митохондриальный синдром. Однако в различных исследованиях сообщалось, что генетические изменения в митохондриальном геноме связаны с метаболическим синдромом. Было показано, что соотношение мтДНК / яДНК резко снижается при метаболическом синдроме [26]. Однако это измененное соотношение не было связано с какими-либо зарегистрированными генами, участвующими в митохондриальном биогенезе или крупными делециями мтДНК [26].Было показано, что различные факторы риска метаболического синдрома связаны с вариантом мтДНК T16189C как у пациентов европеоидной расы, так и у турецких пациентов [27, 28]. В китайской популяции было показано, что аллель G 10398 A> G mtSNP увеличивает риск метаболического синдрома [29]. В другом исследовании было показано, что мутация A3243G в мтДНК снижает секрецию инсулина [30]. Примечательно, что эта мутация также была связана с различными митохондриальными заболеваниями, такими как миоклоническая эпилепсия с рваными красными волокнами, унаследованный от матери диабет и глухота [31].Интересно, что мутация A3243G, которая присутствует в гене тРНК-лейцин, вызывает тяжелый комбинированный дефект сборки дыхательной цепи [32]. Кроме того, было показано, что мутация тимидина в цитидин, присутствующая в тРНК-изолейцине, связана с гипертонией и гиперхолестеринемией [33]. Кроме того, полиморфизм промотора UCP2 связан со снижением уровней инсулина и увеличением распространенности сахарного диабета 2 типа [34].

2.2. Митохондриальная дисфункция ведет к инсулинорезистентности (рис. 1)

Хотя механизм метаболического синдрома менее ясен, хорошо известно, что митохондриальная дисфункция является критическим и общим фактором, связанным практически со всеми особенностями метаболического синдрома (см. обзоры [7, 13, 15, 33]).Это удивительный парадокс, но высокое потребление питательных веществ может привести к снижению окислительного фосфорилирования [35]. Дисбаланс между потреблением питательных веществ и их использованием приводит к накоплению аномальных липидов в адипоцитах и ​​ожирению. Этот накопленный липид вызывает различные стрессовые пути и активирует различные ферменты окисления липидов. Было продемонстрировано, что мыши, которых кормили либо диетой с высоким содержанием жиров, либо западной диетой, показали повышенную экспрессию 12/15-липоксигеназы (12/15-LOX), негемовой диоксигеназы железа, которая катализирует гидропероксидирование полиненасыщенных жирных кислот в адипоцитах. [36].Кроме того, жировая делеция 12/15-LOX улучшает метаболизм глюкозы и защищает от осложнений, опосредованных ожирением [37]. Дефицит 12/15-LOX не только восстановил клеточный метаболизм, но и уменьшил воспаление за счет уменьшения инфильтрации макрофагов в жировой ткани, уменьшения воспаления островковых клеток и уменьшения циркулирующих провоспалительных цитокинов, таких как IL-6, TNF-альфа, и увеличения противовоспалительного адипонектина, что указывает на что 12/15-LOX может играть важную роль в возникновении как местного, так и системного воспаления при метаболическом синдроме и ожирении [38].Повышенное содержание 12/15-LOX в адипоцитах вызывает стресс ER и развернутый белковый ответ, который еще больше усиливает стресс [39]. Таким образом, стресс ER в адипоцитах, который имеет решающее значение для активации различных провоспалительных медиаторов, может зависеть от 12/15-LOX. Эти данные показывают, что 12/15-LOX может иметь решающее значение и иметь важное значение для индукции ранних стадий воспаления в жировой ткани и инсулинорезистентности всего тела в условиях питания с высоким содержанием жира, таких как метаболический синдром. Важность 12/15-LOX в судьбе клеток очевидна из-за его свойства прямой оксигенации биомембран, таких как митохондриальные мембраны, даже без предварительного действия фосфолипазы A2 [40].Кроме того, 12/15-LOX непосредственно деполяризует митохондрии в моделях in vitro и in vivo [41]. Кроме того, 12/15-LOX может вызывать дисфункцию митохондрий через свои метаболиты, такие как 13-S-гидроксиоктадекадиеновая кислота (13-S-HODE) и 12-S-гидроксиэйкозатетраеновая кислота (12-S-HETE), которые могут вызывать деградацию митохондрий [ 42–44]. Хотя было продемонстрировано, что 12/15-LOX вызывает резистентность к инсулину в адипоцитах [45], роль митохондриальной дисфункции в этом явлении не изучена.Этим можно объяснить парадоксальное снижение окислительного фосфорилирования митохондрий в адипоцитах и ​​других органах с метаболическим синдромом.

Повышенный стресс ER и его последующий развернутый белковый ответ (UPR), возможная дисфункция митохондрий и результирующий окислительный стресс вместе с повышенным накоплением макрофагов приводят к высвобождению провоспалительных медиаторов, таких как TNF- α и IL-1 β из адипоцитов ([13, ​​рис. 1]). Эти медиаторы снижают экспрессию eNOS в адипоцитах.Снижение экспрессии eNOS сопровождается уменьшением продукции NO и снижением митохондриального биогенеза за счет ингибирования cGMP и PGC-1 α (коактиватор рецептора 1 альфа, активируемого пролифератором пероксисом), который является главным регулятором в биогенезе митохондрий. У мышей с дефицитом eNOS обнаружена группа метаболических аномалий, обнаруженных у пациентов с метаболическим синдромом, таких как дислипидемия, гипертония и инсулинорезистентность [46]. Кроме того, снижение митохондриального биогенеза ставит под угрозу бета-окисление жирных кислот и, таким образом, приводит к накоплению липидов в адипоцитах, вызывая перегрузку липидов в адипоцитах.Этот повышенный стресс ER в адипоцитах приводит к высвобождению различных провоспалительных медиаторов, которые дополнительно снижают экспрессию eNOS для завершения порочного цикла (Рисунок 1). Это приводит к нарушению митохондриогенеза и усилению особенностей висцерального ожирения, которое является инициирующим фактором для развития большинства факторов риска метаболического синдрома. Эти данные указывают на решающую роль eNOS в метаболическом синдроме в аспекте митохондриального биогенеза [47, 48].

Возникающее в результате центральное ожирение приводит к высвобождению свободных жирных кислот (FFA) в плазму, и они (Рисунок 1) FFAs повреждают различные органы, такие как печень, скелетные мышцы, бета-островковые клетки поджелудочной железы и кровеносные сосуды [49–51].Это приводит к снижению метаболической функции митохондрий и поглощения глюкозы с увеличением синтеза глюкозы и секреции инсулина, что вызывает снижение чувствительности к инсулину [49–52]. Это указывает на то, что дисфункция митохондрий имеет решающее значение не только в возникновении инсулинорезистентности, но и в развитии других факторов риска метаболического синдрома, таких как гипертония и сахарный диабет 2 типа.

2.3. Дефектный митохондриальный биогенез при метаболическом синдроме

Была выдвинута гипотеза, что митохондриальная дисфункция и митохондриальный биогенез взаимосвязаны, хотя молекулярные компоненты этих процессов несколько различаются.При многих заболеваниях показано, что митохондриальный биогенез компенсирует митохондриальную дисфункцию [53, 54]. Напротив, митохондриальная дисфункция, наблюдаемая в различных органах метаболического синдрома, связана со снижением факторов, необходимых для митохондриального биогенеза. Это может быть связано с двумя возможными причинами: (а) возможностью увеличения тяжести митохондриальной дисфункции и (б) нарушением митохондриального биогенеза [13]. Снижение митохондриального биогенеза, которое происходит в адипоцитах, является одним из решающих событий в инициации метаболического синдрома, как показано на рисунке 1.Однако снижение митохондриального биогенеза не только ограничивается адипоцитами, но и происходит в различных других органах, таких как кардиомиоциты, печень, скелетные мышцы и т. Д. [55, 56].

2.4. Роль митохондриальных сиртуинов в метаболическом синдроме

Сиртуины, никотинамид-аденин-динуклеотид-зависимые протеиндеацетилазы, регулируют различные процессы клеточного метаболизма. На данный момент охарактеризовано 7 сиртуинов (SIRT1-SIRT7) человека (SIRT1-SIRT7) [57].Среди всего прочего, SIRT3-5 локализуются в митохондриях и деацилируют различные важные ферменты, регулирующие функцию митохондрий [58]. SIRT3 деацетилирует различные ключевые ферменты, такие как длинноцепочечная ацил-КоА-дегидрогеназа. SIRT3-опосредованное деацетилирование приводит к увеличению окисления митохондриальных жирных кислот в печени, тогда как его дефицит приводит к метаболическому синдрому, подобному особенностям гиперацетилирования митохондриального белка [59]. Диета с высоким содержанием жиров увеличивает гиперацетилирование митохондриального белка в печени наряду со снижением уровня SIRT3 [60].Хотя известно, что PGC-1 α подавляется при метаболическом синдроме, его активация приводит к митохондриальному биогенезу. С другой стороны, PGC-1 α регулирует экспрессию гена SIRT3. Это указывает на то, что голодание или ограничение калорий может обратить вспять признаки метаболического синдрома путем активации как SIRT3, так и PGC-1 α , которые увеличивают окисление жирных кислот и митохондриальный биогенез, соответственно. Интересно, что SIRT1 положительно регулирует SIRT3 посредством активации PGC-1 α .Важно отметить, что трансгенные мыши Sirt1 показали устойчивость к развитию метаболического синдрома [61].

3. Митохондриальная дисфункция при астме
3.1. Генетические изменения в митохондриальном геноме пациентов с астмой

Астма не считается митохондриальным синдромом, поскольку нет последовательного отчета, демонстрирующего мутации митохондриальной ДНК у пациентов с астмой. Тем не менее, существует значительное совпадение между патофизиологией астмы и митохондриальной биологией в аспектах оксидативного стресса, апоптоза и гомеостаза ионов кальция.Эти совпадения в основном связаны с функциями митохондрий, что указывает на то, что наблюдения митохондриальной дисфункции при астме, скорее всего, связаны с вторичными эффектами, а не с их причинными эффектами. Однако материнская наследственность считается одним из самых сильных факторов риска астмы и других атопических заболеваний [62–65]. Следовательно, предполагается, что митохондрии участвуют в вертикальной передаче астмы. Также было показано, что митохондриальные гаплогруппы связаны с повышенным уровнем сывороточного IgE в европейской популяции [65, 66].Кроме того, сообщалось, что различные мутации в митохондриальных генах, кодирующих митохондриальные тРНК, связаны с астмой [66]. Кроме того, обнаружено, что ген фактора сборки 1 комплекса АТФ-синтазы митохондриального комплекса F1 связан с астмой у детей европеоидной расы [67]. Очень интересно, что функциональная мутация A3243G tRNALeu (UUR) обнаруживается при некоторых редких формах астмы, которая также связана с гипертонией, ишемической болезнью сердца и возрастной макулопатией [68]. Эти доказательства генетической ассоциации указывают на возможный причинный эффект митохондрий при астме, а не на вторичный эффект.

3.2. Митохондриальная дисфункция в эпителии дыхательных путей астмы

Ранее считалось, что большинство особенностей астмы опосредовано цитокинами Th3 [69]. Однако точная роль эпителия дыхательных путей в патогенезе астмы не изучалась, и на самом деле ею пренебрегали, предполагая, что эпителий дыхательных путей является типом клеток-мишеней для инфильтрации иммунных клеток. Однако недавние генетические и функциональные данные указывают на центральную роль эпителия дыхательных путей в гомеостазе легких [70, 71].Эпителий дыхательных путей поддерживает гомеостаз дыхательных путей, секретируя в нормальные дыхательные пути различные противовоспалительные медиаторы и бронходилататоры. Этот гомеостаз нарушается при повреждении эпителия. Например, эпителий в стрессовом состоянии секретирует критические цитокины, такие как IL-33, IL-25 и стромальный лимфопоэтин тимуса, которые приводят к поляризации Th3 [72–74]. Таким образом, кажется, что эпителий дыхательных путей действует как определяющий фактор, определяющий статус воспаления в дыхательных путях, таким образом поддерживая гомеостаз эпителия дыхательных путей, который необходим для правильной функции легких.

Следовательно, механизмы повреждения эпителия не изучались подробно из-за убеждения, что повреждение эпителия может быть вызвано воспалением. Тем не менее, были разрозненные доказательства, указывающие на возможную роль митохондриальной дисфункции в повреждении эпителия дыхательных путей при астматических состояниях. Ультраструктурные наблюдения астматического бронхиального эпителия человека показали опухшие митохондрии в 1985 г., аналогичные наблюдения были сделаны позже на мышиной модели астмы [75, 76]. Однако детальное структурное и функциональное исследование митохондриальных аномалий было впервые проведено нашей группой на астматических мышах [25].Мы продемонстрировали, что в легких астматических мышей наблюдается снижение экспрессии цитохром с оксидазы (третья субъединица) и комплекса I (субъединица 17 кДа) в эпителии бронхов, потеря крист с набуханием митохондрий в эпителии бронхов, снижение активности цитохром с оксидазы в митохондриях легких. , увеличение цитохрома с в цитозоле легких и снижение уровня АТФ в легких [25]. Кроме того, мы продемонстрировали, что различные фармакологические соединения, такие как байкалеин, эскулетин, витамин E, ресвератрол, симвастатин и тионоциннаматы, восстанавливают митохондриальную дисфункцию и, таким образом, ослабляют признаки астмы [77–82].Мы также продемонстрировали, что метаболит линолевой кислоты, 13-S-HODE, может вызывать митохондриальную дисфункцию в эпителии дыхательных путей, вызывая тяжелую астму, путем активации временного рецепторного потенциала ваниллоидного типа 1 (TRPV1) [42]. Важно отметить, что введение 13-S-HODE наивным мышам приводит к значительной нейтрофилии, затрудненному дыханию и повреждению дыхательных путей. Поскольку обнаружено, что 13-S-HODE увеличивается в дыхательных путях астмы, эти данные имеют клиническое значение [42]. В другом исследовании у мышей с дефицитом митохондриального белка ядра II убихинол-цитохром с-редуктазы в эпителии дыхательных путей обострялись симптомы астмы [83].Помимо этих исследований на мышах, митохондриальная дисфункция наблюдалась в астматическом бронхиальном эпителии человека [84]. Эти данные указывают на то, что адекватная функция митохондрий важна для поддержания здоровья эпителия, и исследования, посвященные биологии эпителия, могут быть терапевтически полезными. Кроме того, необходимы подробные исследования, чтобы понять молекулярные механизмы наблюдаемой митохондриальной дисфункции в эпителии дыхательных путей при астме. Дисбаланс между окислительным стрессом и антиоксидантами в окислительной микросреде, опосредованной воспалением, может привести к этим изменениям.Очевидно, было показано, что супероксиддисмутаза снижается в астматических дыхательных путях [85, 86]. В отличие от этой точки зрения, небольшое количество исследований продемонстрировало возможную причинную роль митохондриальной дисфункции в патогенезе астмы. Например, усиление митохондриального респираторного комплекса III, опосредованное продукцией ROS, усиливало ответы Th3 [87]. Кроме того, ранее существовавшая митохондриальная дисфункция в эпителии дыхательных путей ухудшала симптомы астмы [83]. Эти данные наряду с ассоциацией митохондриальных гаплогрупп при астме также предполагают возможную причинную роль митохондриальной дисфункции в патогенезе астмы.Таким образом, необходимы более подробные исследования, чтобы понять причинную роль митохондриальной дисфункции в повреждении эпителия дыхательных путей у астматиков.

3.3. Митохондриальный биогенез в гладких мышцах дыхательных путей при астме

Повреждение эпителия бронхов в дыхательных путях при астме активирует мезенхимальную трофическую единицу эпителия, которая увеличивает различные факторы роста, такие как TGF-бета, FGF и VEGF, что приводит к ремоделированию дыхательных путей, которое состоит из эпителия, гиперплазии и гиперплазии. клеточная метаплазия, повышенное отложение коллагена в дыхательных путях, гипертрофия и гиперплазия гладких мышц дыхательных путей [88, 89].Среди этих особенностей важнейшими компонентами являются гиперплазия и гипертрофия гладких мышц дыхательных путей и субэпителиальный фиброз. Хотя эпителий астматических дыхательных путей имеет дисфункциональные митохондрии, повышенное количество митохондрий наблюдалось в гладких мышцах бронхов при астме из-за увеличения экспрессии ключевых белков, участвующих в биогенезе митохондрий [90]. Кроме того, было показано, что митохондриальный биогенез может иметь важное значение для того, чтобы вызвать гипертрофию гладких мышц, участвующих в ремоделировании дыхательных путей.Таким образом, похоже, что статус митохондрий может быть различным в разных типах клеток астматических легких.

4. Перекрывающиеся митохондриальные особенности метаболического синдрома и астмы: возможная роль митохондрий в патогенезе и лечении ожирения-астмы (рис. 2)

4.1. Ожирение-астма: отчетливый клинический фенотип астмы

Дисфункция митохондрий и нарушение биогенеза митохондрий в различных органах, таких как жировая ткань, мышцы, печень и бета-островковые клетки и сосуды поджелудочной железы, известны при метаболическом синдроме [7, 13, 15, 33] .Кроме того, участие митохондрий в метаболическом синдроме теоретически очевидно, поскольку митохондрии являются точкой схода различных клеточных метаболических путей. Однако причинная роль митохондрий в факторах риска, связанных с особенностями метаболического синдрома, еще предстоит изучить. С другой стороны, участие митохондрий в патогенезе астмы относительно ново и не изучалось подробно [25, 42, 77–84]. Ожирение-астма, отличный клинический фенотип астмы, характеризуется наличием нейтрофильного воспаления дыхательных путей, неатопической природы, системного воспаления слабой степени, повышенной заболеваемости и устойчивости к кортикостероидам [91–99].Из-за этих различий патофизиология астмы с ожирением может не быть похожей на прототип астмы, и поэтому ее необходимо изучить для разработки эффективных альтернативных методов лечения. Для этого было бы полезно понять возможные механизмы перекрытия между метаболическим синдромом и астмой. Ранее считалось, что эти два заболевания являются случайным совпадением и могут иметь несколько общих сопутствующих признаков. Однако врожденная гиперреактивность дыхательных путей у мышей с ожирением даже без иммунизации аллергенами, развитие тяжелой астмы из-за общих предрасполагающих факторов к астме и улучшение состояния астмы у пациентов, которые теряют вес, предполагают, что между ожирением и астмой может быть причинно-следственная связь, а не простое совпадение [100 , 101].Таким образом, изучение механизмов перекрытия между ожирением и астмой может открыть новые терапевтические возможности для лечения астмы с ожирением, тяжелой и устойчивой к стероидам формы астмы.

Недавно повышенная экспрессия некоторых провоспалительных медиаторов, таких как лептин, IL-6, TNF- α и C-реактивный белок, и снижение экспрессии адипонектина были продемонстрированы у страдающих ожирением астматиков [102]. Это изменение цитокинов и адипокинов может играть важную роль в патогенезе астмы с ожирением.Однако взаимодействие между этими двумя заболеваниями может быть не простым совпадением, а может быть связано с двунаправленными и сложными молекулярными взаимодействиями. Например, астматики с ожирением более предрасположены к развитию определенных факторов риска метаболического синдрома по сравнению с неастматиками, страдающими ожирением, что указывает на то, что астма может усиливать риск развития метаболического синдрома [103]. Точно так же метаболический синдром может усиливать тяжесть астмы [96, 98]. Однако из-за отсутствия доступной литературы в этой области преждевременно строить дальнейшие предположения, и нам необходимо собрать достаточно данных, связанных с экспериментальными и эпидемиологическими исследованиями.

4.2. 12/15-LOX, eNOS и ADMA: перекрывающиеся митохондриальные особенности между метаболическим синдромом и астмой (рис. 2)

Как описано ранее, 12/15-LOX, по-видимому, является решающим провоспалительным ферментом перекисного окисления липидов в инициации метаболического синдрома, и, что важно, Было показано, что делеция 12/15-LOX способствует уменьшению признаков метаболического синдрома за счет снижения стресса ER в адипоцитах [36–39, 45]. 12/15-LOX дегенерирует митохондрии, присутствующие в ретикулоците, в процессе созревания эритроцитов, поскольку он действует непосредственно на фосфолипидные эфиры, присутствующие в митохондриальной мембране [104].Кроме того, метаболиты 12/15-LOX, такие как 13-S-HODE, вызывают митохондриальную дисфункцию в эпителии дыхательных путей в патогенезе астмы путем активации TRPV1 [42]. С другой стороны, важность 12/15-LOX хорошо известна в патогенезе астмы, поскольку его генетическая делеция облегчает симптомы астмы [105, 106]. Это указывает на то, что 12/15-LOX кажется привлекательной мишенью для астматиков с ожирением.

Пониженная биодоступность эндогенного L-аргинина, по-видимому, является общим патофизиологическим признаком как патогенеза астмы, так и метаболического синдрома [107–109].eNOS играет защитную роль при обоих заболеваниях [110–112], тогда как ADMA, эндогенный ингибитор NO, который расщепляет eNOS с образованием большего количества свободных от кислорода радикалов. Было обнаружено, что ADMA оказывает вредное воздействие на ожирение, метаболический синдром и астму, поскольку повышенный уровень ADMA снижает биодоступность аргинина для eNOS [107, 108, 113, 114]. Этот дисбаланс между ADMA / L-аргинином может привести к дисфункции эндотелия, которая является одним из общих знаменателей различных сердечно-сосудистых заболеваний и инсулинорезистентности [113].Также следует отметить, что снижение эндогенной биодоступности оксида азота также снижает митохондриальный биогенез, что может привести к уменьшению окисления жирных кислот. Таким образом, повышение биодоступности NO за счет ингибирования ADMA может привести к улучшению как эндотелиальной дисфункции, так и резистентности к инсулину. Подобное метаболическое изменение NO, связанное с дисфункцией митохондрий, было продемонстрировано в легких с астмой [108, 114, 115]. В нормальных дыхательных путях eNOS, присутствующий в здоровом эпителии, генерирует низкие уровни NO для поддержания тонуса дыхательных путей за счет активации растворимой гуанилциклазы и продукции цГМФ.Этот гомеостатический процесс в эпителии дыхательных путей находится под угрозой в дыхательных путях астмы, поскольку снижается биодоступность L-аргинина для eNOS из-за увеличения уровней таких конкурентов, как аргиназа, индуцируемая NOS, которая также потребляет L-аргинин. Кроме того, было обнаружено, что астматические дыхательные пути имеют повышенный уровень ADMA, который не только снижает биодоступность L-аргинина для eNOS, но и разъединяет eNOS, генерируя реактивные бескислородные радикалы, чтобы генерировать больше пероксинитрита, который является мощным бронхоконстриктором.Интересно, что у мышей с дефицитом eNOS были обнаружены признаки метаболического синдрома, а с другой стороны, сверхэкспрессия eNOS в бронхиальном эпителии облегчала симптомы астмы [116]. Кроме того, в независимых исследованиях было показано, что высокие дозы L-аргинина облегчают симптомы астмы и метаболический синдром [108, 109]. Таким образом, повышение биодоступности эндогенного L-аргинина с помощью различных подходов, таких как добавление экзогенного L-аргинина, ингибирование ADMA и сверхэкспрессия eNOS, может улучшить митохондриальную дисфункцию за счет увеличения митохондриального биогенеза и уменьшения образования пероксинитрита (рис. 2).Следовательно, могут быть сформулированы стратегии для модификации пути NO с целью улучшения окисления жирных кислот и увеличения бронхорелаксации при фенотипах ожирения и астмы путем воздействия на eNOS и ADMA. Важно отметить, что все эти подходы не зависят от парадигмы Th2 / Th3, такой как ожирение-астма, а другие формы тяжелой астмы не соответствуют парадигме Th2 / Th3, и действительно, было показано, что увеличение IFN- γ имеет важное значение для развития тяжелой формы. астма [117].

4.3. Отсутствие митохондриальных связей при ожирении-астме

Поскольку митохондриальная дисфункция, по-видимому, является общим знаменателем между метаболическим синдромом и астмой, дополнительные исследования могут быть сосредоточены на изучении точной роли митохондрий у страдающих ожирением-астматиками.Хотя известно, что различные органы, пораженные метаболическим синдромом, активно участвуют в метаболизме глюкозы, метаболизм глюкозы в легких подробно не изучался, и болезни, которые поражают преимущественно легкие из-за метаболических заболеваний, также не известны. Похоже, что бронхиальный эпителий является активным типом клеток, который поддерживает гомеостаз дыхательных путей [70, 71]. Поскольку высокоэнергетически зависимые клетки экспрессируют более 17 кДа субъединицы комплекса I, его преобладающая и исключительная экспрессия на бронхиальном эпителии указывает на его активную роль в метаболических путях [25, 118].Таким образом, было бы интересно узнать, может ли дисфункция митохондрий в эпителии дыхательных путей приводить к инсулинорезистентности и влиять на гомеостаз легких. Точно так же необходимо изучить влияние гиперинсулинемии на гомеостаз легких и повреждение эпителия дыхательных путей у страдающих ожирением астматиков. Поскольку сообщалось о митохондриальной дисфункции в скелетных мышцах при метаболическом синдроме, было бы интересно изучить состояние митохондрий в гладких мышцах дыхательных путей у страдающих ожирением астматиков. В этом контексте сообщалось о митохондриальном биогенезе в гладких мышцах дыхательных путей астматиков и предполагалось его роль в возникновении ремоделирования дыхательных путей.

4.4. Терапевтические средства, нацеленные на митохондрии, для лечения ожирения и астмы (рис. 2)

Поскольку в различных отчетах исследовалась полезная роль митохондриальных целевых молекул независимо как при метаболическом синдроме, так и при астме, фармацевтические мишени, нацеленные на митохондрии, могут стать привлекательными мишенями для страдающих ожирением астматиков. Различные природные соединения, которые усиливают биогенез митохондрий, защищают митохондрии от окислительного повреждения, называемого питательными веществами митохондрий [119]. Это кофермент Q, α -липоевая кислота, ацетил L-карнитин, α -токоферол, глутатион, креатин, пируват и холин [119].Среди этих митохондриальных микронутриентов многие из них показали положительный эффект как при метаболическом синдроме, так и при астме в различных независимых исследованиях [120–123]. Например, коэнзим Q10, антиоксидант, нацеленный на митохондрии, показал положительный эффект в снижении дозировки кортикостероидов у астматиков [120]. Точно так же введение коэнзима Q10 предотвращало гиперинсулинемию, улучшало эндотелиальную дисфункцию и уменьшало артериальную гипертензию вместе с уменьшением увеличения окислительных и ниттивных воспалительных маркеров в модели метаболического синдрома у крыс [121].Кроме того, коэнзим Q10 объединяет eNOS, чтобы уменьшить образование окислительных свободных радикалов и улучшить эндотелиальную дисфункцию и митохондриальное окислительное фосфорилирование, чтобы ослабить признаки диабетической эндотелиопатии [121]. α -токоферол, как было показано, снижает митохондриальную дисфункцию в патогенезе астмы [79]. Аналогичные положительные эффекты α -токоферола были зарегистрированы при метаболическом синдроме [123]. Антиоксидант, нацеленный на митохондрии, MitoQ, предотвращал ожирение, гипергликемию, гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию и стеатоз печени в модели метаболического синдрома, получавшей апоЕ-дефицитную жирную пищу с жировым питанием [124].Хотя известно, что α -липоевая кислота увеличивает экспрессию PPAR- γ в кардиомиоцитах и ​​полезна при метаболическом синдроме, α -липоевая кислота также обладает противоастматическими свойствами [125, 126]. Следует отметить, что путь PPAR- γ / PGC-1 α улучшает биоэнергетику митохондрий [127]. Было показано, что ресвератрол улучшает функцию митохондрий как на моделях астмы, так и на моделях метаболического синдрома [80, 128, 129], тогда как ресвератрол активирует SIRT-1 [130].В то время как SIRT-1 является фармакологической мишенью при метаболическом синдроме, поскольку он индуцирует митохондриальный биогенез путем активации PGC-1 α , активатор SIRT-1 (SRT1720) снижает признаки воспаления дыхательных путей, вызванного аллергеном [131]. Также известно, что ресвератрол увеличивает экспрессию инозитолполифосфат-4-фосфатазы (INPP4A) [80]. Более того, было обнаружено, что варианты гена INPP4A связаны с метаболическим синдромом и астмой, и очень интересно, что INPP4A также является одной из сигнальных молекул инсулина [132–134].Хотя различные антиоксиданты показали положительный эффект в доклинических исследованиях, большинство антиоксидантов не имеют терапевтического успеха в различных клинических испытаниях. Это может быть связано с плохим распределением различных доступных антиоксидантов по разным органам и различным клеточным компартментам, таким как митохондрии, которые являются основными источниками реактивных свободных радикалов [135–137]. Таким образом, прямое нацеливание антиоксидантов на митохондрии может оказаться полезным в будущих клинических испытаниях.

5.Выводы и перспективы на будущее

Дисфункция митохондрий и дефект митохондриального биогенеза в различных органах, таких как жировая ткань, мышцы, печень, а также бета-островковые клетки и сосуды поджелудочной железы, известны при метаболическом синдроме. С другой стороны, недавно было продемонстрировано участие митохондрий в повреждении эпителия дыхательных путей и патогенезе астмы. Митохондриальная дисфункция, по-видимому, является общим знаменателем факторов риска метаболического синдрома и повреждения эпителия дыхательных путей при астме.Таким образом, изучение механизмов перекрытия между ожирением и астмой может открыть новые терапевтические возможности для лечения астмы с ожирением, тяжелой и устойчивой к стероидам формы астмы. 12/15-LOX, eNOS и ADMA - это несколько частично совпадающих черт между метаболическим синдромом и астмой (рис. 2) в аспекте митохондриальной дисфункции, и, таким образом, можно инициировать дополнительные исследования для дальнейшего изучения этого вопроса. В заключение, защита митохондрий кажется привлекательной терапевтической стратегией при астматическом ожирении.

Благодарности

Эта работа была поддержана грантами BSC0116 и MLP 5502 Совета по научным и промышленным исследованиям правительства Индии.Авторы благодарят доктора Анурага Агравала за его критический обзор.

.

О метаболическом синдроме | Американская кардиологическая ассоциация

Что такое метаболический синдром?

Метаболический синдром - это группа метаболических нарушений. Когда пациент обращается с этими состояниями вместе, шансы на сердечно-сосудистые заболевания в будущем выше, чем у любого одного фактора, присутствующего в отдельности.

Например, высокое кровяное давление само по себе является серьезным заболеванием, но когда у пациента высокое кровяное давление наряду с высоким уровнем глюкозы натощак и абдоминальным ожирением, у этого пациента может быть диагностирован метаболический синдром.У этого пациента больше шансов иметь сердечно-сосудистые проблемы из-за комбинации факторов риска.

Метаболический синдром - это серьезное заболевание, от которого страдают около 23 процентов взрослых людей и которое подвергает их более высокому риску сердечно-сосудистых заболеваний, диабета, инсульта и заболеваний, связанных с накоплением жира в стенках артерий. Основные причины метаболического синдрома включают избыточный вес и ожирение, недостаточную физическую активность, генетические факторы и старение.

Метаболический синдром возникает, когда у человека три или более из следующих показателей:

  • Абдоминальное ожирение (окружность талии более 40 дюймов у мужчин и более 35 дюймов у женщин)
  • Уровень триглицеридов 150 миллиграммов на децилитр крови (мг / дл) или выше
  • Холестерин ЛПВП ниже 40 мг / дл у мужчин или ниже 50 мг / дл у женщин
  • Систолическое артериальное давление (верхнее число) 130 миллиметров ртутного столба (мм рт. Ст.) Или выше или диастолическое артериальное давление (нижнее число) 85 мм рт. Ст. Или больше
  • Глюкоза натощак 100 мг / дл или выше

Хотя метаболический синдром является серьезным заболеванием, вы можете значительно снизить риски, снизив вес; увеличение физической активности; придерживаться здоровой для сердца диеты, богатой цельными злаками, фруктами, овощами и рыбой; и работа с вашим лечащим врачом над контролем и контролем уровня глюкозы в крови, холестерина в крови и артериального давления.

Загрузите нашу распечатанную страницу ответов по сердцу : Что такое метаболический синдром? (PDF)

Последняя редакция: 31 июля 2016 г.

.

Метаболический синдром: симптомы, диагностика и причины

Метаболический синдром относится к набору факторов риска заболеваний, которые, по-видимому, увеличивают риск сердечно-сосудистых заболеваний и диабета 2 типа. Он также известен как синдром инсулинорезистентности.

Синдром не является специфическим состоянием, но он объединяет в себе набор факторов риска, которые связаны с более высокой вероятностью развития сердечно-сосудистых заболеваний и диабета 2 типа.

Американская кардиологическая ассоциация (AHA) описывает метаболический синдром как «группу метаболических нарушений», которая включает высокое кровяное давление, высокий уровень глюкозы натощак и абдоминальное ожирение, которые в совокупности увеличивают риск сердечных заболеваний.

Поделиться на PinterestВрач рассмотрит ряд факторов, прежде чем диагностировать метаболический синдром.

Согласно AHA, врач часто рассматривает метаболический синдром, если у человека есть как минимум три из следующих пяти симптомов:

  1. Центральное, висцеральное, абдоминальное ожирение, в частности, размер талии более 40 дюймов у мужчин и более более 35 дюймов у женщин
  2. Уровни глюкозы в крови натощак 100 мг / дл или выше
  3. Артериальное давление 130/85 мм / рт.ст. или выше
  4. Уровни триглицеридов в крови 150 мг / дл или выше
  5. Липопротеины высокой плотности ( ЛПВП) уровни холестерина 40 мг / дл или менее для мужчин и 50 мг / дл или менее для женщин

Наличие трех или более из этих факторов означает более высокий риск сердечно-сосудистых заболеваний, таких как сердечный приступ или инсульт, и тип 2 диабет.

Диагностика изначально направлена ​​на выявление тех людей, которые могут быть подвержены риску метаболического синдрома, но которым могут быть полезны изменения образа жизни, а не медикаментозное лечение.

Высокий уровень глюкозы в крови, высокое кровяное давление, а также нарушения липидов и холестерина часто могут быть устранены на раннем этапе с помощью мер по изменению образа жизни.

Однако некоторые люди, возможно, уже принимают лекарства от некоторых аспектов метаболического синдрома, таких как высокое кровяное давление, когда им ставят диагноз.

Похудание, особенно в верхней части тела, может быть эффективным лечением.

Предлагаемые меры по профилактике и лечению аномального холестерина и других аспектов метаболического синдрома включают

  • соблюдение «здоровой для сердца диеты» с низким содержанием сахара, жира и натрия.
  • регулярные физические упражнения
  • отказ от курения и сокращение потребления алкоголя

AHA рекомендует выполнять не менее 150 минут умеренных физических упражнений в неделю. Их можно разбить на 10-минутные занятия.Быстрая ходьба - хороший способ начать.

Медикаментозное лечение

Если рекомендуется медикаментозное лечение, обычно это метформин.

Это может помочь определенным группам высокого риска, особенно людям с высоким уровнем глюкозы в крови и людям с спектром ожирения, которое не поддается лечению с помощью изменения диеты и образа жизни.

Метформин продается в США под следующими торговыми марками:

  • Fortamet
  • Glucophage
  • Glumetza
  • Riomet

Препарат официально не лицензирован для профилактического применения у людей с высоким риском диабета из-за метаболический синдром.

Однако некоторые врачи все же прописывают метформин «не по назначению», чтобы предотвратить диабет у людей с повышенным уровнем глюкозы и абдоминальным ожирением. Специалисты по диабету и данные клинических испытаний подтверждают это использование.

Исследование, опубликованное в 2013 году, показало, что метформин эффективен в снижении риска диабета у взрослых с факторами риска, но изменения в диете и упражнениях «примерно вдвое эффективнее».

Другие препараты также могут использоваться для лечения метаболического синдрома, например статины, у людей с высоким уровнем холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП).

Антигипертензивные препараты используются для лечения высокого кровяного давления.

Опять же, меры, связанные с образом жизни, сначала пробуют или в группах низкого риска.

ОТЗЫВ ПРОДЛЕННОГО ВЫПУСКА МЕТФОРМИНА

В мае 2020 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) рекомендовало некоторым производителям метформина с расширенным высвобождением удалить некоторые из своих таблеток с рынка США. Это связано с тем, что в некоторых таблетках метформина с пролонгированным высвобождением был обнаружен неприемлемый уровень вероятного канцерогена (вызывающего рак) агента.Если вы в настоящее время принимаете этот препарат, позвоните своему врачу. Они посоветуют, следует ли вам продолжать принимать лекарства или вам потребуется новый рецепт.

Диета DASH рекомендуется для профилактики и лечения метаболического синдрома. Диета направлена ​​на предотвращение гипертонии.

Он рекомендует:

  • выбирать продукты из полезных для здоровья источников
  • ограничивать потребление красного мяса, натрия, насыщенных жиров и общих жиров, а также подслащенных продуктов и напитков
  • потреблять много фруктов и овощей, цельнозерновые, рыба и орехи

Диета DASH фокусируется на том, что люди едят, а не на том, как снизить калорийность, но те, кто хочет похудеть, могут придерживаться диеты с более низким уровнем калорий.

Не во всех медицинских руководствах согласованы точные пороговые значения, которые следует использовать для диагностики метаболического синдрома.

Споры остаются, например, о наилучшем способе измерения и определения ожирения. Варианты включают индекс массы тела (ИМТ), соотношение роста и талии или другие значения. У человека также может быть высокое кровяное давление или высокий уровень глюкозы в крови, например, что не связано с ожирением.

Вышеупомянутые критерии были созданы в попытке согласовать диагнозы. Однако врачи также принимают во внимание обстоятельства человека.

Метаболический синдром и детское ожирение

Метаболический синдром, иногда сокращенно называемый МетС, может начаться в детстве наряду с ранним ожирением, дислипидемией и высоким кровяным давлением.

Из-за опасений по поводу роста ожирения среди молодых людей в последние годы некоторые призвали к раннему скринингу для выявления лиц с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний.

Это может позволить нацелить изменения в сторону более здорового образа жизни и снизить вероятность проблем со здоровьем в более позднем возрасте.

Однако вопрос о том, как и когда проводить скрининг и диагностику метаболического синдрома и ожирения у детей, остается спорным. Одна из причин заключается в том, что эти факторы сильно различаются у растущих детей.

По данным Центров по контролю за заболеваниями (CDC), в США в целом почти каждый пятый молодой человек в возрасте от 6 до 19 лет сейчас страдает ожирением, что в три раза больше, чем в 1970-е годы. Эти люди могут столкнуться с риском развития проблем со здоровьем, когда они станут взрослыми.

Метаболический синдром - это совокупность факторов риска, поэтому нет единой причины.

Основным фактором является центральное ожирение или избыточный вес, но аномальный уровень липидов и холестерина в крови, высокое кровяное давление и преддиабет также способствуют кардиометаболическому риску.

Поделиться на PinterestБольшая талия указывает на высокий уровень центрального ожирения, основного кардиометаболического фактора риска.

Неизбежные факторы риска, такие как семейный анамнез и этническое происхождение, могут увеличить вероятность развития некоторых компонентов.

Однако выбор образа жизни может повлиять на все эти факторы.

Диета с высоким содержанием жира и сахара вместе с отсутствием физических упражнений связана с развитием ожирения и связанных с ним состояний.

Однако такие симптомы, как инсулинорезистентность, не обязательно сопровождают ожирение или указывают на метаболический синдром.

Инсулинорезистентность является признаком метаболического синдрома и ожирения и может привести к сердечно-сосудистым заболеваниям и диабету 2 типа, но также может быть признаком других состояний. Примеры включают болезнь Кушинга, синдром поликистозных яичников (СПКЯ), неалкогольную жировую болезнь печени и хроническое заболевание почек.

Другие проблемы, которые иногда связаны с метаболическим синдромом, инсулинорезистентностью и высоким уровнем сахара в крови, включают воспаление низкого уровня и дефекты свертывания крови. Они также могут способствовать развитию сердечно-сосудистых заболеваний.

Следующие факторы повышают риск развития метаболического синдрома:

  • большая талия
  • семейный анамнез метаболического синдрома
  • отсутствие физических упражнений в сочетании с высококалорийной диетой
  • инсулинорезистентность
  • употребление некоторых лекарства

Некоторые лекарства, которые используются для лечения воспалений, ВИЧ, аллергии и депрессии, могут увеличить риск набора веса или изменения артериального давления, холестерина и уровня сахара в крови.

Узнайте больше на следующих страницах MNT:

  • Сколько я должен весить? Эта статья содержит информацию о различных показателях ожирения, в том числе о ИМТ, соотношении талии и бедер и процентном содержании жира в организме.
  • Как похудеть В этой статье содержится информация о том, как скорректировать диету и упражнения и избавиться от жировой ткани высокого риска
.

Смотрите также