Эозинофилы при бронхиальной астме


Эозинофилия при бронхиальной астме - уровень и показатели эозинофилов в крови при астме


В разных странах мира бронхиальная астма (БА) занимает лидирующие позиции среди аллергических заболеваний органов дыхания, как среди взрослого населения, так и у детей. При данной патологии наблюдается развитие синдрома гиперчувствительности и гиперреактивности на аллергены и неспецифические агенты, ирританты. Хроническое воспаление обуславливает возникновение повторяющихся приступов обструкции бронхов, обратимых спонтанно либо в результате лечения.

В результате различных исследований становится понятным, что существуют различные фенотипы бронхиальной астмы, имеющие определенные клинические и биологические характеристики. Актуальность выделения определенных фенотипов этого заболевания объясняется тем, что именно эти данные должны являться основой для лечения и разработки индивидуальных схем терапии.

Фенотипирование бронхиальной астмы основывается на выявлении доминирующего подтипа воспаления и биологических маркеров, которые присутствуют либо в моноварианте, либо дополняют друг друга. С атопической формой бронхиальной астмы связывают эозинофильный фенотип, при котором наблюдается эозинофильная клеточная инфильтрация. В основе патогенеза при этом лежит активация эозинофилов в очаге воспаления и выброс агрессивных медиаторов, которые являются биологическими маркерами данного воспалительного процесса.

Известно, что уровень эозинофилов в крови при аллергии увеличивается до 10-20%, что получило название "эозинофилия". В гранулах эозинофилов содержатся белки, основными являются цитотоксин и нейроцитотоксин. Эти белки способны повреждать собственные клетки организма. В результате активации эозинофилов из гранул высвобождаются медиаторы аллергических реакций, а также цитокины: ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10, ИЛ-12, ИЛ-13, ГМ-КСФ и ФНОα.

Помимо этого эти клетки несут на своей поверхности рецепторы для С4, С3, С3b компонентов комплемента, а также для Fc-фрагментов IgG, IgE. CD23 является низкоаффинным рецептором для IgE. Большая часть IgE связана с рецепторами, несвязанная - циркулирует в сыворотке крови, где и определяют уровень общего IgE. Экспрессия рецепторов на клетках, как и концентрация иммуноглобулинов в крови при аллергическом процессе меняется. Взаимоотношение "Fc-рецептор-иммуноглобулин" определяет их уровень в крови и на клетках, и от этого зависит развитие патологического процесса.

Несмотря на имеющиеся в литературе данные, четких клинических и иммунологических критериев определенных фенотипов не разработано, что является необходимым для дифференцированного подхода к выбору терапии и профилактики бронхиальной астмы. Цель работы - характеристика эозинофильного фенотипа бронхиальной астмы у детей.

Показатели эозинофилов в крови


В обследование включено 160 детей в возрасте от 5 до 18 лет. 130 пациентов наблюдались по поводу атопической бронхиальной астмы. Диагноз установлен на основании международных рекомендаций, подтвержден данными анамнеза, клинической картиной заболевания, результатами аллергологических и инструментальных исследований. Контрольную группу составили 30 здоровых детей обоих полов 5-18 лет, не имеющих аллергических заболеваний. В ходе работы определяли следующие показатели: относительный и абсолютный уровень эозинофилов, уровень эозинофилов, несущих FcεRI+ и CD23+IgE+ рецепторы, уровень общего IgE.

Фенотипирование клеток проводили на проточном цитометре Cytomics FC 500 (Beckman Coulter Inc., США) с использованием моноклональных антител производства ОДО "НИКП РЕСАН", Беларусь. Для лизиса эритроцитов использовали лизирующий раствор OptiLyse С.


У детей с бронхиальной астмой, имеющих высокий уровень эозинофилов, изучали анамнез жизни и заболевания, наследственность, особенности клинической картины бронхиальной астмы, оценивали результаты аллергологического исследования. Аллергологическое обследование включало проведение кожных скарификационных проб (КСП), а также определение специфических IgE-антител в сыворотке крови к бытовым (клещ постельный Dermatophagoides pteronyssinus) и эпидермальным (шерсть кошки, шерсть собаки) аллергенам.

Статистическую обработку данных проводили с использованием стандартного пакета прикладных программ "Statistica 6.0". Критерий Шапиро-Уилка применяли для принятия решения о виде распределения количественного признака. Для описания признака распределение, которого отличается от нормального использовали медиану и интерквартильный интервал. Использовались непараметрические методы статистического исследования: критерий Манна-Уитни (для анализа различий в двух независимых группах по количественному признаку). Различия считали достоверными при р<0,05.

Уровень эозинофилов крови


В норме абсолютный уровень эозинофилов в периферической крови составляет 0,055-0,550×109 (55,0-550,0 кл/мкл), относительное содержание - 1-5%. Относительный уровень эозинофилов у детей обследуемой группы составил 6% [3,0; 8,0%], абсолютный показатель - 417,0 кл/мкл [232,0; 636,0 кл/мкл], что достоверно выше уровня детей контрольной группы, где относительный уровень равен 2,5% [1,0; 3,0%], абсолютное значение - 166,5 кл/мкл [86,0; 213,0 л/мкл] (р

При определении уровня эозинофилов, несущих FcεRI+ рецептор, который является высокоаффинным рецептором для IgE, показатель составил 420,0 кл/мкл [250,0; 660,0 кл/мкл], что достоверно выше уровня контрольной группы, где этот показатель равен 200,0 кл/мкл [140,0; 240,0 кл/мкл] (р<0,001).

Уровень, превышающий референтные значения (<440,0 кл/мкл), установлен у 61 (46,92%) пациентов с бронхиальной астмой. В этой группе детей этот показатель равен 660,0 кл/мкл [580,0; 840,0 кл/мкл]. У 58 пациентов высокий уровень эозинофилов сочетался с высоким уровнем эозинофилов, несущих FcεRI+ рецептор.

Количество эозинофилов, несущих на своей поверхности CD23+IgE+ рецептор, составило 62,2% [35,4; 76,6%], абсолютный показатель равен 223,371 кл/мкл [105,30; 375,24 кл/мкл]. Полученные результаты достоверно выше показателей детей контрольной группы, где относительный уровень равен 25,45% [14,30; 30,60%] (р<0,001), а абсолютный - 30,88 кл/мкл [25,63; 42,84 кл/мкл] (р<0,0001) (таблица 1).


Относительный уровень эозинофилов, несущих CD23+IgE+ рецептор, превышал референтные значения (

У детей с бронхиальной астмой определяли уровень общего IgE в сыворотке крови, как маркер аллергического процесса. Этот показатель составил 430,0 МЕ/мл [220,0; 760,0 МЕ/мл]. У 14 (10,77%) пациентов установлен уровень общего IgE менее 100 МЕ/мл. При сопоставлении показателей, изучаемых в ходе работы, установлены корреляционные взаимоотношения между уровнем общего IgE и абсолютным уровнем эозинофилов (r=+0,367; p<0,01), соответственно уровень общего IgE коррелировал с уровнем эозинофилов, несущих FcεRI+ рецептор (r=+0,389; p<0,01). Высокий уровень корреляции также установлен между уровнем эозинофилов, несущих FcεRI+ рецептор и абсолютным уровнем эозинофилов, несущих CD23+IgE+ рецептор (r=+0,677; p<0,0001).

В ходе работы эозинофилия выявлена у 71 (54,62%) ребенка с бронхиальной астмой. При изучении семейного анамнеза, установлено, что у детей с эозинофилией в большинстве случаев прослеживается наследственный характер заболевания. 56 (78,87%) детей имели близких родственников, страдающих аллергическими заболеваниями. Наибольший процент приходился на долю бронхиальной астмы - 24 (33,80%) и атопического дерматита - 17 (23,94%).

Первые проявления аллергии наблюдались у 45 (63,38%) детей на первом году жизни. Чаще всего в клинической картине выявлялись кожные проявления непереносимости пищевых продуктов, причем у 19 (26,76%) пациентов кожные высыпания появились в возрасте до трех месяцев, у 12 (16,90%) - в возрасте до полугода, 14 (19,72%) пациентов отметили появление первых кожных проявлений после 6 месяцев. У большинства детей наблюдалась сыпь в области щек, за ушами, на ягодицах и голенях. Родители отмечали, что сыпь сопровождалась выраженным зудом.


У 43 (60,56%) детей с бронхиальной астмой, имеющих повышенный уровень эозинофилов в общем анализе крови, выявлена сопутствующая патология аллергической природы. Наиболее часто у пациентов наблюдался аллергический ринит, эта патология установлена у 21 (29,58%) ребенка. 9 (12,68%) детей имели атопический дерматит, у 3 (4,23%) детей в анамнезе была лекарственная аллергия, 1 (1,41%) ребенок страдал хронической крапивницей.

Наиболее часто первые эпизоды бронхообструкции у детей с бронхиальной астмой с эозинофилией наблюдались в возрасте двух-трех лет. Это было характерно для 41 (57,75%) ребенка. Однако у 8 (11,27%) детей первые эпизоды бронхообструкции наблюдались уже на первом году жизни. Для 17 (23,94%) пациентов впервые бронхообструктивный синдром наблюдался в возрасте 4-6 лет. В школьном возрасте, после 6 лет, впервые одышка наблюдалась только у 9 (12,68%) пациентов. Учитывая данные анамнеза, диагноз бронхиальная астма в возрасте до 3-х лет установлен у 45 (63,38%) детей, у 26 (36,62%) пациентов диагноз установлен в преддошкольном или школьном возрасте.

Для купирования бронхообструкции 62 (87,32%) ребенка использовали β2-агонисты короткого действия, применение которых позволяло быстро улучшить состояние пациентов и устранить явления обструкции. В качестве базисной терапии для пациентов с бронхиальной астмой с эозинофилией наилучший терапевтический эффект наблюдался после применения ингаляционных глюкокортикостероидов. Эти лекарственные средства в качестве базисной терапии использовали 66 (92,96%) детей.


При проведении аллергологического обследования у детей с эозинофилией наблюдались следующие особенности. Положительные кожные пробы к Dermatophagoides pteronyssinus выявлены у 49 (69,01%) детей: реакцию на ++++ и +++ имели 15 ребенка, на ++ - 22, и на + - 12. Сенсибилизация к аллергену шерсть кошки по результатам кожных проб выявлялась у 23 (32,39%) детей: сенсибилизацию на ++++ и +++ имели 10 детей, на ++ – 8, и на +- 5. Положительные результаты к аллергену шерсть собаки наблюдались у 14 (19,72%) детей, результаты распределились следующим образом: ++++ и +++ - у 5 детей, ++ - у 6 пациентов, + - у 3 детей. Одновременно к двум аллергенам сенсибилизация установлена у 18 детей, у 9 пациентов - к трем аллергенам.

При определении уровня IgE-антител к Dermatophagoides pteronyssinus у 67 (94,37%) пациентов с эозинофилией установлен показатель выше референтных значений (<0,35 МЕ/мл), составил 28,54 МЕ/мл [7,93; 47,54 МЕ/мл]. У 58 (81,69%) детей установлен высокий уровень IgE-антител к аллергену шерсть кошки, составил 3,41 МЕ/мл [0,70; 16,06 МЕ/мл]. К аллергену шерсть собаки этот показатель находился на уровне 0,69 МЕ/мл [0,38; 2,04 МЕ/мл], высокий уровень установлен у 39 (54,93%) детей.

Все дети, имеющие положительные результаты КСП, имели высокий уровень IgE-антител к этому аллергену в сыворотке крови, однако в ряде случаев IgE-антитела в сыворотке крови выявлялись, при этом результаты КСП были отрицательными. Полученные результаты свидетельствуют о более высокой информативности лабораторных тестов, что может быть обусловлено низкой чувствительностью кожных покровов в детском возрасте.

Эозинофильный фенотип бронхиальной астмы


Для пациентов с бронхиальной астмой, имеющих определенный фенотип характерно наличие общих клинических и биологических признаков заболевания, формирование которых происходит на основе генотипа пациента с участием факторов окружающей среды. С целью выявления клинического фенотипа бронхиальной астмы оценивают клинические и анамнестические характеристики, которые позволяют распределить пациентов по подгруппам (фенотипировать). Основные характеристики и сопутствующие состояния, которые учитываются при разделении на клинические фенотипы, включают определение времени дебюта заболевания, возрастных особенностей, наличие или отсутствие атопии и т.д.

В ходе нашего исследования при изучении анамнеза и клинической картины заболевания установлено, что у детей с эозинофилией в большинстве случаев наблюдается наследственный характер заболевания, появление первых проявлений аллергии уже на первом году жизни, у 60,56% детей этой группы установлена сопутствующая аллергопатология. Диагноз бронхиальной астмы у большинства пациентов с эозинофилией установлен в возрасте до трех лет. Оптимальный эффект при лечении пациентов этой группы получен при назначении в качестве базисной терапии ингаляционных глюкокортикостероидов, а также β2-агонистов короткого действия для купирования эпизодов бронхообструкции.

В тоже время клиническое фенотипирование не предусматривает описание этиологических и патофизиологических механизмов и их взаимосвязей. С точки зрения патогенеза бронхиальной астмы следует изучать эндотипы заболевания, которые лежат в основе формирования определенного клинического фенотипа. В основе биологического эндотипирования лежит выявление доминирующего подтипа воспаления и его биологических маркеров (индикаторах), которые присутствуют либо в моноварианте, либо дополняют друг друга.


У детей с атопической бронхиальной астмой при выявлении эозинофильного фенотипа наблюдались следующие особенности аллергоиммунологического обследования. У большинства пациентов этой группы в сыворотке крови выявляется повышенный уровень IgE антител к бытовым и эпидермальным аллергенам, а также наблюдаются положительные кожные скарификационные пробы с этими аллергенами.

При иммунологическом обследование у пациентов с эозинофильным фенотипом установлено статистически значимое увеличение количества эозинофилов, несущих несущих FcεRI+ рецептор, а также эозинофилов, экспрессирующих CD23+IgE+ рецептор, а также установлена корреляция между этими показателями (r=+0,677; p<0,0001). Так, в группе детей с эозинофилией 58 (81,69%) пациентов имели высокий уровень эозинофилов, несущих FcεRI+ рецептор, и 56 (78,87%) детей - высокий уровень эозинофилов, несущих CD23+IgE+ рецептор.

Таким образом, дальнейшее изучение взаимосвязей между клинической картиной и результатами аллергологических и иммунологических исследований, изучение взаимосвязи фенотипа и механизма развития заболевания поможет провести более четкое выделение подгрупп с общими характеристиками и будет способствовать правильному подбору лекарственных средств в зависимости от варианта течения бронхиальной астмы.

Выводы

  1. У детей с атопической бронхиальной астмой относительное и абсолютное содержание эозинофилов, а также эозинофилов несущих FcεRI+ и CD23+IgE+ рецепторы, статистически значимо выше, чем в контрольной группе. В группе детей с эозинофилией 58 (81,69%) пациентов имели высокий уровень эозинофилов, несущих FcεRI+ рецептор, и 56 (78,87%) детей - высокий уровень эозинофилов, несущих CD23+IgE+ рецептор.
  2. В группе детей с бронхиальной астмой установлена корреляция между уровнем общего IgE и уровнем эозинофилов, несущих FcεRI+ (r=+0,389; p<0,01) и CD23+IgE+ рецепторы (r=+0,677; p<0,0001).
  3. У детей с эозинофилией в большинстве случаев наблюдается наследственный характер заболевания, первые проявления аллергии присутствуют уже на первом году жизни, установлена сопутствующая аллергопатология.
  4. У большинства пациентов с бронхиальной астмой, имеющих эозинофилию, в сыворотке крови выявляется повышенный уровень IgE антител к бытовым и эпидермальным аллергенам, а также наблюдаются положительные кожные скарификационные пробы с этими аллергенами.
  5. Оптимальный эффект при лечении пациентов с эозинофилией получен при назначении, в качестве базисной терапии, ингаляционных глюкокортикостероидов, а также β2-агонистов короткого действия для купирования эпизодов бронхообструкции.
© Е.Г. Асирян, Н.Д. Титова

Эозинофильная астма: симптомы, диагностика и лечение.

Эозинофильная астма: симптомы, диагностика и лечение

Что такое эозинофильная астма?

Эозинофилы являются частью иммунной системы и помогают организму бороться с инфекцией. Однако при высоком содержании (более 300 клеток/мкл) эозинофилы провоцируют воспаления в дыхательных путях. 

По мере повышения уровня эозинофилов воспаления и другие симптомы астмы становятся более серьезными. По статистическим данным, среди всех пациентов с тяжелой бронхиальной астмой более 55% всех случаев характеризуются эозинофильным типом заболевания.

Типичные симптомы эозинофильной астмы выражаются в хроническом воспалении бронхов и ограничении свободного дыхания, возникают патологии верхних дыхательных путей – постоянный насморк, полипы в носу, пониженная чувствительность к запахам. 

У больных наблюдается частые приступы астмы и общий неблагоприятный прогноз течения заболевания при отсутствии адекватного врачебного контроля.Эозинофильная бронхиальная астма чаще всего развивается с так называемым поздним дебютом - то есть у людей старше 18 лет. 

 

Как определить эозинофильную астму:

Существуют критерии для определения эозинофильной бронхиальной астмы. Они делятся на 2 группы – большие и малые.

Большие критерии:

  • Диагноз – бронхиальная астма.

  • Частые приступы астмы.

  • Зависимость от применения стероидных препаратов для контроля бронхиальной астмы.

  • Хроническое повышенное содержание эозинофилов в крови – более 300 клеток/мкл.

Малые критерии:

  • Хронический насморк. Полипы в носу.

  • Затрудненность дыхания. Плохая проходимость бронхов.

  • Слизистые пробки, воздушные ловушки в легких.

  • Позднее начало развития бронхиальной астмы.

Когда обратиться к врачу.

При обнаружении у себя 1-2 симптомов указанных выше необходимо срочно обратиться к врачу для точной диагностики.

Важное значение имеет быстрое определение и последовательное лечение эозинофильной астмы. Хроническое воспаление дыхательных путей приводит к переходу болезни в тяжелую форму с плохо контролируемой формой течения.

Лечение

Целью лечения эозинофильной бронхиальной астмы является контроль течения заболевания. В качестве начального средства применяются ингаляционные глюкокортикостероиды  (ИГКС). Они эффективно работают, так как эозинофилы являются стероидо-чувствительными клетками.


В случае если при средних и высоких дозах ИГКС не достигается должный контроль заболевания, к терапии добавляются бета-агонисты, антилейкотриеновые препараты и теофиллины медленного высвобождения.

При недостаточности комбинированного лечения применяются системные кортикостероиды в минимально возможных дозах. Так-же при эозинофильной бронхиальной астме используются современные биологические препараты моноклональных антител, которые недавно были одобрены для клинического применения в России.

Для контроля лечения эозинофильной астмы нужно использовать специальные опросники, которые позволяют врачу оценивать степень контроля при подобранном лечении и прогнозировать будущие риски развития заболевания. Крайне важно контролировать уровень эозинофилов в крови или мокроте – в случае повышения уровня эозинофилов в 2 раза при отсутствии увеличения доз ингаляционных кортикостероидов – риск приступа астмы увеличивается до 80-90% .

Доза ИГКС должна быть увеличена, если эозинофилов в крови больше 0.3%.

Доза ИГКС остаётся на прежнем уровне, если эозинофилов от 0.1 до 0.3%.

Доза ИГКС должна быть уменьшена при уровне эозинофилов менее 0.1%.


 Выводы

Эозинофильная астма требует особого внимания в связи с воспалительными эффектами в дыхательных путях, которые без должной терапии ведут к осложнениям и сопутствующим болезням, существенно ухудшающим качество жизни. 

Эозинофильная астма это более 50% всех случаев тяжелой бронхиальной астмы. Именно поэтому она требует особого контроля со стороны самого больного и лечащего его врача. Современные препараты и методы лечения позволяют успешно контролировать течение болезни при условии соблюдения дисциплины со стороны пациента, контроля и правильно подобранной лечащим врачом терапии.

Основные шаги к контролю эозинофильной бронхиальной астмы:

  • Выбор квалифицированного специалиста практикующего современные методы лечения бронхиальной астмы

  • Своевременная диагностика эозинофильного типа астмы по критериям приведённым выше.

  • Дисциплина в принятии лекарств и их дозировок.

  • Ведение опросников и регулярный контроль уровня эозинофилов в крови

  • Соблюдение общих рекомендаций для профилактики бронхиальной астмы.

Важно помнить, что бронхиальная астма в ее эозинофильной форме – это очень опасное заболевание с высокими рисками. К счастью, современная терапия позволяет успешно ее контролировать с помощью стероидных препаратов, а недавно разработанные биологические препараты позволяют снизить дозы стероидов без потери контроля заболевания. 

Несмотря на это очень важно помнить - несоблюдение правил, дисциплины лечения и предписаний врача в конечном итоге может привести к потере контроля над заболеванием и далее к астматическому статусу – состоянию потенциально угрожающему вашей жизни.

Будьте здоровы и помните - лечение эозинофильной бронхиальной астмы должно проходить ТОЛЬКО под наблюдением высококвалифицированного врача!   


Роль эозинофилов в бронхиальной астме

Ссылки на литературные источники: 1. de Groot JC, ten Brinke A, Bel EHD. Management of the patient with eosinophilic asthma: a new era begins. ERJ Open Res. 2015;1:1-11. 2. Mukherjee M, Sehmi R, Nair P. Anti-IL5 therapy for asthma and beyond. World Allergy Organ J. 2014;7:1-14. 3. Wenzel SE. Asthma phenotypes: the evolution from clinical to molecular approaches. Nat Med. 2012;18(5):716-725. 4. Lötvall J, Akdis CA, Bacharier LB, et al. Asthma endotypes: a new approach to classification of disease entities within the asthma syndrome. J Allergy Clin Immunol. 2011;127(2):355-360. 5. de Groot JC, Storm H, Amelink M, et al. Clinical profile of patients with adult-onset eosinophilic asthma. ERJ Open Res. 2016;2(2):1-8. 6. Miranda C, Busacker A, Balzar S, et al. Distinguishing severe asthma phenotypes: role of age at onset and eosinophilic inflammation. J Allergy Clin Immunol. 2004;113:101-108. 7. Tran TN, Zeiger RS, Peters SP, et al. Overlap of atopic, eosinophilic, and Th3-high asthma phenotypes in a general population with current asthma. Ann Allergy Asthma Immunol. 2016;116(1):37-42. 8. Lambrecht B, Hammad H. The immunology of asthma. Nat Immunol. 2015;16(1):45-56. 9. Kim J, Choi G, Lee BJ, et al. Natural killer cells regulate eosinophilic inflammation in chronic rhinosinusitis. Sci Rep. 2016;6:27615. 10. Awad A, Yassine H, Barrier M, et al. Natural killer cells induce eosinophil activation and apoptosis. PLoS ONE. 2014;9(4):e94492. 11. Shen ZJ, Malter JS. Determinants of eosinophil survival and apoptotic cell death. Apoptosis. 2015;20(2):224-234. 12. McBrien C, Menzies-Gow A. The biology of eosinophils and their role in asthma. Front Med (Lausanne). 2017;4(93):1-14. 13. Fulkerson PC, Rothenberg ME. Targeting eosinophils in allergy, inflammation, and beyond. Nat Rev Drug Discov. 2013:12;117-129. 14. Hogan SP, Rosenberg HF, Moqbel R, et al. Eosinophils: biological properties and role in health and disease. Clin Exp Allergy. 2008:38;709-750. 15. Buhl R, Humbert M, Bjermer L, et al. Severe eosinophilic asthma: a roadmap to consensus. Eur Respir J. 2017; 49:1700634. 16. Trivedi SG, Lloyd CM. Eosinophils in the pathogenesis of allergic airways disease. Cell Mol Life Sci. 2007;64(10):1269-1289. 17. Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention, 2017. http://ginasthma.org/2017-gina-report-global-strategy-for-asthma-management-and-prevention/. Accessed September 5, 2018. 18. Chung KF, Wenzel SE, Brozek JL, et al. International ERS/ATS guidelines on definition, evaluation and treatment of severe asthma. Eur Respir J. 2014;43(2):343-373. 19. Price DB, Rigazio A, Campbell JD, et al. Blood eosinophil count and prospective annual asthma disease burden: a UK cohort study. Lancet Respir Med. 2015;3:849-858.

Эозинофилия - причины, диагностика и лечение

Классификация

На сегодняшний день существуют две основные классификации эозинофилии – по уровню повышения эозинофилов и по этиопатогенетическому фактору. По количеству клеток различают следующие эозинофилии:

  • Легкие. Уровень эозинофилов от 500 до 1500.
  • Умеренные. Концентрация эозинофилов от 1500 до 5000.
  • Выраженные. Содержание эозинофилов составляет более 5000. Наиболее характерны для гельминтозов, гематологических болезней.

Умеренные и выраженные эозинофилии объединяют термином гиперэозинофилии. По патофизиологическому механизму эозинофилии разделяют на:

  • Клональные. Эозинофилы являются частью злокачественного клона. Встречаются при миелопролиферативных гемобластозах (лейкозах), системных заболеваниях тучных клеток (мастоцитозе).
  • Реактивные. Общий механизм возникновения – гиперпродукция Т-хелперами интерлейкина-5, который стимулирует костномозговую выработку эозинофилов. Развиваются как ответная реакция на различные внешние воздействия на макроорганизм – аллергены, паразитарные инвазии и т.д. Составляют около 90% всех эозинофилий.

Отдельно выделяют транзиторную (кратковременную) эозинофилию, не связанную напрямую с конкретными заболеваниями. Количество эозинофилов может увеличиться при употреблении некоторых лекарственных препаратов (антибиотиков, противотуберкулезных средств), введении вакцины против гепатита А, при проведении гемодиализа, воздействии локальной радиационной терапии. Точный патофизиологических механизм повышения эозинофилов при этих обстоятельствах неизвестен.

Причины эозинофилии

Аллергии

Это наиболее частая причина эозинофилии. Любые реакции гиперчувствительности сопровождаются увеличением продукции эозинофилов костным мозгом. Патогенез эозинофилий при аллергиях хорошо изучен. При попадании в организм аллергена (ингаляционно, через кожу или слизистые) он взаимодействует с IgE на мембране базофилов. Это приводит к их дегрануляции последних и высвобождению гистамина, лейкотриенов и других медиаторов, в результате чего в тканях развивается аллергическое воспаление, что и обусловливает симптоматику со стороны кожи (атопический дерматит, крапивница), слизистых оболочек (аллергический ринит, конъюнктивит), а также дыхательной системы (бронхиальная астма).

Параллельно с этим базофилами выделяется эозинофильный хемотаксический фактор анафилаксии, который стимулирует миграцию эозинофилов из периферической крови к очагу воспаления. Эозинофилы, в свою очередь, подавляют выработку медиаторов аллергии. Во время разгара аллергической реакции (обострения) уровень эозинофилии максимальный; по мере разрешения симптомов он постепенно снижается и нормализуется в стадию ремиссии.

При выраженном обострении содержание эозинофилов, наоборот, может быть снижено (эозинопения) или даже равно нулю (анэозинофилия). Такое случается, когда произошла массивная миграция эозинофилов к очагу аллергического воспаления, а новые эозинофилы еще не успели синтезироваться в костном мозге. Также, если во время рецидива бронхиальной астмы присоединится вторичная бактериальная инфекция (бронхит), то показатели эозинофилов могут оставаться в пределах нормы.

В основном при аллергиях встречается легкая степень эозинофилии. Для бронхиальной астмы, особенно атопической и аспириновой формы, характерна умеренная эозинофилия. При аллергических патологиях повышенное содержание эозинофилов наблюдается не только в крови, но и в других биологических жидкостях (в мокроте и бронхоальвеолярной жидкости – при бронхиальной астме, в носовой слизи – при рините, в соскобе с конъюнктивы – при конъюнктивите).

Гельминтозы

Другой частой причиной эозинофилий (особенно среди детей) является заражение гельминтами. Эозинофилия в данном случае обусловлена двумя патогенетическими механизмами. Во-первых, эозинофилы обладают противопаразитарной активностью – они выделяют эозинофильный катионный белок и активные формы кислорода, которые губительны для гельминтов. Во-вторых, продукты метаболизма гельминтов способны индуцировать реакции гиперчувствительности. Именно поэтому глистные инвазии часто сопровождаются аллергической симптоматикой.

Самые частые гельминтозы, сопряженные с высокой эозинофилией среди детей – аскаридоз, токсокароз, среди взрослых ‒ анкилостомидоз, описторхоз. При стронгилоидозе эозинофильный лейкоцитоз долгое время может быть единственным проявлением. Эозинофилия выявляется уже на 4-5 день инфицирования. Затем она очень быстро нарастает и достигает максимума примерно к 30-40 дню, а потом медленно начинает уменьшаться, но продолжает оставаться на высоких цифрах длительное время. Уровень эозинофилов очень большой (может составлять от 20% до 70-80%). Резкое нарастание эозинофилии происходит во время стадии миграции личинок по организму и проникновения в ткани.

Заболевания легких

Существует группа болезней легких, называемых легочными эозинофилиями, которые объединяет большое содержание эозинофилов в крови, в бронхоальвеолярной жидкости и образование эозинофильных инфильтратов в легочной ткани. Точный патогенез эозинофилии периферической крови и инфильтрации эозинофилами легочной ткани при большинстве этих заболеваний неизвестен. Различают следующие легочные эозинофилии:

  • Эозинофильные пневмонии. К ним относятся синдром Леффлера (простая легочная эозинофилия), острые, хронические эозинофильные пневмонии (ОЭП, ХЭП). При синдроме Леффлера наблюдается легкая эозинофилия, которая быстро и самостоятельно разрешается. Для ХЭП характерен постоянный умеренный эозинофильный лейкоцитоз. При ОЭП отмечается эозинофилия, резко нарастающая до высоких цифр (до 25%) и столь же стремительно регрессирующая на фоне терапии глюкокортикостероидами.
  • Аллергический бронхолегочный аспергиллез. Обусловлен гиперчувствительностью больных к грибкам рода аспергилл. Патогенез сходен с аллергическими патологиями (IgE-опосредованная реакция). Эозинофилия умеренная, возникает только в фазу обострения. В период ремиссии уровень эозинофилов находится пределах нормальных значений.
  • Синдром Черджа-Стросса. Эозинофильный гранулематоз с полиангиитом ‒ тяжелое заболевание неизвестной этиологии из ряда системных васкулитов, поражающее несколько внутренних органов. Эозинофильный лейкоцитоз наиболее высокий среди всех легочных эозинофилий, в период рецидива может доходить до 50%.

Эозинофилия может возникать при заболеваниях легких

Болезни крови

Во время некоторых злокачественных гематологических заболеваний в крови наблюдается повышенный уровень эозинофилов с разным патогенетическим механизмом. При миелопролиферативных патологиях (остром и хроническом эозинофильном лейкозе, хроническом миелолейкозе), агрессивном системном мастоцитозе эозинофилия обусловлена опухолевой (клональной) пролиферацией эозинофильного ростка кроветворения.

Эозинофилия нарастает медленно, в течение нескольких лет. При мастоцитозе достигает умеренных значений, при лейкозах – выраженных (до 60-70%). Уменьшается очень медленно, под действием химиотерапии. Кроме периферической крови, эозинофилия наблюдается также в миелограмме (мазке пунктата костного мозга). Для лейкозов существует специфичный лабораторный признак ‒ одновременное увеличение эозинофилов и базофилов (базофильно-эозинофильная ассоциация).

При лимфогранулематозе и неходжкинских лимфомах эозинофилия возникает вследствие продуцирования лимфатическими клетками цитокинов (в том числе интерлейкин-5), которые стимулируют пролиферацию нормальных эозинофилов. Эозинофильный лейкоцитоз умеренный, медленно нарастающий.

Заболевания ЖКТ

Эозинофилия сопровождает некоторые болезни органов пищеварения. К ним относят эозинофильный эзофагит, гастрит и энтероколит. Морфологическим субстратом является инфильтрация эозинофилами стенок пищевода, желудка, кишечника. Патогенез до сих пор остается предметом дискуссий.

Предполагается, что у наследственно предрасположенных лиц воздействие пищевых аллергенов на слизистую оболочку вызывает активацию антиген-презентирующих клеток (Т-лимфоцитов), вырабатывающих интерлейкины и эотаксин-3. В результате этого происходит миграция эозинофилов и инфильтрация ими слизистой оболочки органов ЖКТ. Эозинофильный лейкоцитоз обычно легкий и наблюдается только во время выраженного обострения заболевания. Высокая концентрация эозинофилов в биоптате слизистых, напротив, встречается постоянно.

Эндокринопатии

Некоторые гормоны, например, глюкокортикостероиды (гормоны коры надпочечников), стимулируют апоптоз (запрограммированную клеточную гибель) эозинофилов. Поэтому заболеваниям, сопровождающимся снижением уровня глюкокортикостероидов, сопутствует эозинофилия. К таким патологиям относятся первичная надпочечниковая недостаточность (болезнь Аддисона), врожденная дисфункция коры надпочечников, а также множественные эндокринопатии, такие как синдром Шмидта, пангипопитуитаризм. Степень эозинофилии легкая. Количество эозинофилов быстро нормализуется после введения глюкокортикоидов.

Иммунодефицитные состояния

Эозинофилия встречается при, так называемых, первичных иммунодефицитах – тяжелых болезнях с высокой летальностью, обусловленных генетическим дефектом одного или нескольких компонентов иммунной системы (клеточных, гуморальных реакций, фагоцитоза и пр.). Такими заболеваниями являются синдром Вискотта-Олдрича и синдром Джоба (гипер-IgE-синдром). Эозинофилия, вероятно, связана с аномальной гиперпродукцией иммуноглобулина Е. Уровень эозинофилов в тканях и крови очень высокий (до 60%), не поддается коррекции.

Злокачественные новообразования

Некоторые опухоли, особенно аденокарциномы легких, органов пищеварительной и мочеполовой системы, имеют способность к выработке эозинофильного хемотаксического фактора, стимулирующего костномозговую продукцию эозинофилов. При таких заболеваниях эозинофильный лейкоцитоз нарастает медленно, достигает высоких значений (до 20-40%). Концентрация эозинофилов периферической крови возвращается к норме после долгой химиотерапии или хирургического удаления злокачественного образования.

Диагностика

Эозинофилия выявляется при подсчете лейкоцитарной формулы клинического анализа крови. Так как спектр патологий, сопровождающихся эозинофилией, довольно широк, при впервые выявленных изменениях в анализах необходимо обратиться к врачу-терапевту. Для подтверждения заболевания, вызвавшего эозинофилию, с учетом клинических и анамнестических данных назначается обследование, которое может включать:

  • Анализы крови. Определяется уровень эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов. Проверяется наличие специфических антител к гельминтам, грибкам, антицитоплазматических антител (ANCA), концентрация некоторых гормонов (кортизола, паратгормона, эстрогенов, андрогенов). Проводится генетическое исследование на первичные иммунодефициты, а также иммунофенотипирование, иммуногистохимический анализ клеток крови для обнаружения специфических опухолевых антигенов (CD-маркеров).
  • Аллергодиагностика. Для выявления аллергена выполняются различные аллергопробы – кожные (скарификационные, аппликационные, прик-тесты), провокационные (назальные, ингаляционные, конъюнктивальные), прямой и непрямой базофильный тесты. Методом ИФА измеряется уровень иммуноглобулина E (IgE).
  • Исследование мокроты. Осуществляется микроскопическое исследование мокроты для изучения клеточного состава (количества эозинофилов, наличия кристаллов Шарко-Лейдена, спиралей Куршмана), выявления личинок гельминтов. Проводится бактериологический, микологический посев мокроты с определением чувствительности к антибактериальным и противогрибковым препаратам.
  • Рентгенологические исследования. Одним из наиболее информативных методов диагностики легочных эозинофилий считается рентгенография грудной клетки. На снимках обнаруживаются летучие (мигрирующие) эозинофильные инфильтраты в виде участков затемнения. При аллергическом бронхолегочном аспергиллезе могут быть видны бронхоэктазы, фиброз верхних отделов легких.
  • Эндоскопия. При подозрении на эозинофильное поражение органов желудочно-кишечного тракта проводятся фиброгастродуоденоскопия и фиброколоноскопия со взятием биопсийного материала. Для морфологической картины, помимо эозинофильной инфильтрации, характерен фиброз собственной пластинки слизистой оболочки.
  • Спирометрия. При поражении дыхательной системы выполняется оценка функции внешнего дыхания. Измеряется степень проходимости бронхов мелкого и среднего калибра, растяжимость легочной ткани. Для пациентов с бронхиальной астмой типично уменьшение объема выдыхаемого воздуха (индекс Тиффно) и улучшение дыхательной функции после фармакологической пробы с сальбутамолом. При легочных эозинофилиях наблюдается снижение жизненной емкости легких.
  • Гистология. С целью подтверждения синдрома Черджа-Стросса берется биопсия легкого. Отмечаются периваскулярные эозинофильные инфильтраты. Для изучения морфологической картины костного мозга (в случае подозрения на лейкоз) прибегают к стернальной пункции и трепанобиопсии. Обнаруживаются гиперплазия гранулоцитарного ростка кроветворения, гиперклеточность за счет эозинофильных миелобластов.

Эозинофилия в мазке периферической крови

Коррекция

Самостоятельная коррекция эозинофилии невозможна. Для нормализации уровня эозинофилов необходимо бороться с причиной. Если эозинофилия легкая, связана с приемом ЛС или вакцинацией либо приходится на период реконвалесценции – беспокоиться не стоит. Нужно понаблюдать кровь в динамике через 7-10 дней. При обнаружении стойкой или высокой эозинофилии в анализе крови следует обратиться к специалисту, чтобы тот на основании осмотра, жалоб, анамнеза провел диагностический поиск этиологического фактора и назначил соответствующее лечение. Для терапии большинства болезней, сопровождающихся эозинофилией, используются лекарственные препараты из группы антигистаминных средств или глюкокортикостероидов.

Прогноз

Только по одному лишь эозинофильному лейкоцитозу в крови невозможно предсказать риск возникновения тех или иных последствий для здоровья и жизни человека. Прогноз всегда определяется основным заболеванием и своевременностью его диагностирования – он может варьироваться от благоприятного при аллергическом конъюнктивите до высокой вероятности летального исхода при злокачественных новообразованиях или миелопролиферативных патологиях. Поэтому любое превышение референсных значений эозинофилов в клиническом анализе крови требует тщательного обследования для установления причины.

Эозинофильная астма: симптомы, диагноз и лечение

Эозинофильная астма является формой астмы, связанной с высоким уровнем лейкоцитов, называемых эозинофилами.

В Соединенных Штатах (США), по оценкам, 25,7 млн. Человек имеют определенную форму астмы, а 15% из них имеют тяжелую астму, которую трудно контролировать со стандартными лекарствами.

Эозинофильная астма считается основной причиной тяжелой астмы, затрагивающей от 50 до 60 процентов людей с тяжелой формой заболевания.

В популяции в целом эозинофильная астма встречается редко, затрагивая только 5 процентов взрослых с астмой.

Что такое эозинофильная астма?

Эозинофильная астма походит на другие формы астмы в том, что люди с состоянием страдают от воспаленных дыхательных путей, заблокированных жидкостью и слизью, и испытывают спазмы, которые затрудняют дыхание.

Однако, в отличие от других видов астмы, эозинофильная астма включает аномально высокие уровни определенного типа лейкоцитов, называемых эозинофилами.

Эозинофилы являются частью иммунной системы и помогают организму бороться с инфекцией. Однако высокие уровни эозинофилов могут вызывать воспаление в дыхательных путях, влияя на пазухи и носовые ходы, а также на нижние дыхательные пути.

В целом, по мере увеличения уровня эозинофилов, воспаление и другие симптомы астмы становятся более серьезными.

Эта форма астмы чаще всего развивается у людей в возрасте от 25 до 35 лет. Люди с эозинофильной астмой обычно не страдают аллергией. Это состояние может быть трудно поддающимся лечению и может оказать негативное влияние на качество жизни человека.

причины

Конкретная причина эозинофильной астмы не выявлена. В то время как другие формы астмы вызваны аллергическими реакциями на факторы окружающей среды, такие как пыльца или волосы для животных, эозинофильная астма не развивается таким образом.

Высокие уровни эозинофилов могут развиваться, когда организм борется с паразитарной инфекцией, но ученые пока не определили, что заставляет эти уровни спадать в случаях эозинофильной астмы.

Астма может работать в семьях, поэтому исследователи изучают возможность генетической связи. Однако никакой прямой генетической связи не обнаружено при эозинофильной астме.

симптомы

Симптомы эозинофильной астмы включают:

  • сбивчивое дыхание
  • хрипящий
  • герметичность в сундуке
  • кашляющий
  • препятствующий воздушный поток
  • заложенный нос
  • носовой дренаж
  • хронические инфекции синуса
  • аносмия или потерянное обоняние
  • носовые полипы

Когда нужно обратиться к врачу

Лица должны видеть врача, если они часто испытывают:

  • сбивчивое дыхание
  • кашляющий
  • хрипящий
  • герметичность в сундуке

Быстрое и последовательное лечение эозинофильной астмы важно, так как воспаление дыхательных путей может привести к постоянным повреждениям, таким как утолщение стенок дыхательных путей или рубцевание ткани легкого.

Людям с астмой рекомендуется обращаться к врачу не реже одного раза в год, чтобы убедиться, что их план лечения эффективен. Симптомы, требующие немедленной медицинской помощи, включают:

  • головокружение или ощущение слабости
  • свистящее дыхание во время дыхания
  • затруднение в повседневной деятельности

Человек должен обратиться за неотложной помощью, если возникнет какой-либо из этих симптомов:

  • быстродействующий препарат не оказывает никакого облегчения через 15 минут
  • затруднение в разговоре или ходьба в обычном темпе
  • губы или гвозди становятся синими
  • принимая более 30 вдохов в минуту
  • дыхание вызывает появление ноздрей, а горло и ребра — растянутые

диагностика

Первым шагом в диагностике эозинофильной астмы является диагностика тяжелой астмы. Следующие шаги включают в себя оценку:

  • одышка с упражнением
  • дыхательные пути, которые остаются заблокированными
  • ограниченный поток воздуха
  • хроническая синусовая болезнь
  • носовые полипы
  • ответ на системные стероидные препараты, такие как пероральные кортикостероиды

Тем не менее, определяющим фактором в диагностике эозинофильной астмы является обнаружение высоких уровней эозинофилов. Врач может измерять эти уровни, анализируя кровь человека, мокроту или слюну или проводя бронхиальную биопсию.

Исследователи отметили, что симптомы эозинофильной астмы отличаются от классической астмы и, по сути, более напоминают симптомы хронического легочного обструктивного расстройства (ХОБЛ).

лечение

По оценкам, 8,4% населения США имеет какую-то астму. Однако, поскольку ученые больше узнают о состоянии, они обнаруживают, что «астма» может быть зонтичным термином, описывающим ряд различных хронических респираторных заболеваний.

Каждое из этих состояний, включая эозинофильную астму, требует определенной формы лечения.

До недавнего времени пероральные кортикостероиды были стандартным лечением для эозинофильной астмы. Хотя многие люди хорошо реагируют на эти лекарства, они не всегда успешно контролируют это заболевание. Некоторые люди также стали зависимыми от этого лекарства.

Новые методы лечения, называемые биологической терапией, теперь используются для лечения этого состояния. Лекарства, известные как антагонисты лейкотриена, также могут быть использованы для уменьшения воспаления.

В дополнение к этим лекарствам от астмы, антибиотики могут использоваться для лечения синусовых инфекций, которые часто сопровождают эту форму астмы.

Связанные условия

Люди с эозинофильной астмой также могут испытывать:

  • хронические инфекции синуса
  • носовые полипы
  • эозинофильный средний отит, внутренняя ушная инфекция
  • респираторное заболевание, вызванное аспирином

Кроме того, это состояние также связано с другими состояниями, характеризующимися высокими уровнями эозинофилов. Хотя заболевания, связанные с эозинофилом, встречаются редко, они растут во всем мире, особенно когда они атакуют желудочно-кишечную систему.

прогноз

Хотя связь между эозинофилами и астмой известна с 1889 года, исследователи продолжают исследовать лучший способ лечения эозинофильной астмы.

Продолжающаяся разработка новых методов лечения значительно улучшила перспективы для людей с этим заболеванием.

Люди с этим состоянием часто имеют частые вспышки и могут сильно зависеть от пероральных кортикостероидов, которые имеют серьезные побочные эффекты. Болезнь может быть даже смертельной.

Благодаря новым вариантам лечения это не обязательно. Тем не менее, люди с эозинофильной астмой должны придерживаться своего плана лечения и заниматься самообслуживанием, чтобы сохранить себя в лучшем состоянии здоровья.

Гиперэозинофилия при заболеваниях органов дыхания | Чучалин А.Г.

НИИ пульмонологии МЗ РФ, Москва

Гиперэозинофилия встречается при большой группе заболеваний, которые имеют разные механизмы возникновения, самые разнообразные клинические проявления и отличия в прогнозе и исходе. В клинической практике врачи многих специальностей имеют дело с больными, у которых повышено содержание эозинофилов в крови. Наиболее часто больные с гиперэозинофилией выявляются в практике пульмонологов и аллергологов. Однако данная диагностическая проблема не является редкостью при заболеваниях сердца и сосудов (системные васкулиты), у больных с неопластическими процессами. Особое место данный синдром занимает у больных с паразитарными, грибковыми, вирусными и другими заболеваниями (табл. 1). Описаны генетические врожденные формы гиперэозинофилии и идиопатический вариант ее возникновения. Ниже приводится рубрификация заболеваний, при которых может наблюдаться синдром гиперэозинофилии (P.Weller, 2002, Up–To–Date, Vol.10, №1). Каждый из разделов, приведенных в табл. 1, нуждается в самостоятельном анализе. Цель настоящего обзора – привлечь внимание врачей к проблеме гиперэозинофилии у больных с патологией дыхательной системы и рассмотреть дифференциально–диагностические алгоритмы при этой гетерогенной группе заболеваний. Общепринятой классификации заболеваний дыхательных путей при синдроме гиперэозинофилии не существует. Ниже приведены заболевания органов дыхания аллергической природы, сопровождающиеся гиперэозинофилией:

  • Простая эозинофильная пневмония

     

  • Хроническая эозинофильная пневмония
  • Синдром Чардж–Стросса
  • Идиопатический гиперэозинофильный синдром
  • Острая эозинофильная пневмония
  • Аллергический ринит
  • Бронхиальная астма
  • Аллергический бронхолегочный аспергиллез
  • Бронхоцентрический гранулематоз
  • Паразитарные заболевания легких
  • Аллергические реакции, вызванные приемом лекарственных средств
  • Экзогенный аллергический альвеолит

Другую группу, при которых аллергические реакции не играют патогенетической роли, составляют разнообразные по клиническим проявлениям заболевания с поражением органов дыхания. Так, к этой группе может быть отнесен гистиоцитоз Х, лимфомы и лимфогранулематоз, инфекционные заболевания негельминтной природы (СПИД, цитомегаловирусная инфекция) и др.

Под гиперэозинофильным синдромом понимают повышение числа эозинофилов в периферической крови свыше 250 клеток в 1 мкл. Физиологическая норма колеблется от 50 до 250 эозинофилов в 1 мкл. Критическим уровнем, который указывает на патологический процесс, связанный с увеличением числа эозинофилов, является уровень клеток, превышающий 450 в 1 мкл. При этом необходимо подчеркнуть, что уровень эозинофилов крови может не коррелировать с тканевой эозинофилией и их содержанием в бронхоальвеолярном лаваже. Классическим примером может служить гистиоцитоз Х (его другое название – эозинофильная гранулема): эозинофильная инфильтрация обнаруживается только при гистологическом исследовании биоптатов легочной ткани, полученной при открытой биопсии, в то время как в крови эозинофилии не отмечается. При идиопатическом легочном фиброзе также повышенное содержание эозинофилов выявляется только при исследовании жидкости бронхоальвеолярного лаважа.

При диагностике причины гиперэозинофилии должны быть учтены все детали истории жизни и болезни пациента. Важна информация о его увлечениях (например, любитель птиц) и путешествиях (Африка, Латинская Америка и другие регионы, в которых распространены грибковые и паразитарные заболевания).

Предмет особого внимания – назначение лекарственных средств, при приеме которых наиболее часто встречаются гиперэозинофильные реакции. К ним относят: нитрофураны, фенитоин, альфа–триптофан, ампициллин, ацетаминофен, пентамидин (при ингаляционном способе введения), ранитидин, колониестимулирующий фактор гранулоцитов–моноцитов, силикат алюминия и другие соли металлов. Следут выделить серосодержащие соли, которые используют при возделывании виноградников, наркотики (героин, кокаин), аллергию на латекс у рабочих резиновой промышленности и другие.

Реакция легочной ткани на прием лекарственных средств в настоящее время вызывает все большую озабоченность медиков. В последние годы были описаны гиперэозинофильные реакции и легочные инфильтраты при назначении кортикостероидных гормональных препаратов, кромогликата натрия и некоторых других перапаратов. Иммунологические механизмы аллергических реакций, возникающих на прием лекарственных средств, охарактеризованы недостаточно. Они чаще всего не зависят от иммуноглобулина класса Е.

Клинически патологическая реакция органов дыхания может протекать, как остро возникшее заболевание, или развиваться медленно, приобретая черты хронического процесса. В последнем случае всегда возникают диагностические сложности, так как порой бывает трудно установить причинную связь между симптомами болезни и длительным приемом лекарственного средства. В этом плане лучше известны побочные эффекты нитрофуранов. Так, описаны гиперэозинофильные легочные инфильтраты, возникшие после их приема; при длительном назначении возможно развитие волчаночно–подобного синдрома (J. Murray, J. Nadel, 1988).

Наиболее частыми реакциями со стороны органов дыхания могут быть эозинофильные пневмонии, альвеолит, интерстициальная пневмония, бронхиальная астма. Таким образом, врачу, который лечит больного с гиперэозинофилией, необходимо самым тщательным образом собрать лекарственный анамнез. Он должен провести своеобразную ревизию всех лекарственных средств, назначенных врачами самых разнообразных специальностей, а также точно знать, какие препараты больной принимал сам, без ведома врачей. Данное правило является одним из необходимых условий успешной диагностики и эффективного лечения.

Физикальное обследование несет очень важную диагностическую информацию о поражении нижнего или верхнего отделов дыхательных путей. Принципиальное значение в постановке диагноза имеет обнаружение симптомов, свидетельствующих о поражении не только легких, но и других органов и систем (сердце, центральная нервная система, почки, опорно–мышечный аппарат и другие). Клиническое обследование должно ориентировать врача на проведение рациональной диагностической программы, включая современные методы лабораторной и имидж–диагностики, иммуногистохимические и гистологические исследования.

Диагностический поиск при гиперэозинофилии должен быть направлен на обнаружение симптомов, свидетельствующих о мультиорганном патологическом процессе. Если клинический осмотр выявляет поражение не только легких, но и сердца, печени, селезенки, мышц, фасций, и других органов и систем, то речь, как правило, может идти о неаллергических системных заболеваниях или же идиопатическом гиперэозинофильном синдроме. В этом плане важным диагностическим признаком является высокая СОЭ, не характерная для аллергических заболеваний. При обследовании больных с гиперэозинофилией всегда обращают внимание на ее сочетание с повышением концентрации IgE, что в большей степени характерно для аллергических заболеваний, некоторых форм первичного системного васкулита (синдром Чардж – Стросса), а также грибковых заболеваний.

Аллергические заболевания

Простая эозинофильная пневмония

Простую эозинофильную пневмонию отождествляют с синдромом Леффлера. В 1932 году Леффлер опубликовал работу, посвященную дифференциальной диагностике легочных инфильтратов. Он описал четырех пациентов, у которых клиническая картина характеризовалась минимальными проявлениями со стороны дыхательных путей, гиперэозинофилией и самостоятельно разрешающимися инфильтратами, которые диагностировались только при рентгенографии органов грудной клетки. Ретроспективный анализ больных с простой эозинофильной пневмонией позволяет рассматривать клиническую картину более глубоко. Так, у больных часто появляются сухой непродуктивный кашель, хрипы в грудной клетке, по большей части в ее верхних отделах, ощущение легкой боли в области трахеи, что связывают с раздражением ее слизистой при прохождении личинок аскарид или других паразитов. Мокрота носит вязкий характер и может иметь легкий кровянистый оттенок. При рентгенографии легких выявляются инфильтраты округлой или овальной формы от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров в обоих легочных полях. Эти инфильтраты сопровождаются увеличением числа эозинофилов в периферической крови до 10%. Инфильтраты держатся несколько недель, могут мигрировать по легочным полям и самостоятельно разрешиться, не оставив рубцовых изменений в легочной ткани.

Наиболее часто простая эозинофильная пневмония вызывается такими паразитами, как Ascaris lumbricoides, Strongyloides stercoralis, Ancylоstoma, Necator, Uncinaria. Личинки этих паразитов током крови могут доставляться в дыхательные пути, а затем, в конечном счете, – в желудочно–кишечный тракт. Рекомендуется проводить исследование мокроты и кала на предмет обнаружения личинок паразитов.

В мокроте обнаруживается повышенное содержание эозинофилов и продуктов их деградации – кристаллов Шарко–Лейдена. Диагностическое значение приобретает также повышение уровня IgE, как правило, выше 1000 единиц. Обнаружение такого высокого уровня IgE всегда побуждает исключать паразитарное или же грибковое заболевание. Гиперэозинофилия и гипериммуноглобулинемия (IgE) являются реакциями, направленными на элиминацию паразитов из организма. Эозинофилы секретируют такие пептиды, как эозинофильная пероксидаза, катионный протеин, большой основной белок, а также перекись водорода и другие биологически активные субстанции. Возрастает поляризация Th3 клеток, что приводит к повышенной секреции интерлейкина 5 и продукции IgE.

Патогенетические механизмы объясняют основные клинические проявления простой эозинофильной пневмонии. Так, становится понятным, почему появляется кашель, характер мокроты, хрипы в грудной клетке, гиперэозинофилия крови и мокроты, гипериммуноглобулинемия IgE, летучий характер эозинофильных инфильтратов.

W. Thurlbleck, A. Churg (1995) приводят случаи эозинофильной пневмонии, протекавшей по типу синдрома Леффлера и инициированные приемом сульфонамидов; в других сериях причиной пневмонии явились соли никеля, которые используются при чеканке монет.

Другие формы легочной патологии обусловлены инвазией паразитов непосредственно в легочную ткань, чем объясняют продолжительные клинические проявления эозинофильных инфильтратов. К такой форме паразитарной патологии относится парагонимоз (Paragonimus westermani, род нематод). Взрослые особи мигрируют через стенку кишки и диафрагмы в легочную ткань, индуцируя воспалительную реакцию. Исходом воспалительного процесса в легких является образование фиброзных участков, содержащих один–два гельминта. Фиброзные узлы могут сливаться, образуя участки кистозного перерождения легочной ткани. Особенностью клинической картины при парагонимозе является вовлечение в патологический процесс плевральной полости. Экссудат плевральной полости и инфильтрированная легочная ткань содержат преимущественно эозинофилы. Мокрота приобретает шоколадный оттенок, в ней часто присутствуют прожилки крови. Высокое содержание эозинофилов в крови наблюдается в начале заболевания, однако при хронических формах оно может быть в пределах нормальных величин.

Наконец, третьей формой паразитарного поражения легких и других органов человеческого организма является массивное проникновение личинок и яиц паразитов в ткани. В результате гематогенной диссеминации в легкие личинок и яиц развиваются кашель, хрипы, одышка. Для острых воспалительных реакций характерно увеличение числа эозинофилов в крови. Подобного типа воспалительные реакции наблюдаются при массивном проникновении личинок аскарид, трихин, шистосом, а также при стронгилоидозе. Среди паразитарных эозинофильных форм легочной патологии особое место занимают тропические формы, которые вызываются такими филяриями, как Wuchereria bancrofti, Brugia malayi.

Таким образом, простая эозинофильная пневмония чаще всего развивается при паразитарных заболеваниях и приеме некоторых лекарственных средств. Она характеризуется минимальными проявлениями бронхолегочного синдрома, гиперэозинофилией, гипергаммаглобулинемией IgE и «летучими» легочными инфильтратами. Прогноз благоприятен; как правило, не требуется назначения глюкокортикостероидов, поскольку происходит спонтанное разрешение инфильтратов. Бесспорно, у данной категории больных необходимо проводить дегельминтизацию. Другие формы паразитарного поражения легких отличаются клиническими проявлениями и механизмами патологических процессов. Эта группа легочной патологии также протекает с эозинофилией, что необходимо учитывать при проведении дифференциальной диагностики.

Острая эозинофильная пневмония

Острая эозинофильная пневмония (ОЭП) является своеобразным антиподом простой эозинофильной пневмонии. Она протекает с симптомами острой дыхательной недостаточности, угрожающей жизни больного человека. В клинической картине имеется много общего с десквамативной пневмонией и с респираторным дистресс–синдромом взрослых. Отличительной особенностью ОЭП является обнаружение более 40% эозинофилов в бронхоальвеолярной жидкости и хороший прогноз при назначении глюкокортикостероидов. Болезнь начинается остро, в течение 1-5 дней, драматически нарастают симптомы острой дыхательной недостаточности. По жизненным показаниям начинается искусственная вентиляция легких. Реанимационным мероприятиям предшествует короткий период, когда больные жалуются на боль в грудной клетке без определенной локализации, мышечную боль, повышенную температуру тела.

При обследовании могут выслушиваться крепитирующие «целлофановые» хрипы. При рентгенологическом обследовании органов грудной клетки выявляются интенсивные смешанной природы инфильтраты, которые распространяются как на альвеолярное, так и интерстициальное пространство. Локализация инфильтратов самая разнообразная, но преимущественно – в верхних отделах легких (при хронической эозинофильной пневмонии инфильтраты локализуются в основном на периферии легких). Количество эозинофилов в периферической крови, как правило, нормальное, что особенно контрастирует с высоким их содержанием в бронхоальвеолярной жидкости – от 12 до 44%, тогда как в норме определяют единичные клетки. Попытки установить инфекционную природу безуспешны, даже если проведена биопсия легочной ткани, так же как не удается увязать происшедшие изменения с приемом лекарственных средств. Компьютерная томография высоких разрешений выявляет диффузные консолидирующиеся инфильтраты, которые распространяются на альвеолярное пространство и захватывают интерлобарные перегородки. Инфильтративный процесс часто распространяется на плевру. Данный признак может быть использован в дифференциальном диагнозе ОЭП с идиопатическим интерстициальным фиброзом легких. Плевральное повреждение более чем в 50% случаев сопровождается образованием экссудата в плевральной полости, чаще всего бывает двухстороннего. Важным подспорьем в постановке окончательного диагноза является быстрое исчезновение инфильтратов: в течение нескольких дней после назначения глюкокортикостероидов.

Патологические особенности ОЭП были изучены Davis et al. (1986), описавшими идиопатическую форму острой дыхательной недостаточности, для которой характерным оказалось высокое содержание эозинофилов в бронхоальвеолярном лаваже. Другая особенность состояла в том, что был хороший ответ на терапию глюкокортикостероидами без последующего обострения заболевания. Болезнь протекала остро, в дальнейшем рецидива не наблюдалось. В анамнезе не было никаких сведений о наличии бронхиальной астмы. Таким образом, при развитии ОЭП были исключены инфекционные заболевания дыхательных путей, бронхиальная астма и не было установлено связи с приемом известного лекарственного средства, что давало основание рассматривать эту форму патологии, как идиопатическую.

Tazelaar et al. описали морфологические особенности ОЭП (рис. 1). Они указали на острое и диффузное геморрагическое поражение альвеол с выраженной инфильтрацией эозинофилами, которые депонировались в альвеолах и интерстиции. Отмечались гиалиновые мембраны и гиперплазия пневмоцитов второго типа.

 

Рис. 1. Острая эозинофильная пневмония

Дифференциальный диагноз проводится с диффузным альвеолярным повреждением, острой интерстициальной пневмонией и хронической эозинофильной пневмонией. Отличительной чертой является обнаружение при ОЭП кластеров эозинофилов (5–10 клеток в поле зрения). От хронической эозинофильной пневмонии она отличается продолжительностью клинических проявлений болезни, т.е. в основе дифференциального диагноза лежат особенности клинической картины этих форм пневмонии.

Хроническая эозинофильная пневмония

Термин хроническая эозинофильная пневмония (ХЭП) был введен в клиническую практику Carrington et al. в 1969 г. Авторы наблюдали группу больных из девяти человек, все они были женщины в возрасте около пятидесяти лет. Основные клинические проявления – снижение веса, ночные поты, нарастающая в своей интенсивности одышка. Шесть женщин из девяти страдали бронхиальной астмой, но характер одышки у них существенно изменился и присоединились симптомы общей интоксикации. Особое внимание привлекли изменения, выявленные при проведении рентгенографии органов грудной клетки. У всех больных были выявлены легочные инфильтраты, расположенные по периферии, так что создавалось впечатление о наличии жидкости в плевральной полости. В последующие годы к этой клинической проблеме возвращались многие авторы (J. Murray, J. Nadel, 1988; M. Thurlbeck, A. Churg, 1995 и другие). К тому времени сформировалась клиническая концепция хронической эозинофильной пневмонии. Болезнь не протекает так остро и с признаками острой дыхательной недостаточности, как это наблюдается при ОЭП. Другая отличительная особенность, что важно учитывать при дифференциальной диагностике с простой эозинофильной пневмонией – легочные инфильтраты спонтанно не разрешаются, и больные с ХЭП нуждаются в лечении. Наконец, при этой форме пневмонии установлены характерные рентгенологические и морфологические изменения, что и предопределило правомерность выделения этой категории больных.

Итак, основные клинические проявления ХЭП – кашель, одышка, повышение температуры тела, потливость, снижение массы тела, реже – продукция мокроты, кровохарканье. Около 50% больных в анамнезе имеют указание на бронхиальную астму, у большинства из них выявляется эозинофилия периферической крови. Высокое содержание эозинофилов отмечается при исследовании мокроты. Важное диагностическое значение имеет обнаружение эозинофилов в бронхоальвеолярном лаваже, которые могут доминировать над другими клетками. Проведение бронхоальвеолярного лаважа является необходимой диагностической процедурой у больных с ХЭП.

Причина возникновения ХЭП остается мало изученной, поэтому ее рассматривают, как идиопатическое заболевание. В последние годы появились сообщения о роли лекарственных средств, индуцирующих ее возникновение. В эту группу лекарственных препаратов внесены блеомицин, нитрофураны, парааминосалициловая кислота, пенициллин, сульфаниламиды, L–триптофан, а также кокаин, соли никеля. Выше уже обсуждалась необходимость самой тщательной ревизии лекарственных препаратов, которые были назначены больному с гиперэозинофилией.

Большим подспорьем в постановке диагноза служат рентгенологические методы (рис. 2). При рентгенографии органов грудной клетки у большинства больных выявляются периферические, не сегментарные, облаковидные инфильтраты, иногда – феномен «матового стекла». Они преимущественно локализуются в области верхушек легких и чаще аксиллярно. Компьютерная томография легких позволяет получить более точную диагностическую информацию о локализации инфильтратов, их распространенности и связи с плеврой.

 

Рис. 2. Хроническая эозинофильная пневмония

Патоморфологические изменения при ХЭП (рис. 3) характеризуются скоплением в альвеолярном пространстве альвеолярных макрофагов с заметным увеличением числа эозинофилов. Макрофаги содержат фагоцитируемые ими гранулы эозинофилов. На ранних стадиях заболевания наблюдается белковый экссудат в межальвеолярных перегородках, с формированием эозинофильных абсцессов и появлением гистиоцитов. Отмечается гиперплазия пневмоцитов второго типа, которая сопровождается воспалительными реакциями интерстициальной ткани.

 

Рис. 3. Хроническая эозинофильная пневмония

Достаточно сложной областью является дифференциальная морфологическая диагностика ХЭП с синдромом Чардж–Стросса, эозинофильной гранулемой, десквамативной интерстициальной пневмонией и гранулематозом Вегенера. Отличительной морфологической чертой синдрома Чардж–Стросса являются признаки гранулематозного васкулита и развитие некротической гранулемы, что не характерно для больных с хронической эозинофильной пневмонией. При эозинофильной гранулеме преобладают изменения в интерстициальной легочной ткани, в которой заметно возрастает число гистиоцитов, появляются клетки Langerhans, а также эозинофилы. Десквамативная интерстициальная пневмония, описанная А.А. Liebow, характеризуется аккумуляцией альвеолярных макрофагов в альвеолярном пространстве. Эозинофилы при этой форме воспалительной реакции не определяются. Гранулематоз Вегенера характеризуется развитием ангиоцентрической гранулемы, которая осложняется асептическим некрозом. Наконец, следует указать на морфологические отличия при инфекционных легочных процессах, при которых удается идентифицировать патоген, что исключает идиопатическую природу ХЭП.

Лечебная программа при ХЭП основана на применении глюкокортикостероидов. Однако следует подчеркнуть, что приблизительно у 10% больных выздоровление наступает без применения каких-либо лекарственных средств. Учитывая подострое течение болезни и возможность спонтанного разрешения воспалительного процесса, необходимо проявлять сдержанность при назначении медикаментозной терапии. В практическом смысле это означает, что больные нуждаются в проведении доказательной диагностики, динамического наблюдения за течением болезни, и только после этого решается вопрос о назначении глюкокортикостероидов.

Адекватная инициальная терапия у больных с хронической эозинофильной пневмонией основана на применении преднизолона в дозе от 40 до 60 мг в сутки. Данная доза сохраняется в течение 2-6 недель до полного разрешения инфильтратов в легочной ткани, после чего суточная доза преднизолона снижается до 20–30 мг в сутки и продолжается еще восемь недель. Подобная жесткая схема назначения системных глюкокортикостероидов продиктована тем, что у этой категории больных достаточно часто происходит обострение болезни (по типу синдрома отмены). Рекомендуется прибегать к альтернирующей схеме назначения глюкокортикостероидов. Если болезнь осложняется развитием симптомов острой дыхательной недостаточности, то рекомендуется прибегать к пульс–терапии. С этой целью используется метилпреднизолон, который назначают в дозе 250 мг в/в каждые 6 часов, сочетая с приемом препаратов per os.

Обострение заболевания происходит более чем у 80% больных ХЭП и наблюдается в сроки от нескольких месяцев до года. При обострении заболевания необходимо вернуться к исходным дозам глюкокортикостероидов, чтобы добиться хорошего контроля над течением заболевания. Ингаляционные глюкокортикостероиды во время «пика» заболевания не рекомендуется назначать; их применяют в период снижения дозы преднизолона, с тем чтобы предотвратить развитие синдрома отмены.

Критериями эффективности проводимой терапии являются исчезновение одышки, нормализация температуры, снижение числа эозинофилов в периферической крови. При контрольном рентгенологическом исследовании органов грудной клетки большинство инфильтратов в течение короткого времени подвергаются обратному развитию. Обычно при правильно подобранной дозе преднизолона и чувствительности к нему процесс разрешается в течение двух недель. Более чувствительным методом в оценке эффективности терапии преднизолоном является компьютерная томография, которая позволяет проследить этапы разрешения пневмонии. В оценке эффективности терапии большое значение имеет нормализация числа эозинофилов в периферической крови и их исчезновение в бронхиальном секрете, снижение уровня IgЕ и нормализация СОЭ.

Клиническая проблема состоит в предупреждении нежелательных побочных эффектов при проведении терапии преднизолоном. Обычно лечение рекомендуется проводить в течение 6-9 месяцев. Прогноз считается неблагоприятным, если при указанной тактике ведения больного с ХЭП наступает обострение заболевания.

Идиопатический гиперэозинофильный синдром

Идиопатический гиперэозинофильный синдром (ИГЭС) характеризуется длительным повышением числа эозинофилов в периферической крови и инфильтрацией этими клетками многих органов и тканей, что и обусловливает клиническую картину мультиорганного повреждения. Данный синдром относится к числу гетерогенных по своим клиническим проявлениям и исходам, что, видимо, связано с различными причинами его возникновения и патогенетическими механизмами. Однако современное знание этой проблемы не позволяет разграничить возможно разные болезни, которые сегодня объединены в одну рубрику ИГЭС.

В постановке диагноза клиницисты ориентируются на следующие признаки: эозинофилия периферической крови более 1500/мкл, сохраняющаяся в течение более чем шести месяцев; исключены такие причины, как паразитарная инфекция и аллергические заболевания; симптомы мультиорганного патологического процесса. Указанные критерии свидетельствуют о том, что клиницисту при постановке диагноза ИГЭС необходимо исключить большую группу заболеваний, при которых происходит повышение числа эозинофилов. Иначе говоря, диагностический процесс построен по принципу исключения как известных, так и идиопатических заболеваний с гиперэозинофилией.

Клиническая картина синдрома проявляется такими неспецифическими симптомами, как общее недомогание, кашель (как правило, непродуктивный), мышечные боли, ангионевротический отек, крапивница, повышение температуры тела, нарушение зрения. Поражение сердечно–сосудистой системы, нервной системы и селезенки происходит более чем у 80% больных; реже можно наблюдать патологические изменения со стороны печени, желудочно–кишечного тракта, органа зрения.

Ключевую роль в постановке диагноза играет подсчет числа лейкоцитов и формулы крови. Так, число лейкоцитов у отдельных больных повышается до 90000 и более, что всегда побуждает исключать лейкоз. Высокое содержание среди прочих клеток белой крови приходится на зрелые формы эозинофилов, однако у части больных появляются и клетки–предшественники эозинофилов. Исследование костного мозга демонстрирует его обогащение как зрелыми формами эозинофилов, так и их предшественниками. Хромосомных и цитогенетических изменений при ИГЭС не описано.

Прогностически неблагоприятным признаком считается поражение сердца, так как это может стать причиной инвалидности, а при особенно тяжелых формах патологического процесса – и непосредственной причиной смерти. В клинической картине можно выделить три фазы поражения миокарда. Начальная стадия описывается, как стадия острого некроза; интермиттирующая стадия, следующая за некротической, характеризуется образованием внутрисердечных тромбов, которые формируются на месте развившегося ранее некроза; наконец, третья стадия – фибротическая. Острая стадия некроза миокарда развивается в первые полтора месяца от развития гиперэозинофильного синдрома. Повреждение эндомиокарда происходит вследствие его инфильтрации лимфоцитами и эозинофилами; из гранул последних выделяется значительное число веществ, приводящих к некрозу кардиомиоцитов и формированию асептических микроабсцессов миокарда. На этой стадии заболевания клинические проявления минимальны, и лишь только происшедшая тромбоэмболия и активный поиск ее источника могут выявить признаки повреждения миокарда, наступившего вследствие эозинофильной инфильтрации эндомиокарда и развившегося некротического процесса. Начальные проявления эозинофильной инфильтрации могут подтверждаться биопсией эндомиокарда, так как другие диагностические методы малоспецифичны и малочувствительны в диагностике поврежденного миокарда. Клиницистам данная категория больных больше известна по стадии массивной тромбоэмболии или же стадии фиброза миокарда, когда формируется рестриктивная кардиомиопатия и выраженная регургитация через митральный и трикуспидальный клапаны.

Неврологические симптомы у больных с ИГЭС могут возникнуть вследствие тромбоэмболии сосудов головного мозга, а также проявиться симптомами энцефалопатии или периферической нейропатии. Церебральная тромбоэмболия возникает вследствие заноса тромба из полости сердца и проявляется в виде инсульта или же преходящих ишемических эпизодов. Терапия антикоагулянтами, как правило, не приносит желаемого эффекта, так как эмболии могут рецидивировать несмотря на нее. Энцефалопатия проявляется изменениями в сфере сознания, снижением памяти, возможно развитие атаксии. У некоторой части больных появляются признаки поражения моторных нейронов, о чем свидетельствует возрастающий мышечный тонус, положительный рефлекс Бабинского. Периферическая нейропатия возникает приблизительно у каждого второго больного с ИГЭС в виде изменения чувствительности и атрофии мышц. О природе развивающейся нейропатии пока мало что известно.

Патологические изменения со стороны кожных покровов являются достаточно частой клинической проблемой у больных с ИГЭС. Больные часто обращаются по поводу ангионевротических отеков, уртикарных и эритематозных высыпаний, образования зудящих папул и узелков. В основе возникновения кожных симптомов лежит периваскулярная инфильтрация эозинофилами, в меньшей степени – нейтрофилами. Развитие кожных симптомов, таких как ангионевротический отек, уртикарные высыпания, относится к числу признаков, которые свидетельствуют о благоприятном течении болезни. Они достаточно быстро регрессируют при назначении терапии глюкокортикостероидами.

Разнообразны по своим клиническим проявлениям изменения, которые наблюдаются со стороны органов дыхания. Больные часто жалуются на появление непродуктивного кашля, одышку, но бронхиальная астма не является характерным признаком для больных с ИГЭС. При рентгенологическом исследовании часто выявляются инфильтраты, возникающие вследствие миграции эозинофилов в паренхиму легких. При далекозашедших стадиях возможно развитие фиброза легочной ткани или инфарктных пневмоний.

Другие органы и системы в патологический процесс при ИГЭС вовлекаются реже. Автор наблюдал больную, у которой была диагностирована эозинофильная инфильтрация слизистой желудка, кишечника; в клинику она обратилась по поводу обострения бронхиальной астмы и гиперэозинофильного синдрома. Отдаленное наблюдение за больной выявило поражение клапанного аппарата сердца и развитие признаков застойной сердечной недостаточности.

Дифференциальная диагностика при автора проводится с паразитарными и грибковыми заболеваниями, острой эозинофильной лейкемией, синдромом Чардж–Стросса.

Лечебная программа включает назначение глюкокортикостероидов только на этапе мультиорганного поражения. На начальных этапах заболевания, когда выявляется высокое содержание эозинофилов в крови и отсутствуют признаки поражения сердца, легких, нервной системы, кожных покровов, рекомендуется ограничиться только наблюдением за больными. Терапия глюкокортикостероидами дополняется назначением циклоспорина, интерферона-a в тех случаях, когда в клинической картине появляются признаки мультиорганной патологии и низкой эффективности преднизолона.

Бронхиальная астма

Бронхиальная астма (БА) относится к числу заболеваний, которые распространены в современном обществе и сохраняют тенденцию к дальнейшему росту. Болезнь определяется, как хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, которое протекает при участии большого количества клеток, но доминирующая роль принадлежит эозинофилам. Ведущие проявления – приступы одышки, кашель, повышенная продукция вязкого бронхиального секрета. Эти клинические признаки обусловлены преходящей обструкцией дыхательных путей, возникающей вследствие спазма гладких мышц бронхов, отека слизистой дыхательных путей и образования вязкого секрета, способного обтурировать их проходимость. У больных БА, умерших на высоте status asthmaticus, при проведении аутопсии обнаруживают выраженную гиперинфляцию, легочная ткань не коллабирует после вскрытия грудной клетки, так как просвет особенно мелких по диаметру бронхов обтурирован слизистыми пробками. Они в виде слепков часто воспроизводят анатомическую структуру бронхов. Эозинофилы – основные клетки, которые входят в состав детрита слизистой пробки. Другими элементами слизистой пробки являются спирали Куршмана, десквамированный эпителий с тельцами Креола.

При гистологическом исследовании обращает на себя внимание возросшее число бокаловидных клеток, которые находятся в состоянии гипертрофии. Морфологическим маркером БА является утолщение базальной мембраны, которая превышает 17 микрон (при норме не более 7 микрон). Эти изменения в базальной мембране обусловлены отложением коллагена IV типа, но не депозитами, состоящими из иммуноглобулинов. Особое внимание уделяется гипертрофии гладких мышц бронхов, степень которой коррелирует с тяжестью течения БА. Необходимо подчеркнуть, что аккумуляция эозинофилов в толще стенки бронхов при БА не сопровождается появлением легочных эозинофильных инфильтратов, развитием мультиорганной патологии.

Маркером БА является повышение концентрации оксида азота в выдыхаемом воздухе, которое наблюдается только лишь при этой патологии, может служить дифференциально-диагностическим тестом при гиперэозинофильном синдроме. Из большой группы легочных заболеваний повышение концентрации оксида азота происходит только у больных БА.

Ингаляционные глюкокортикостероиды рассматриваются, как базисная терапия при лечении больных, страдающих БА средней и тяжелой степени тяжести (в отличие от других форм легочной патологии, которые сопровождаются повышенным содержанием эозинофилов в мокроте и крови).

Аллергический ринит

Аллергический ринит (АР) часто рассматривают, как состояние, которое предшествует развитию бронхиальной астмы. При АР сравнительно часто отмечается повышение числа эозинофилов как в периферической крови, так и в секрете, полученном из носа. Топическая эозинофилия носового секрета не коррелирует с уровнем эозинофилов в периферической крови. В плане дифференциальной диагностики необходимо учитывать, что бронхиальная астма может возникать без симптомов предшествующего аллергического ринита.

Полипы слизистой носа возникают как у больных с нарушенной толерантностью к аспирину и нестероидным противовоспалительным препаратам (аспириновая бронхиальная астма), так и у больных без признаков бронхиальной астмы.

Наконец, выделен неаллергический ринит, который протекает с повышенным содержанием эозинофил

.

Клеточные механизмы, лежащие в основе эозинофильного и нейтрофильного воспаления дыхательных путей при астме

Астма - это фенотипически гетерогенное хроническое заболевание дыхательных путей, характеризующееся либо преобладающим эозинофильным или нейтрофильным, либо даже смешанным эозинофильным / нейтрофильным воспалительным паттерном. Эозинофильное воспаление может быть связано со всем спектром тяжести астмы, от легкой до умеренной до тяжелого неконтролируемого заболевания, тогда как нейтрофильное воспаление возникает в основном при более тяжелой астме.Эозинофильная астма включает либо аллергические, либо неаллергические фенотипы, лежащие в основе иммунных ответов, опосредованных цитокинами, происходящими из клеток Т-хелперов (Th) 2, в то время как нейтрофильная астма в основном зависит от механизмов, индуцированных клетками Th27. Эти иммунно-воспалительные профили развиваются как следствие функционального нарушения Т-регуляторных (Treg) лимфоцитов, что способствует активации дендритных клеток, управляющих дифференцировкой отдельных подмножеств Th-клеток. Недавние достижения в области знаний о клеточных и молекулярных механизмах, лежащих в основе астматического воспаления, способствуют выявлению новых терапевтических мишеней, потенциально подходящих для реализации будущих улучшений фармакологического лечения астмы.

1. Введение

Воспаление дыхательных путей вместе с гиперчувствительностью бронхов и структурным ремоделированием дыхательных путей является одной из характерных черт астмы, фенотипически гетерогенного хронического респираторного заболевания, которым страдают более 300 миллионов астматиков во всем мире, которых, вероятно, станет более 400 млн к 2020 г. [1–5]. Очень большой набор цитокинов, хемокинов и других провоспалительных медиаторов, высвобождаемых как иммунно-воспалительными, так и структурными клетками дыхательных путей, вносит значительный вклад в формирование нескольких различных фенотипов астмы [6–8].Эозинофилы - основные воспалительные клетки, участвующие в патобиологии астмы; действительно, их созревание, активация, выживание и рекрутирование в бронхиальную стенку и просвет дыхательных путей являются ключевыми патогенными событиями, вовлеченными в развитие как аллергических, так и неаллергических астматических фенотипов [9, 10]. Эозинофильная астма возникает из-за сложных иммунологических и провоспалительных механизмов, в основном управляемых Т-хелперами (Th) 2 лимфоцитами, которые выделяют интерлейкины (IL-5, IL-4 и IL-13) (рис. 1).Помимо того, что она управляется адаптивными иммунными механизмами, Th3-опосредованная эозинофилия дыхательных путей также может быть связана с соответствующими врожденными иммунными ответами, которые зависят от межклеточных коммуникаций с участием дендритных клеток, бронхиальных эпителиальных клеток и врожденных лимфоидных клеток [11, 12]. В то время как бронхиальная эозинофильная инфильтрация в основном отвечает за астму легкой и средней степени тяжести, более тяжелое заболевание часто сопровождается смешанными типами воспаления, включая как эозинофилы, так и нейтрофилы, причем последние часто могут представлять преобладающие воспалительные клетки, обнаруживаемые в индуцированной мокроте, полученной из пациенты, испытывающие неконтролируемые астматические симптомы и обострения.Нейтрофильное воспаление дыхательных путей, связанное с тяжелой астмой, запускается Th2 и особенно Th27 лимфоцитами (Рисунок 1) [13, 14]. В этом патофизиологическом контексте ключевую роль играют дендритные клетки, которые направляют процессы дифференцировки, ведущие к поляризации в сторону различных подмножеств Th. В частности, приверженность отдельным клонам Th в решающей степени зависит от конкретной среды дыхательных путей, состоящей из определенных костимулирующих молекул и цитокинов, которые управляют различными программами Th-клеток [15].


Исходя из вышеизложенного, цель данной обзорной статьи - предоставить синтетический и обновленный обзор основных патобиологических аспектов, лежащих в основе развития эозинофильного и нейтрофильного воспаления дыхательных путей при астме.

2. Эозинофильная астма

Эозинофильное воспаление дыхательных путей характеризует клинический фенотип аллергической астмы с ранним началом, а также возникновение неаллергической астмы с поздним началом.

Аллергическая астма вызывается иммунно-воспалительным ответом, управляемым клетками Th3.Этот так называемый «Th3-высокий» или «Th3-подобный» субфенотип астмы возникает из-за сложного взаимодействия между врожденной и адаптивной ветвями иммунной системы [16, 17]. Дифференциация лимфоцитов Th3 требует взаимодействия нескольких стимулирующих факторов, включая костимулирующие молекулы и цитокины, экспрессируемые дендритными клетками и воспалительными клетками. В частности, аэроаллергены, вызывающие аллергическую астму, такие как пыльца, клещ домашней пыли и перхоть животных, часто обладают протеолитическими свойствами, а также содержат следовые количества бактериальных компонентов, таких как липополисахарид (ЛПС) [18].Следовательно, при проникновении в эпителий дыхательных путей вдыхаемые аллергены могут активировать класс Toll-подобных рецепторов (TLR) рецепторов распознавания образов, участвующих в врожденном иммунитете. Активация TLR вызывает эпителиальный синтез врожденных цитокинов, таких как стромальный лимфопоэтин тимуса (TSLP), IL-25 и IL-33, способных вызывать развитие адаптивных ответов Th3 (рис. 1). IL-33 также может вырабатываться дендритными клетками [19]. Кроме того, стимуляция TLR также вызывает высвобождение эпителием хемокиновых лигандов C-C 2 (CCL2) и 20 (CCL20), которые способствуют привлечению и созреванию дендритных клеток [16].Последние распространяют свои интраэпителиальные отростки в просвет дыхательных путей, захватывают аэроаллергены и обрабатывают их внутри цитоплазмы, генерируя фрагменты аллергенных пептидов. Затем они загружаются в контексте молекул HLA, принадлежащих к классу II главного комплекса гистосовместимости (MHC класс II), экспрессируемого дендритными клетками, которые мигрируют в области Т-клеток региональных грудных лимфатических узлов, где происходит презентация антигена Т-лимфоцитам. Распознавание специфических антигенных пептидов рецепторами Т-клеток запускает сенсибилизацию и последующий адаптивный иммунный ответ.Аллерген-зависимая активация наивных Т-лимфоцитов требует взаимодействия их костимулирующих молекул (CD28, ICOS и OX40) с соответствующими контрлигандами, экспрессируемыми дендритными клетками (CD80 / B7.1, CD86 / B7.2, лиганд ICOS и Лиганд OX40) [20]. Тип поляризации Т-лимфоцитов, зависимой от презентации антигена, критически определяется средой цитокинов. В частности, для дифференцировки Th3 необходимо микроокружение, характеризующееся высокими концентрациями IL-4 и низкими уровнями IL-12.IL-4 продуцируется тучными клетками и базофилами, но не дендритными клетками [21]. GATA3 - это ключевой фактор транскрипции, экспрессируемый лимфоцитами Th3, который управляет синтезом цитокинов Th3. К последним относятся ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-9 и ИЛ-13. Эти цитокины стимулируют созревание и рекрутирование других иммунных клеток, участвующих в аллергическом каскаде, таких как эозинофилы и тучные клетки [22]. В частности, IL-4 и IL-13 действуют на B-лимфоциты, управляя переключением класса иммуноглобулинов на продукцию IgE (Рисунок 1) [6, 8].IL-9, секретируемый дополнительным подмножеством Т-лимфоцитов (Th9), происходящим из клеток Th3, привлекает тучные клетки и запускает их дифференцировку (рис. 1) [23].

IL-5 играет ключевую роль в индукции дифференцировки и созревания эозинофилов в костном мозге, а также их активации и выживания [24]. Трансэндотелиальная миграция эозинофилов в дыхательные пути пациентов с аллергической астмой стимулируется IL-4 посредством индукции молекулы адгезии сосудистых клеток-1 (VCAM-1), которая специфически взаимодействует со своим эозинофильным контрлигандом, очень поздним антигеном-4 (VLA-4). .При хронической аллергической астме IgE-активированные тучные клетки постоянно секретируют цитокины, рекрутирующие эозинофилы (например, IL-3, IL-4, IL-5 и GM-CSF), действие которых усиливается несколькими хемокинами, такими как эотаксины 1/2 ( CCL11 / CCL24) и RANTES (регулируется при активации, нормальные Т-клетки экспрессируются и секретируются) [25, 26]. Как следствие, длительная инфильтрация и дегрануляция эозинофилов приводит к непрерывному высвобождению цитотоксических продуктов, включая основной основной белок, катионный белок эозинофилов, нейротоксин, полученный из эозинофилов, и пероксидазу эозинофилов, которые в значительной степени способствуют повреждению эпителия дыхательных путей, гиперпродукции слизи бокаловидными клетками, гиперреактивность бронхов и нарушение цилиарного биения.Более того, эозинофилы секретируют цистеиниллейкотриены (LTC 4 , LTD 4 и LTE 4 ), мощные провоспалительные медиаторы, которые вызывают сужение бронхов, повышенную проницаемость сосудов, гиперсекрецию слизи и активацию самих эозинофилов [27–30]. Кроме того, эозинофилы синтезируют факторы роста, такие как трансформирующий фактор роста- β (TGF- β ), таким образом участвуя в патогенезе структурных изменений дыхательных путей, происходящих при астме, таких как утолщение базальной мембраны эпителия и гипертрофия гладких мышц [31].Помимо производства многих провоспалительных медиаторов, эозинофилы вносят вклад в аллергическое астматическое воспаление, также действуя как антигенпредставляющие клетки [32], тем самым подвергая пептиды аллергенов Т-лимфоцитам.

Вариант эозинофильной астмы с поздним началом, который возникает во взрослом возрасте, часто не вызывает аллергии. Действительно, этот конкретный подфенотип заболевания часто развивается в отсутствие аллерген-зависимой активации лимфоцитов Th3. Текущие данные свидетельствуют о том, что центральную функцию в координации эозинофильной неаллергической астмы выполняют врожденные лимфоидные клетки 2 типа (ILC2s), дифференциация которых зависит от экспрессии фактора транскрипции ROR α [9, 10, 12].После стимуляции, вызванной TSLP, IL-25 и IL-33, ILC2 высвобождают цитокины Th3-типа, включая большие количества IL-5 и IL-13, но гораздо меньше IL-4 [33, 34]. Производство цитокинов Th3-типа этими клетками также стимулируется простагландином D 2 (PGD 2 ) через активацию его рецептора CRTh3 (молекула, гомологичная рецептору хемоаттрактанта, экспрессируемая на клетках Th3), который экспрессируется ILC2 [35]. . Высокие уровни ILC2 были обнаружены в эозинофильных полипах носа, а также в легочной и периферической крови пациентов с астмой [36, 37].Более того, на экспериментальных моделях астмы на мышах, вызванной вирусом гриппа A или грибком Alternaria alternata , характеризующимся эозинофилией дыхательных путей, было показано, что ILC2 необходимы и достаточны для того, чтобы вызвать рекрутирование эозинофилов и гиперреактивность бронхов, независимо от клеток Th3 [38 , 39].

Следовательно, два различных и не исключающих друг друга провоспалительных пути, активируемых либо аллерген-специфическими лимфоцитами Th3, либо аллерген-независимыми врожденными ILC2, оба ведущие к продукции IL-5, ответственны за эозинофильное воспаление дыхательных путей при астме.IL-5 вместе с другими факторами выживания, такими как IL-3, GM-CSF, IL-25, IL-33 и TSLP, задерживает апоптоз эозинофилов [26]. Апоптоз эозинофилов индуцируется липоксином A4, метаболитом арахидоновой кислоты, который ингибирует выработку IL-5 и уровень которого, как было обнаружено, снижается в конденсате выдыхаемого воздуха у пациентов с астмой, переживающих обострения заболевания [26, 40]. С терапевтической точки зрения кортикостероиды являются мощными индукторами апоптоза эозинофилов [41], и это проапоптотическое действие представляет собой один из наиболее эффективных противоастматических механизмов этих препаратов.Ингаляционные кортикостероиды, которые являются краеугольным камнем лечения астмы, вызывают апоптоз эозинофилов, подавляя синтез важных факторов выживания эозинофилов, таких как IL-3, IL-5 и GM-CSF [42, 43]. Однако некоторые пациенты с тяжелой неконтролируемой эозинофильной астмой могут проявлять различную степень устойчивости к кортикостероидам. В этих случаях альтернативный антиэозинофильный фармакологический подход может быть основан на экспериментальном использовании биологических препаратов, направленных против IL-5 или его рецептора [44–46].Меполизумаб, гуманизированное моноклональное антитело к IL-5, может эффективно снижать количество эозинофилов в дыхательных путях и крови [47, 48]. Эти эффекты сопровождались значительным снижением частоты обострений астмы, как у аллергических, так и у неаллергических астматических пациентов [49, 50]. Помимо меполизумаба, еще одним интересным биологическим препаратом против IL-5 является реслизумаб, гуманизированное моноклональное антитело IgG4 / κ . По сравнению с плацебо у пациентов с плохо контролируемой эозинофильной астмой, недавно было показано, что реслизумаб значительно снижает эозинофилы мокроты и улучшает функцию легких, а также вызывает положительную тенденцию к лучшему контролю над астмой [51].Противоастматический эффект реслизумаба был наиболее выражен в подгруппе пациентов, характеризующихся наивысшими уровнями эозинофилов в крови и мокроте, что было связано с наличием полипоза носа [51]. Бенрализумаб представляет собой моноклональное антитело IgG1, направленное на цепь α рецептора IL-5, которое может эффективно уменьшать эозинофилы периферической крови, а также уменьшать обострения астмы [52, 53]. В целом, эти наблюдения ясно показывают, что эозинофилы являются стратегическими клеточными мишенями первостепенной важности для лечения воспаления дыхательных путей как при аллергической, так и при неаллергической астме.

3. Нейтрофильная астма

В то время как Th3-лимфоциты в основном участвуют в развитии эозинофильной аллергической астмы, другие субпопуляции Th-клеток вызывают нейтрофильное воспаление дыхательных путей, часто связанное с наиболее тяжелыми астматическими фенотипами [54]. В частности, определенная линия эффекторных Т-лимфоцитов CD4 + , экспрессирующих IL-17 и, таким образом, названных Th27, по-видимому, играет ключевую роль в нейтрофилии дыхательных путей (рис. 1) [13, 55]. Действительно, в срезах легочной ткани пациентов с астмой наблюдается избыточная экспрессия IL-17A и IL-17F, уровни которых коррелируют с тяжестью астмы, особенно у субъектов с нейтрофильными стероидорезистентными заболеваниями [56].Дифференциация лимфоцитов Th27 требует сложной смеси цитокинов и костимулирующих сигналов, действующей в присутствии высоких концентраций антигена, которые индуцируют экспрессию лиганда CD40 (CD40L) на наивных Т-клетках [57]. Взаимодействие CD40L с молекулами CD40, экспонируемыми дендритными клетками, также экспрессирующими CD86, приведет к поляризации Th27 только в цитокиновой среде, включая IL-1 β , IL-6 и TGF- β [15, 58]. Эти цитокины ответственны за активацию Т-клетками основного фактора транскрипции ROR γ t, который специфичен для связывания Th27, а также рецептора для IL-23 [58, 59].Последний цитокин имеет решающее значение для поддержания клеток Th27 в функционально активном состоянии [60]. Было показано, что аллергены и другие факторы окружающей среды, такие как сигаретный дым и частицы выхлопных газов дизельного топлива, вызывают Th27-опосредованное воспаление дыхательных путей у астматиков [15]. Действительно, курение сигарет часто связано с бронхиальной нейтрофилией, более тяжелой астмой и нечувствительностью к кортикостероидам [61, 62]. Помимо сигаретного дыма и загрязняющих веществ, переносимых по воздуху, в развитии тяжелой астмы также участвуют другие агенты окружающей среды, такие как микробы и микробные частицы [15].В этом отношении важную патогенную роль в тяжелой астме, связанной с Th27-клетками, может играть инфламмасома NLRP3 (семейство рецепторов, подобных домену нуклеотид-связывающей олигомеризации, пириновый домен, содержащий 3 активации), внутриклеточный мультибелковый комплекс, который способствует аутоактивации провоспалительная цистеиновая протеаза каспаза-1 [63, 64]. NRLP3 активируется белком сывороточного амилоида A (SAA), который продуцируется при воздействии микробов на эпителиальные клетки дыхательных путей и обнаруживается в высоких концентрациях как в сыворотке, так и в индуцированной мокроте пациентов с астмой [65].Лица, страдающие астмой, очень восприимчивы к микробной нагрузке в дыхательных путях, и как вирусные, так и бактериальные компоненты действуют как патоген-ассоциированные молекулярные структуры (PAMP), которые распознаются Toll-подобными рецепторами (TLR) [63, 64]. Последние активируют фактор транскрипции NF- κ B (ядерный фактор- κ B), который индуцирует экспрессию цитокинов про-IL-1 β и про-IL-18. Последующая сборка инфламмасомы NLRP3 приводит к активации каспазы-1, которая расщепляет про-ИЛ-1 β и про-ИЛ-18, превращая их в зрелые формы [63, 64]; посредством этого механизма активный IL-1 β может, таким образом, способствовать развитию зависимого от клеток Th27 воспаления.Такой каскад внутриклеточных событий, ведущих к активации NLRP3, также может быть вызван молекулярными паттернами, связанными с опасностями (DAMP) [66], сигналами тревоги, которые, например, возникают в результате повреждения эпителия дыхательных путей, вызванного окислительным стрессом, связанным с курение сигарет и переносимые по воздуху загрязнители. Было обнаружено, что белок NLRP3 и каспаза-1 экспрессируется в нейтрофилах и макрофагах мокроты у пациентов с нейтрофильной астмой [67]. Активация инфламмасомы NLRP3 также может происходить при гиперчувствительности дыхательных путей, связанной с ожирением [68].

Помимо лимфоцитов Th27, другие клеточные источники IL-17 включают γδ Т-клеток, цитотоксические Т-клетки, инвариантные NK-T-клетки, NK-клетки и врожденные лимфоидные клетки 3-го типа (ILC3s) [12, 69]; Последние, для развития которых необходимы факторы транскрипции ROR ? t и GATA3, могут быть обнаружены в жидкости бронхоальвеолярного лаважа у пациентов с тяжелой астмой [12, 70]. Какими бы ни были их клеточные источники (например, клетки Th27 и ILC3), после высвобождения IL-17A и / или IL-17F стимулируют структурные клетки дыхательных путей, включая эпителиальные клетки бронхов и субэпителиальные фибробласты, секретировать мощные хемоаттрактанты нейтрофилов, такие как IL-8 (CXCL8). и CXCL1 / GRO- α [71–73].Эти провоспалительные эффекты опосредуются стимуляцией рецепторного комплекса, состоящего из субъединиц рецептора A IL-17 (IL-17RA) и рецептора C IL-17 (IL-17RC), связанных с сигнальной сетью, что приводит к активации NF- κ B [74]. Нейтрофильная астма, связанная с клетками Th27, часто характеризуется тяжелыми клиническими формами, с которыми очень трудно справиться из-за частой резистентности к стероидам. Действительно, в отличие от их проапоптотического действия на эозинофилы, кортикостероиды ингибируют апоптоз нейтрофилов, тем самым продлевая выживаемость этих воспалительных клеток [75].Таким образом, новые антинейтрофильные терапии крайне необходимы для лечения тяжелой нейтрофильной астмы. В связи с этим недавно было проведено плацебо-контролируемое испытание для оценки воздействия бродалумаба на неконтролируемую астму средней и тяжелой степени, человеческого моноклонального антитела против IL-17RA IgG2, которое блокирует биологическую активность как IL-17A, так и Ил-17Ф [76]. Согласно этому исследованию, некоторые клинические преимущества были обнаружены только в подгруппе пациентов с астмой, демонстрирующих высокую степень обратимости ограничения воздушного потока в ответ на ингаляцию бронходилататора.Этим эффектам может также способствовать индуцированная бродалумабом нейтрализация биологических действий IL-25 (IL-17E), которые зависят от активации комплекса рецептор IL-17 A / рецептор B [74]. Однако сообщаемое уменьшение астматических симптомов не сопровождалось значительным улучшением дыхательной функции [76]. Кроме того, было обнаружено относительное увеличение респираторных инфекций дыхательных путей [76], что согласуется с хорошо известной защитной ролью IL-17 в защите хозяина от бактериальных, вирусных и грибковых патогенов [69].Следовательно, необходимы дальнейшие исследования, чтобы лучше оценить терапевтический потенциал стратегий против IL-17 при лечении тяжелой нейтрофильной астмы, которая трудно поддается лечению.

До открытия лимфоцитов Th27, клетки Th2, дифференцировка которых осуществляется дендритными клетками, продуцирующими IL-12 и интерфероны типа 1, и требует экспрессии специфического фактора транскрипции T-bet, считались основными клеточными координаторами нейтрофильных астма [15, 77]. Действительно, у пациентов с тяжелой астмой повышено содержание Th2-клеток и цитокинов, производных Th2, интерферона-, γ (IFN-, γ ) и фактора некроза опухоли- , α (TNF-, α ), и эти наблюдения предполагают, что Клетки Th2 могут опосредовать нейтрофильное воспаление дыхательных путей (рис. 1) [15, 78].Однако крупное исследование, проведенное у пациентов с устойчивой тяжелой астмой, получающих голимумаб, человеческое моноклональное антитело против TNF- α , не показало какого-либо значительного улучшения функции легких и обострений заболевания [79]. Кроме того, сообщалось о серьезных неблагоприятных инфекционных и неопластических явлениях, таких как активный туберкулез, пневмония, сепсис и несколько различных злокачественных новообразований (рак груди, B-клеточная лимфома, метастатическая меланома, карцинома шейки матки, почечно-клеточная карцинома, базальноклеточная карцинома и рак толстой кишки) [ 79].Поэтому испытание было прервано, и в настоящее время очень маловероятно, что антитела против TNF- α будут в ближайшее время подвергнуты дальнейшей оценке для лечения тяжелой астмы.

Воспаление дыхательных путей, ключевая особенность астмы, вызывается сложными клеточными и молекулярными механизмами, ведущими к эозинофильной и / или нейтрофильной бронхиальной инфильтрации, в основном зависящей от дифференцировки и активации клеток Th3 и Th27, соответственно (Рисунок 1). В этом патофизиологическом контексте центральную роль играют дендритные клетки, которые направляют участие различных клонов Th-клеток, ответственных за активацию и привлечение в дыхательные пути эозинофилов и нейтрофилов [15].В глобальном масштабе эти явления возникают при астме как следствие дефектной функции специфических регуляторных Т-лимфоцитов (Treg-клеток) [80–83] (Рисунок 1). Действительно, поскольку Treg-клетки прямо или косвенно подавляют провоспалительные дендритные клетки и способствуют образованию толерогенных дендритных клеток, предотвращая активацию эффекторных лимфоцитов Th2, Th3 и Th27 [82], функциональное нарушение Treg-опосредованной иммуномодуляции делает пациентов с астмой восприимчивыми. к развитию эозинофильного и нейтрофильного воспаления бронхов.В частности, комбинированные паттерны нейтрофильных и эозинофильных инфильтратов дыхательных путей часто могут сосуществовать при тяжелой астме и при рецидивирующих обострениях острого заболевания, которые характеризуют так называемый склонный к обострению астматический фенотип [84]. Эти обострения могут быть вызваны аллергенами и особенно респираторными вирусами, патогенным эффектам которых в дыхательных путях астматиков способствует недостаточный эпителиальный синтез противовирусных цитокинов, таких как интерфероны- β (IFN- β ) и - λ. (IFN- λ ) [85, 86].

В заключение, несомненно, что лучшее знание сложных патобиологических сетей, лежащих в основе возникновения и прогрессирования воспаления дыхательных путей при астме, проложит путь к существенным улучшениям в лечении этого широко распространенного, а иногда и тяжелого заболевания. В частности, будущие исследования должны быть сосредоточены на разработке стратегий профилактики и терапевтических вариантов, направленных на восстановление нарушенного баланса между иммуносупрессивными Treg-лимфоцитами и различными ветвями индуцирующего астму адаптивного иммунитета, особенно в отношении Th3- и Th27-опосредованных ответов.Такие усилия должны расширить и улучшить имеющиеся в настоящее время иммунологические и фармакологические подходы. В этом отношении биологическая терапия может в конечном итоге предоставить инструменты для персонализированных противоастматических лекарств, способных удовлетворить индивидуальные потребности пациентов с различными фенотипами заболевания.

Сокращения
CXCL1: Хемокиновый мотивный лиганд CXC 1
CXCL8: Хемокиновый CXC-лиганд металлопроцессор Nemo MMP: MatroPROP MMP: MMP
ROS: Активные формы кислорода
TNF- α : Фактор некроза опухоли- α
TSLP: Лимфопоэтин стромы тимуса.
Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов в отношении публикации этой статьи.

.

Астма - знания для студентов-медиков и врачей

Астма - хроническое воспалительное заболевание дыхательной системы, характеризующееся гиперреактивностью бронхов, эпизодическими обострениями (приступами астмы) и обратимой обструкцией дыхательных путей. Аллергическая (внешняя) астма обычно развивается в детстве и вызывается такими аллергенами, как пыльца, пылевые клещи и определенные продукты. Неаллергическая (экологическая или внутренняя) астма обычно развивается у пациентов старше сорока лет и может иметь различные триггеры, такие как холодный воздух, лекарства (например.g., аспирин), упражнения и вирусная инфекция. Основными симптомами астмы являются перемежающаяся одышка, кашель и пронизывающее дыхание на выдохе. Симптомы проходят в ответ на противоастматические препараты или исчезают спонтанно после удаления спускового механизма. Подтверждение диагноза включает функциональные пробы легких, тесты на аллергию и рентген грудной клетки. Лечение первой линии состоит из ингаляционных бронходилататоров (например, бета-2 агонистов короткого действия) при обострениях и ингаляционных кортикостероидов (например,g., будесонид) для длительного контроля астмы. Пациентов следует обучать правильному использованию ингаляторов для самолечения и измерения пикового выдоха (ПСВ) для самостоятельного мониторинга прогрессирования и тяжести заболевания. Тяжелое обострение астмы может быть опасным для жизни и может потребовать неотложной помощи и / или госпитализации.

.

Что такое эозинофильная астма? | E-asthma

Аллергологи и пульмонологи специализируются на респираторных заболеваниях. Они могут помочь вам лучше понять электронную астму и способы борьбы с ней.

Всегда консультируйтесь со своим врачом, если вам нужен медицинский совет. Эта информация не заменяет информацию о выбранных вами врачах, которую вы можете получить от своего плана.

Чтобы найти врача, введите свой почтовый индекс. Список врачей выбирается из общенациональной общедоступной базы данных врачей, указавших свою специальность.В этом списке могут отображаться не все специалисты по астме в вашем районе, и в нем может не быть последней информации о поставщиках, даже если предпринимаются все попытки регулярно обновлять базу данных.

Включение в этот список не означает направления, одобрения или рекомендации AstraZeneca, а также не подразумевает одобрения AstraZeneca или какой-либо из ее продуктов врачом. Выбирая врача, убедитесь, что он принимает вашу медицинскую страховку - участие в сетях здравоохранения зависит от врача.

Любая предоставленная вами информация используется только для того, чтобы помочь вам найти врача, и никогда не будет передана третьим лицам. Вы несете ответственность за любое общение с врачами, полученное через этот веб-сайт, и информация, которую вы передаете своему врачу, не покрывается нашим Официальным уведомлением или Уведомлением о конфиденциальности. Вы также связаны законами своего штата и федеральными законами, которые регулируют направление врачей, включая, помимо прочего, законы о борьбе с откатами, Закон Старка или ограничения штата на профессиональную практику.

.

Патофизиология бронхиальной астмы - Что происходит при астме

Бронхиальная астма - хроническое воспалительное заболевание небольшие дыхательные пути (бронхиолы), связанные с гиперреактивностью дыхательных путей или бронхиальных гиперреактивность, характеризующаяся широко распространенным значением , но переменной препятствие для воздушного потока (приводящее к хрипу, кашлю, стеснению в груди и затрудненное дыхание), который может быть частично или полностью обратимы в течение значительного периода (о чем свидетельствуют повторяющиеся приступы ремиссии и обострения) со специфической терапией или без нее.Эта статья направлена ​​на обучение медицинских специалистов и студентов-медиков, которые узнать о патофизиологии астмы.

В патофизиологии астмы наблюдаются два основных процесса. в дыхательных путях.

1. Воспалительный реакция

2. Ремоделирование

Воспалительная реакция при бронхиальной астме. примерно четырьмя типами клеток: а именно дендритными клетками и макрофагами, Т-хелперные лимфоциты, тучные клетки и эозинофилы.Дендритные клетки и макрофаги представляют антигены Т-хелперам и вызывают переключение B лимфоциты вырабатывают иммуноглобулин Е (IgE). На эти клетки влияют кортикостероиды (например, бекламетазон, преднизолон) через бета-рецептор антагонисты не имеют на них влияния.

Т-хелперный лимфоцит является ключевым в патогенезе бронхиальная астма. Они побуждают В-клетки синтезировать и секретировать IgE через производство интерлейкина 4 (ИЛ-4) и индукция эозинофильного воспаления через интерлейкин 5 (ИЛ-5).Т-хелперы также подвержены влиянию кортикостероидов, но не агонистами бета-рецепторов.

Тучные клетки способствуют воспалительной реакции производство и высвобождение гистамина, триптазы, простагландина D2 (PGD 2 ) и лейкотриен C4 (LTC 4 ). Эти клетки участвуют в раннем фазы астмы известны как ранняя реакция. В отличие от других типов ячеек тучных клеточные мембраны стабилизированы агонистами бета-рецепторов (такими как сальбутамол и тербуталин) и кромоны (такие как кромогликат натрия).

Эозинофилы участвуют в реакции поздней фазы бронхиальная астма. Они притягиваются к стенкам бронхов интерлейкинами 3. и 5 (ИЛ-3, ИЛ-5) и колониестимулирующий фактор гранулоцитов-моноцитов (GM-CSF) секретируются Т-хелперами. Кортикостероиды эффективны для уменьшения поступление эозинофилов, а также количество эозинофилов в кровотоке. В добавление кортекостероидов предотвращает активацию проникших эозинофилов стенки бронхов.

Ремоделирование дыхательных путей происходит при воспалительном реакция продолжается длительный период.Видны изменения в эпителиальных клетках, базальная мембрана, гладкомышечные клетки и нейроны. Эпителиальные клетки повреждаются, а реснички теряются, что делает их уязвимыми для заражения вирусы. Количество бокаловидных клеток в эпителии увеличивается, что приводит к увеличение выделений. При потере ресничек выделения имеют тенденцию накапливаются в легких, поскольку нормальная функция слизисто-ресничного эскалатора потерянный. Базальная мембрана утолщена. Гладкомышечные клетки подвергаются делению (гиперплазия) и приобретают способность секретировать.В дополнение сократимость гладких мышц также увеличивается, что приводит к прохождению дыхательных путей гиперчувствительность. Местные рефлексы развиваются за счет модификации расположение и синапсы нейронов.

Когда восприимчивый человек подвергается воздействию атмосферных осадков Фактор реакции в острой стадии может быть несколько. Эти ответы классифицируется как ранняя реакция (немедленная астма), двухфазная реакция, поздняя фазовая реакция и повторяющаяся астматическая реакция. Ранняя реакция - это результат активации тучных клеток и вызывает броншоспазм в течение нескольких минут после контакт.Обычно реакция достигает пика в течение 15-20 минут и спадает в течение 1 часа. час. Поскольку ключевой задействованной ячейкой является мачта клетка хорошо реагирует на сальбутамол и кромоны. Поздняя фазовая реакция может произойти из-за активации эозинофилов, происходящей через 12-24 часа после контакт. Здесь реакция на сальбутамол слабая, хотя кортекостероиды очень эффективен в лечении, так как эта фаза опосредуется эозинофилами. Двойной фазовая реакция - это возникновение ранней реакции и поздней фазы реакция у одного и того же человека.Иногда у человека могут появиться дыхательные пути гиперчувствительность в последующие дни после воздействия. Это известно как рецидивирующая астматическая реакция.

Когда восприимчивый человек подвергается воздействию одного или нескольких провоцирующих факторов в течение длительного периода времени, наблюдается реакция, которая включает бронхоспазм, отек слизистой оболочки и образование слизистой пробки. Это приводит к обструкции дыхательных путей, особенно во время выдоха, что приводит к снижению расхода воздуха во время выдоха. Это приводит к задержке воздуха в альвеолах и, следовательно, в легких, что приводит к гиперинфляции альвеол и легких за счет надлежащей вентиляции.Это приводит к несоответствию вентиляции и перфузии в легких. Первоначально анализ газов крови покажет гипоксемию с нормальным или пониженным напряжением углекислого газа из-за компенсаторной гипервентиляции. Однако при отказе этих компенсаторных механизмов происходит задержка углекислого газа, что приводит к респираторному ацидозу.

Понимание патофизиологии астмы важно для понимания процесса заболевания и обоснования фармакологического лечения в различных ситуациях и фазах астмы у одного и того же человека.Таким образом, эти базовые знания могут быть использованы в качестве основы для изучения фармакологического лечения астмы.

.

Астма (бронхиальная астма) - классификация, диагностика и лечение


Изображение: «Утолщение бронхиальной стенки при астме» Джеффри П.К. Лицензия: CC BY 2.0


Определение, эпидемиология, этиология и патофизиология

Определение

Астма - это хронический синдром повышенного воспаления нижних дыхательных путей и гиперчувствительности к широкому спектру триггеров. Он характеризуется различной степенью обструкции воздушным потоком и симптомами хрипов и одышки, которые могут исчезнуть спонтанно или после лечения.

Эпидемиология

  • Распространенность: 5–10% населения США
  • Максимальный возраст на момент поступления в обращение: 3 года
  • Соотношение мужчин и женщин составляет 2: 1 в детстве и 1: 1 во взрослом возрасте
  • Некоторые случаи детской астмы могут разрешиться в подростковом или взрослом возрасте
  • Прогрессирование до более тяжелого заболевания и смерти не является обычным явлением.

Этиология

  • Астма вызывается сочетанием генетических факторов и факторов окружающей среды.
    • Факторы риска астмы: определенные факторы, предрасполагающие к развитию астмы (таблица 1)
    • Триггеры астмы: факторы окружающей среды, которые усугубляют симптомы у пациента с установленной астмой:
      • Аллергены
      • Упражнение
      • Гипервентиляция
      • Холодный воздух
      • Лекарственные препараты (бета-адреноблокаторы и аспирин)
      • Напряжение
      • Инфекции верхних дыхательных путей
      • Краски и дымовые газы
      • Раздражающие газы
      • Предменструальные гормоны
      • Тиреотоксикоз
      • Гипотиреоз
      • Загрязнение воздуха
  • Неатопическая (внутренняя) астма:
    • Около 10% случаев астмы
    • Кожная проба на аллерген отрицательна, сывороточный IgE в норме
    • Обычно присутствует у взрослых
    • Симптомы более серьезные и стойкие
    • Пациенты чувствительны к аспирину
Факторы эндогенного риска Факторы риска для окружающей среды
  • Атопический ринит (основной фактор риска)
  • Атопический дерматит (основной фактор риска)
  • Повышенная чувствительность дыхательных путей
  • Генетическая предрасположенность
  • Инфекции в раннем детстве
  • Ожирение (особенно у женщин)
  • Младший возраст матери
  • Непродолжительность грудного вскармливания
  • Недоношенность и низкая масса тела при рождении
  • Комнатные аллергены, такие как клещи домашней пыли, мех животных
  • Уличные аллергены, такие как пыльца
  • Профессиональное воздействие (жидкие аэрозоли, химические вещества, животные антигены)
  • Экологический табачный дым
  • Респираторные инфекции
  • Загрязнение воздуха (диоксид серы, озон, частицы дизельного топлива)
  • Диета
  • Форма
  • Ацетаминофен

Таблица 1: Факторы риска астмы

Патофизиология

Астма связана со специфическим воспалением нижних дыхательных путей, которое в конечном итоге приводит к патологической обструкции воздушного потока и структурным изменениям (изображения 1 и 2).

.

Смотрите также