Генная сеть бронхиальной астмы


Генетика бронхиальной астмы


Обсуждается генетический компонент развития бронхиальной астмы. Гены-кандидаты расположены на хромосомах 2, 4, 7, на кластере цитокинов, на хромосоме 5 и на хромосоме 6 в области MHC.

Genetics of bronchial asthma

Authors discussed genetic component development of bronchial asthma. Candidate genes located on chromosomes 2, 4, 7, on a cluster of cytokines, on chromosome 5 and on chromosome 6 in the MHC.

Бронхиальная астма (БА) — заболевание с выраженной наследственной предрасположенностью. Дети, имеющие родственников первой линии родства с БА, имеют высокий риск развития клинических проявлений астмы [1]. Некоторые клиницисты большое внимание уделяют признакам мезенхимальной дисплазии как внешним маркерам генетических особенностей. У пациентов с БА часто встречаются множественные стигмы дисморфогенеза, патология соединительной ткани, кожные факомы. По итогам близнецовых исследований, генетический вклад в развитие БА оценивается в 30-70%.

Таблица 1.

Риск атопии у пробанда при достижении им возраста 7 лет в зависимости от наличия атопии в семейном анамнезе

Семейный анамнезРиск развития атопии (%)
Нет атопии10
Один из родителей страдает атопией20
Сиблинги страдают атопией35
Оба родителя страдают атопией, но разными вариантами42
Оба родителя страдают атопией, клиническая форма идентична75

БА — типичное заболевание мультифакториальной природы, развитие которого определяется взаимодействием наследственных факторов (мутаций или сочетаний аллелей) и факторов среды.

В последние годы генетические исследования при астме ведутся по нескольким направлениям: выявление вариантов генов, которые могут предсказать ответ на терапию, выявление вариантов генов, которые связаны с развитием болезни и играющих решающую роль в патофизиологии заболевания.

Верифицированы несколько групп генов-кандидатов, которые важны в развитии БА.

Гены атопии или гуморального иммунного ответа локализованы в участках хромосомы 5q24-33 и содержат кластер семейства генов цитокинов (IL-4, IL-5, IL-13, IL-3, GM-CSF), ответственный за развитие реакций немедленного типа (IgE-опосредованных реакций). IL-4, IL-13 экспрессируются Th-2 лимфоцитами и способствуют переключению В-клеток на синтез IgE. IL-5 и GM-CSF — цитокины, обеспечивающие созревание, выживание и хемотаксис эозинофилов. К этой группе также относят HLA-DR (гены молекул II класса МНС) — важные молекулы, участвующие в презентации антигена. Имеющиеся сегодня данные свидетельствуют, что полиморфизм генов интерлейкинов и их рецепторов является важным генетическим фактором возникновения БА и атопии [2, 3].

Гены рецепторных молекул (IL-4Rα, FcεRI β, ADRβ2). IL-4Rα — альфа цепь рецептора IL-4. Mitsuyasu et al. [4] сообщили о полиморфном варианте гена Ile50Val IL-4Rα цепи, наличие которого повышает синтез IgE и является одним из определяющих наследственных факторов возникновения атопической формы заболевания. В 17% случаев замена одного аминокислотного остатка (изолейцина лейцином в позиции 181) в гене, кодирующем β-субъединицу высокоаффинного рецептора к IgE (FcεRI β), приводит к развитию бронхиальной астмы. Однако аналогичные исследования, проведенные в Италии и Японии, такой закономерности не выявили.

Продукт ADRβ2 (гена β2-адренергического рецептора; 11q13) контролирует лабильность бронхов. Установлен полиморфизм гена ADRβ2 (Arg16Gly и Glu27Gln), определяющий повышенную вероятность развития тяжелой бронхиальной астмы. Более того, больные гомозиготные по этим вариантам гена быстро теряют чувствительность к β2-агонистам и требуют лечения гормональными препаратами [5]. Это является одним из достижений в фармакогенетике БА. Причем ген рецептора IL-4 (IL4RA) и ген, кодирующий β-субъединицу высокоаффинного рецептора к IgE (FcεRI β), могут быть отнесены к генам атопии, а ген ADRβ2 — к генам бронхиальной гиперреактивности.

Южнокорейскими учеными [6] выявлены 2 полиморфных гена CRTh3, экспрессирующихся на поверхности эозинофилов, с однонуклеотидными заменами -466T>C и -129C>A, которые тесно связаны с инфильтрацией эозинофилами дыхательных путей у больных с аспирин-индуцированной БА. Гены факторов транскрипции — STAT6, JAK1, JAK3 [7] ассоциированы с наличием БА. Последний мета-анализ объединил результаты 11 исследований [8]. Выявлены хромосомные регионы, содержащие ведущие гены восприимчивости к БА, при использовании самых строгих статистических критериев. К ним относятся 6p22.3-p21.1 (гиперактивность бронхов), 5q11.2-q14.3 и 6pter-p22.3 (концентрация общего IgE), 3p22.1-q22.1, и 17p12-q24.3 (положительный кожный тест). Однако никакой преобладающей ассоциации среди указанных регионов не обнаружено, что объясняет гетерогенность болезни и вариабельность диагноза в разных популяциях разных стран.

Признано, что многочисленные гены взаимодействуют между собой при БА и атопии, повышая или уменьшая риск развития болезни. При наличии генов, кодирующих IL-13 и IL-4RA (обе ключевые молекулы в Th-2 сигнализации), выявлен в 2,5 раза больший риск развития БА, чем у индивидуумов с наличием одного гена. Исследование четырех генов показало, что комбинация определенного однонуклеотидного полиморфизма (SNPs) в IL-13, IL-4, IL4RА, и STAT 6 сопровождается 16,8-кратным увеличением риска БА. Эти сведения указывают на значение изучения взаимодействия генов при сложных болезнях и объясняют их роль в развитии и прогрессировании болезни.

Имеется предположение, что эндогенная БА — аутоиммунное заболевание, опосредованное аутоантителами к эпителиальному антигену. Не исключено, что появление аутоантител связано с генетически обусловленным дефицитом антиоксидантной системы. Свободные радикалы способны превращать макромолекулы в аутоантигены. На их возникновение иммунная система отвечает выработкой специфических аутоантител. В организме запускается аутоиммунный процесс, который в конечном итоге и приводит к БА. В этой связи относительно недавно обнаружена субпопуляция T-хелперов, названная Th27 [9], играющая значимую роль при аутоиммунных заболеваниях.

IL-17 является эффекторным цитокином, который продуцируют Th27 клетки, и его повышенная концентрация выявлена в слюне больных БА [10]. Однако имеются исследования [11] о варианте гена IL-17, His161Arg, который ассоциирован с протективным эффектом при астме. В 2009 году обнаружены новые гены восприимчивости к БА, не связанные с иммунной системой. Полиморфизм генов хитиназы и хитиназоподобных белков CHIT1, CHIA, CHI3L1 сочетается с риском БА.

Относительно недавно был охарактеризован первый позиционно клонированный ген астмы ADAM33 [12] на хромосоме 20p13. Анализ 135 однонуклеотидных полиморфизмов в 23 из них показал наиболее существенную ассоциацию заболевания с вариантом гена ADAM33, который кодирует металлопротеазу, играющую важную роль в функционировании гладких мышц бронхов и фибробластов легкого. Эти данные свидетельствуют о важной роли ADAM33 в ремоделировании дыхательных путей. В настоящее время роль этих генетических вариаций, связанных с восприимчивостью к астме, подтверждена в Саудовской Аравии, Китае [13]. В локусе хромосомы 1q31 в 2010 году был идентифицирован ген DENND1B, который экспрессируется натуральными киллерами и дендритными клетками, кодирует белок, взаимодействующий с рецептором фактора некроза опухоли, и связан с развитием БА [14].

Гены-модификаторы (GSTM1, GSTT1, CYP2E1, NAT2, SLC11A1). На сегодняшний день известно, что в патологии БА принимают участия белковые продукты генов системы детоксикации ксенобиотиков. Недавними исследованиями Сардарян И.С. [15] изучены фенотипические особенности БА при аллельном полиморфизме генов глутатион-S-трансферазы Т1 (GSTT1), глутатион-S-трансферазы М1 (GSTM1), ангиотензин превращающего фермента (ACE), эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS). Выявлено, что ассоциация генотипов GSTT1-\GSTM1‑ повышает в 5 раз риск развития БА у детей по сравнению с популяцией. У детей при функционально активном генотипе GSTT1+\GSTM1+ в ассоциации с полиморфизмом I\I по гену АСЕ риск развития БА снижается в 7 раз, что позволяет считать данную ассоциацию генотипов протективной.

В заключение можно указать, что к развитию астмы причастны много генов, расположенных на разных хромосомах. Прежде всего это генный комплекс HLA на 6-й хромосоме. Кроме того, с развитием БА связаны:

  • локусы 2 pter*
  • 2q6 (реакция на домашних клещей)
  • 2q33 (CD28; белок, связывающий инсулиноподобный фактор)
  • 3p24.2-p22 (С-С рецептор хемокина)*
  • 4q35 (интерферонорегулирующий фактор-2)*
  • 5q15 (ген не идентифицирован)
  • 5q23-q33 (IL-3; IL-4; IL-5; IL-9; IL-13; глюкокортикоидный рецептор)**
  • 5q31 (гены регуляции IgE). В непосредственной близости расположены гены бронхиальной гиперреактивности и адренергических b2 рецепторов
  • 6p21.1-p23 (HLA, фактор некроза опухолей α)*
  • 7р15.2 (Т-клеточный рецептор G, IL-6)*
  • 9q31.1 (тропомиозин связывающий белок)*
  • 11р15 (ген не идентифицирован)
  • 11q13 (ген b-цепи высоко аффинного IgE рецептора, триггер аллергических реакций на мастоцитах, передается по материнской линии, отцовский «импринтинг» вероятен)**
  • 12q (синтаза оксида азота)
  • 12q14-q24.33 (сигнальный кондуктор и активатор транскрипции 6; интерферон γ; фактор стволовых клеток; инсулин-подобный фактор роста 1; лейкотриен А4 гидролаза; β субъединица ядерного фактора Y; В-клеточный транслокационный ген 1)**
  • 13q14.3-qtep (трансляционно контролируемый протеин-1 опухоли)*
  • 16q22.1-q24.2 (ген не идентифицирован)
  • 17p11.1-q11.2 (хемокиновый кластер)
  • 19q13 (CD22)
  • 21q21 (ген не идентифицирован)
  • Xq28/Yq28 (рецептор IL-9)

—————————————————

Примечание:

* — общие гены с атопией; ** — общие гены с атопией и атопическим дерматитом

Данный перечень генов, ответственных за развитие БА, не полон. Не упомянуты гены, участвующие в ремоделировании дыхательных путей, гетерогенна и гиперреактивность дыхательных путей. Все это делает понятным клинический полиморфизм заболевания.

Будет ли возможно в будущем предсказать развитие БА, базируясь на генетическом тестировании? Предсказующая величина тестирования единственного гена при полигенном наследовании болезни очень ограничена как для диагностики, так и в профилактических целях. В будущем прогноз астмы, возможно, будет основываться на оценке комплекса генов, персональных факторов и факторов риска окружающей среды, вместе содействующих развитию, персистенции, прогрессированию или ремиссии БА [16, 17].

Ю.И. Будчанов, В.М. Делягин

Тверская государственная медицинская академия

Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии, г. Москва

Будчанов Юрий Иванович — кандидат медицинских наук, доцент кафедры клинической иммунологии с аллергологией Тверской государственной медицинской академии.

Литература:

1.  Burr M., Merrett T., Dunstan F., Maguire M. The development of allergy in high-risk children // Clinical and Experimental Allergy, 1997. — v. 27. — Р. 1247-1252.

2.  Фрейдин М.Б., Огородова Л.М., Пузырев В.П. Вклад полиморфизма генов интерлейкинов в изменчивость количественных факторов риска атопической бронхиальной астмы // Мед. генетика, 2003. — Т. 2. — № 3. — С. 130-135.

3.  Фрейдин М.Б., Брагина Е.Ю., Огородова Л.М., Пузырев В.П. Генетика атопии: современное состояние. // Вестник ВОГиС, 2006. — Том 10. — № 3 — С. 492-503.

4.  Mitsuyasu H., Izuhara K., Mao X.-Q. et al. Ile50Val variants or IL4Ra upregulates IgE synthesis and associates with atopic asthma // Nat. genet., 1998. — v. 19. — Р. 119-120.

5.  Wechsler M., Lehman E., Lazarus S. et al. National Heart, Lung and Blood Institute’s Asthma Clinical Research Network. beta-Adrenergic receptor polymorphisms and response to salmeterol //American Journal Respir. Crit. Care Medicine, 2006. — v. 173. — P. 519-526.

6.  Palikhe N., Kim S-H., Cho B-Y. et al. Genetic variability in CRTh3 polymorphism increases eotaxin-2 levels in patients with aspirin exacerbated respiratory disease // Allergy, 2010. — v. 65. — Р. 338-346.

7.  Moller M., Gravenor M., Roberts S. et al. Genetic haplotypes of Th-2 immune signalling link allergy to enhanced protection to parasitic worms. // Human Molecular Genetics, 2007. — v. 16. — Р. 1828-1836.

8.  Denham S., Koppelman G, Blakey J. et al. Meta-analysis of genome-wide linkage studies of asthma and related traits // Respir. Research, 2008. — v. 9. — р. 38.

9.  Weaver C., Hatton R., Mangan P., Harrington L. IL-17 family cytokines and the expanding diversity of effector T cell lineages // Annual Revy Immunology, 2007. — 25. — Р. 821-852.

10.  Bullens D., Truyen E., Coteur L. et al. IL-17 mRNA in sputum of asthmatic patients: linking T cell driven inflammation and ranulocytic influx? // Respir. Res., 2006. — v. 7. — Р. 135.

11.   Kawaguchi M., Takahashi D., Hizawa N. et al. IL-17F sequence variant (His161Arg) is associated with protection against asthma and antagonizes wild-type IL-17F activity // Journal of Allergy and Clinical Immunology, 2006. — v. 117. — Р. 795-801.

12.   Van Eerdewegh P., Little R., Dupuis J. et al. Association of the ADAM33 gene with asthma and bronchial hyperresponsiveness // Nature, 2002. — v. 418. — Р. 426-430.

13.   Bazzi M., Al-Anazi M., Al-Tassan N.A. et al. Genetic variations of ADAM33 in normal versus asthmatic Saudi patients // http://biotechcentersa.org/asthma-genetics/.

14.   Sleiman P., Flory J., Imielinski M. et al. Variants of DENND1B associated with asthma in children // New England Journal of Medicine, 2010. — v. 362. — Р. 36-44.

15.   Сардарян И.С. Фенотипические особенности бронхиальной астмы у детей при различных аллельных полиморфизмах генов «предрасположенности» (GSTТ1, GSTМ1, ACE, eNOS) / Автореф. дисс. к.м.н. — СПб, 2009. — 22 с.

16.   Koppelman G., te Meerman G., Postma D. Genetic testing for asthma // Eur. Respir. J., 2008. — v. 32. — Р. 775-782.

17.   Postma D., Koppelman G. Genetics of asthma: where are we and where do we go? // The Proceedings of the American Thoracic Society, 2009. — v. 6. — Р. 283-287.

Генетика бронхиальной астмы -

Роль генов интерлейкинов и их рецепторов в формировании предрасположенности к бронхиальной астме и атопии

Иммунный ответ при БА и/или атопии начинается с взаимодействия аллергена с дендритными клетками слизистой дыхательных путей. Взаимодействие посредством молекул класса II главного комплекса гистосовместимости CD1a+ дендроцитов с рецепторами Т-клеток стимулирует дифференциацию Th0-лимфоцитов в Th2-клетки, способные к секреции интерлейкина 10 (Ил-10) и цитокинов, чьи гены расположены на хромосоме 5q: Ил-3, -4, -5, -9, -13, GM-CSF, а функция тесно связана с гуморальным ответом. При действии антигенов микобактерий и некоторых вирусов CD4+ клетки превращаются в Th1-клетки, секретирующие Ил-2, интерферон-g (Ифн-g ) и лимфотоксин-? (фактор некроза опухолей-?). Поляризация в сторону Th2-ответа активируется Ил-4 и ингибируется Ифн-g и -a . Th1-ответ требует высвобождение Ил-12 макрофагами и дендритными клетками и супрессируется Ил-10 (цит. по: Holgate, 1997).

Th2-клетки высвобождают провоспалительные цитокины, главным образом Ил-4 и -13, которые, взаимодействуя со своими рецепторами на В-клетках, активируют транскрипцию генного локуса тяжелой цепи типа e иммуноглобулинов и вместе с сигналом, передаваемым молекулой CD40 В-клеток, индуцируют переключение изотипов с m на e (Stavnezer J., 1996).

IgE, высвобождаемый активированными В-клетками, связывается с высоко-аффинным (Fce R1) и низко-аффинным (Fce R2; CD23) рецепторами мастоцитов. Когда аллерген взаимодействует с IgE на мастоцитах, Fce R1 инициирует серию внутриклеточных событий, приводящих к высвобождению медиаторов воспаления и хемокинов: гистамина, простагландинов, лейкотриенов, фактора активации тромбоцитов, дегранулированных протеаз, эотаксина и др. (Galli S. J., 1993). Кроме того, эти медиаторы синтезируются эозинофилами, активированными Ил-3, -5, GM-CSF и др. (Gleich, Kita, 1997; Holgate, 1997). Действуя в совокупности, все эти факторы приводят к микроизменениям сосудов стенок воздухоносных путей, сокращениям гладкой мускулатуры бронхов, гиперсекреции слизи. Кроме того, цито- и хемокины, по крайней мере, частично ответственны за миграцию и активацию клеток воспаления и, таким образом, вносят вклад в сохранение патологического процесса (Ricci M. et al., 1997).

Приведенная схема развития воспаления при БА далеко не исчерпывающая. Однако она вполне приемлема с точки зрения поиска генетической основы БА, поскольку содержит все ключевые звенья патогенетического каскада заболевания. Учитывая значительное число агентов, участвующих в развитии воспаления, а также влияние негенетических факторов (наличие в среде аллергенов, возраст, климатические особенности и т.д.) на развитие БА, правомерна будет гипотеза о мультифакториальной природе заболевания. Это обстоятельство сильно осложняет генетический анализ БА. К настоящему моменту идентифицировано более 20 генов-кандидатов БА и атопии (Пузырев В. П. и др., 1998; табл.). Список этот отнюдь не полон и постоянно расширяется.

Гены-кандидаты бронхиальной астмы и атопии

(Пузырев и др., 1998; с дополнениями и изменениями)

Ген

Хромосома

Функция

Литература

1

2

3

4

Il5RA

3p26-p24

Рецептор к Ил-5

Ober et al., 1998

BHR1

5q31-33

 

Postma et al., 1995

IL3, -4, -5, -13, -9

5q31.1

Регул. пролиф. и диф. гематопоэт. и лимф. кл.; прод. IgE, IfnG ; диф. эозинофилов.

Le Beau et al., 1993;
Meyers et al., 1994;
Smirnov et al., 1995;
Walley et al., 1996;
Laitinen et al., 1997

GM-CSF

5q31.1

Фактор роста гранулоцитов

Meyers et al., 1994

ADRB2R

5q32-q34

Бронходилатация

Reihsaus et al., 1993;
Turki et al., 1995

TNFA

6p21.3-p21.1

Цитокин воспаления

Spies et al., 1986;
Moffatt et al., 1997

TNFB (LTA)

6p21.3-p21.1

Цитокин воспаления

Moffatt et al., 1997

HLA-DR

6p23-21

Представление антигена

Holgate, 1997

IFNGR1

6q23-q24

Рецептор Ифн-?

Holgate, 1997

IGEL

11q12-q13

Контроль уровня IgE

Cookson et al., 1989, 1992

FCER1b

11q12-q13

Компонент рецептора IgE тучн. Клеток

Folster-Holst et al., 1998 Hill et al., 1996
Sanford et al., 1993;
Shirakawa et al., 1994;
Szepetowski et al., 1994

CC16 (CC10; UGB)

11q12-q13

Иммуномодулятор, антивоспалительный агент.

Gao P.-S. et al., 1998

IFNG

12q14

Промотор дифференциации хелперов

Barnes et al., 1996

IGIF (IL18)

12q15-q24.1

Индуктор синтеза Ифн-?; дифференциация T- хелперов

Barnes et al., 1996

NOS1

12q15-q24.1

Синтаза окиси азота

Meyers et al., 1994; Barnes et al., 1996

IGF1

12q15-q24.1

Промотор дифференциации лимфоцитов

Barnes et al., 1996

SCF (MGF)

12q22

Пролиферация гематопоэтич. клеток; созревание мастоцитов

Barnes et al., 1996

LTA4H

12q22

Метаболизм простагландинов; восп. ответ

Barnes et al., 1996

NFYB

12q22-q23

Регуляция трк-и генов Ил-4 и HLA-D

Barnes et al., 1996

HTR2

13q14-q21

Рецептор серотонина

Waren et al., 1993 ( лок.) ; Mao et al., 1996

ESD

13q14.2-q14.3

?

Holgate, 1997

TCRA

14q11.2

Активация Т-лимфоцитов

Maffatt et al., 1994

IL4R

16p12.1-p11.2

Рецептор Ил-4

Pritchard et al., 1991; Mitsuyasu et al., 1998

HRF

?

Развитие воспаления ( высвобождение гистамина)

MacDonald et al., 1995

IL9R

Xq28, Yq

Рецептор к Ил-9

Holroyd et al., 1998

NRAMP1

2q35

Влияет на продукцию TNFA и др. цитокинов

Shaw et al., 1996

IGES

5q31-q33

Контроль уровня общ. IgE

OMIM

CD59

11p14-p13

Как и у HRF

OMIM

EOTAXIN (SCYA11)

17

Хемоаттрактант эозинофилов

OMIM

Примечание. Подчеркнуты и выделены курсивом гены, для которых известны полиморфизмы, ассоциированные с астмой. В рамку выделены гены, для которых ассоциации с астмой, в общем, не показано, но которые по косвенным причинам рассматривают как кандидаты

В настоящее время реализовано три подхода к изучению генетики БА и атопии. Первый из них включает использование кандидатных генов в анализе сцепления или ассоциации в семьях с больными БА или популяциях для установления участия этих генов в патогенезе заболевания (Meyers D.A. et al., 1994; Postma D.S. et al., 1995; и др.). Большая часть исследований выполнена на основе именно этого подхода.

В рамках второго подхода используют микросателлитные маркеры ДНК для сканирования всего генома на сцепление с БА в популяциях. Известны четыре таких исследования (Daniels S. E. et al., 1996; The Collaborative Study…, 1997; Koppelman G.H. et al., 1998; Ober C. et al., 1998). Общая цель этого типа позиционного клонирования — идентифицировать ранее не открытые гены, которые могут быть ассоциированы с заболеванием. Эти исследования выявили по крайней мере 15-20 локусов, ассоциированных с БА и/или атопией. В некоторых случаях, возможно, это ложно-позитивные результаты (Rosenvasser L.J., 1997). Как бы то ни было, полно-геномный скрининг позволил выявить ряд важных обстоятельств. Во-первых, убедительно показано, что в развитие астматического синдрома включено множество генов разных локусов, каждый из которых может вносить небольшой вклад в общую генетическую базу заболевания. Во-вторых, появились данные, свидетельствующие о том, что относительная специфическая важность генов предрасположенности к астме и эффектов окружающей среды или генов-модификаторов может варьировать в зависимости от этнического фона (The Collaborative Study…, 1997). Наконец, получила косвенное подтверждение гипотеза о разных молекулярных основах БА и атопии (The Collaborative Study…, 1997; Koppelman et al., 1998; Ober et al., 1998).

Третий тип исследований генетики астмы направлен на идентификацию ассоциаций заболевания с полиморфизмами ДНК кандидатных генов или их белковых продуктов. Такие исследования проведены для Ил-4 и его рецептора, Ил-9, b -цепи высоко-аффинного рецептора IgE (Fce R1b ), b 2-адренергического рецептора, факторов некроза опухолей a и b и некоторых других кандидатов (Hill M.R. et al., 1996; Mao H.-Q. et al., 1996; Hershey G.K.K. et al., 1997; Mitsuyasu H. et al., 1998; и др.).

Исследования генетических основ БА вполне укладываются в схему современной парадигмы изучения мультифакториальных заболеваний (МФЗ) (Пузырев, Степанов, 1997). Согласно этой схеме, на первом этапе с помощью анализа генетического сцепления и ассоциаций производят локализацию генов подверженности к МФЗ. Затем с помощью позиционного и/или кандидатного подхода локализованные до определенного региона гены могут быть идентифицированы. После этого необходим поиск изменчивости в кандидатном гене и выяснения ее точной природы. Здесь насущной становится задача дифференциации нейтрального и патологически значимого полиморфизма. Как раз на этом этапе сейчас, видимо, и находятся большинство исследователей генетики БА и атопии. После определения патогномоничности тех или иных мутаций кандидатных генов МФЗ возможно создание модельных систем для выяснения деталей эффектов отдельных локусов независимо от других генов и факторов среды. В генетике БА широко используют с этой целью мышиные модели (Gleich, Kita, 1997). Наконец, полученные результаты могут быть использованы в целях диагностики и, возможно, генотерапии МФЗ, а также для прояснения эффектов взаимодействия генетических и средовых факторов.

Среди большого числа генов-кандидатов БА и атопии внимание исследователей в большой степени привлечены к гену Ил-4. Ил-4 часто называют критическим цитокином воспаления (Hershey et al., 1997). Именно Ил-4 на начальных стадиях развития воспаления, связываясь со своим рецептором на поверхности В-клеток, переключает их на производство IgE. Подобной способностью обладает также Ил-13, но его активность примерно в 5 раз ниже (Paul W.E. et al., 1994). Еще одной функцией Ил-4 является активация экспрессии высоко-аффинного рецептора к IgE на CD23+ В-клетках. Ил-4 также индуцирует эндотелиальные клетки на производство молекул адгезии, что приводит к селективной аккумуляции эозинофилов в очаге воспаления. Наконец, Ил-4 является сигналом дифференциации Т-клеток в CD4+ хелперы типа 2, которые затем высвобождают дополнительное количество Ил-4 (Paul et al., 1994).

Вследствие центральной роли Ил-4 в развитии воспаления, анализ генетической регуляции активности этого цитокина, имеет очень большое значение для понимания механизмов развития атопии и БА (Rosenvasser, 1997).

Ил-4 представляет собой гликопротеин, состоящий из 153 аминокислотных остатков не считая сигнального пептида. Молекулярная масса его около 18 килодальтон. Кроме описанных выше активностей, Ил-4 выступает также как фактор роста Т-клеток и мастоцитов (Yokota et al., 1986). Ген Ил-4 расположен в районе 5q31.1, имеет протяженность около 10 килобаз и содержит 4 экзона (Arai N. et al., 1989).

Несмотря на привлекательную роль Ил-4 в качестве причинного фактора в развитии атопии, данные на этот счет достаточно противоречивы. Ряд исследований подтвердили сцепление астмы и/или атопии с участком 5q31.1 (Marsh D.J. et al., 1994; Meyers et al., 1994; Postma et al., 1995), однако, есть и негативные результаты (Venugopal G. et al., 1995; Daniels et al., 1996; Laitinen T. et al., 1997).

В одном из исследований был найден полиморфизм (транзиция С на Т в позиции 590) промоторной области гена Ил-4, ассоциированный (хотя и слабо) с БА и повышенной концентрацией сывороточного IgE (Borish L. et al., 1994). Частота аллеля у астматиков в этом исследовании составила 37 %. В другом исследовании больные БА имели более низкую частоту полиморфизма, около 33 % (Walley A.J. et al., 1996). Там же была показана слабая ассоциация этого полиморфизма с повышением уровня общего сывороточного IgE в ответ на антигены клеща домашней пыли (р=0,013) и сопением (р=0,029). Интересно, что эти ассоциации были обнаружены только в выборке жителей Австралии (n=1004), но не Британии (n=183), что еще раз подтверждает важность этнического компонента в развитии БА. Эти данные предоставляют лишь очень слабые доказательства участия полиморфизма С590Т в формировании предрасположенности к атопии и БА.

Ил-4 функционирует через свой рецептор (Il4R) на клетках-мишенях, который, в свою очередь, действует через активацию Stat-6 (signal transducer and activator of transcription, фактор транскрипции, медиирующий индукцию экспресии генов сигналом интерлейкина-4) (Hou J., et al., 1994). Показано, что мыши, дефектные по Stat-6 или Il4R, не производят IgE и не формируют Тh2-воспалительного ответа (цит. по: Mitsuyasu et al., 1998).

Рецептор к Ил-4 состоит из двух субъединиц: 140 к.д. a — специфичной для этого эффектора, и ? — общей для рецепторов других цитокинов (Hou et al., 1994). Используя SSCP-анализ и секвенирование ДНК Hershey et al. (1997) обнаружили мутацию в гене a -цепи рецептора Il4R, расположенного на хромосоме 16р12.1-р11.2. В результате замены остатка гуанина на аденин в позиции 1902 указанного гена, происходит замещение глутаминоваго остатка на аргининовый в позиции 576 a -цепи рецептора (Q576R) (Hershey et al., 1997). Авторы изучили влияние этой замены на проявления атопии. Для анализа были использованы три пациента с синдромом гиперпроизводства IgE и семь пациентов с атопическим дерматитом. Кроме того, были исследованы 50 человек, 20 с атопией и 30 здоровых. Все пациенты с синдромом гиперпроизводства IgE были гетерозиготны по аллелю R576. Среди пациентов с атопическим дерматитом 3 были гетерозиготны, а один гомозиготен по указанному аллелю. Среди 50 неродственных индивидов R576 была ассоциирована с относительным риском атопии равном 9,3 (значение статистики точного критерия Фишера для таблицы сопряженности; р=0,001). Общая частота аллеля в выборке (100 хромосом) составила 20 % (35 % среди атопиков и 10 % среди неатопиков, р=0,04). Совокупность этих данных свидетельствуют о существенной ассоциации R576 с атопией. Поскольку большинство субъектов, несущих хотя бы одну копию мутантного аллеля, имели признаки атопии, был предположен доминантный эффект аллеля. Однако некоторые субъекты, гетерозиготные или гомозиготные по R576 были здоровы, что свидетельствует о модификации пенетрантности аллеля другими факторами (Hershey et al., 1997).

Данные Hershey et al. Недавно были подтверждены C.N. Yandava et al. (1998). Эта группа исследователей протипировала по R576 128 белых нормальных индивидов и 138 астматиков и нашли достоверно более высокую частоту аллеля R576 у больных по сравнению с контролем (p<0,005). Также была подтверждена ассоциация высокого уровня IgE с этой мутацией в контрольной группе (p<0,001).

Для выяснения молекулярных основ отмеченной ассоциации Hershey et al. (1997) исследовали сигнальную функцию мутантного (R576) и дикого типа аллелей Il4Ra . Было показано, что Ил-4 индуцирует повышенный уровень экспресии CD23 мононуклеарных клеток крови гомо- или гетерозигот по R576, по сравнению с таковым у индивидов, не имеющих мутантный аллель. Причем, повышенная экспрессия CD23 была отмечена не только у пациентов с атопией, но и у здоровых людей с R576. Таким образом, было показано, что сигнальная функция R576 выше, чем у аллеля дикого типа (Hershey et al., 1997).

Рецептор Il4Ra непосредственно взаимодействует с молекулярным эффектором в позиции 575, где находится остаток тирозина (Y575). Поэтому было высказано предположение, что замена Q576R может влиять на взаимодействие фосфорилированного Y575 c сигнальным посредником. Внимание было сосредоточено на влиянии мутации на связывание Y575 со Stat-6 и SHP-1 (фосфотирозинфосфатаза, включающая сигнал терминации транскрипции генов посредством рецепторов цитокинов, в том числе и Ил-4). Было показано, что степень связывания Stat-6 с Il4Ra сходна как для мутантного, так и для дикого типа аллелей. В то же время, SHP-1 примерно в два раза лучше связывается с рецептором дикого типа, но не с мутантным. Причем, специфичность связывания SHP-1 именно с Y575 была подтверждена пробами с рекомбинантными фрагментами SHP-1. Снижение степени связывания SHP-1 с Y575 может иметь отношение к изменению сигнальной функции продукта мутантного аллеля (Hershey et al., 1997).

Таким образом, возможная схема развития атопии посредством Il4Ra выглядит так: мутация R576 уменьшает способность Y575 к взаимодействию с SHP-1, что понижает степень связывания SHP-1 с рецептором, а это приводит к снижению функции терминации экспрессии генов, результатом чего является гиперпродукция Ил-4.

Важная роль мутаций гена Il4Ra в патогенезе атопии подтверждена и другими данными. Недавно был идентифицирован Ile50Val вариант Il4Ra , единственный найденный к настоящему моменту экстраклеточный вариант рецептора у человека (цит. по: Mitsuyasu et al., 1998). На большой выборке японцев (n=120-240) показано, что, во-первых, частота гетерозигот Ile/Val 50 у астматиков достоверно ниже, чем у здоровых индивидов, во-вторых, вариант Ile50 ассоциирован с атопической астмой, но не с атопией в целом, в-третьих, Ile50 специфически и достоверно ассоциирован с повышением уровня общего сывороточного IgE и IgE, специфичного к антигенам клеща домашней пыли. Кроме того, была отмечена высокая частота (порядка 60 %) гомозигот Ile/Ile 50 в группе детей с атопической астмой при достоверном смещении от равновесия Харди-Вайнберга (p<10-4), что свидетельствует о рецессивном эффекте аллеля Ile50 (Mitsuyasu et al., 1998). Ile50 вариант Il4Ra значительно (примерно в три раза по сравнению с Val50) повышает активность Ил-4-ответа, причем не за счет гиперпроизводства Il4Ra , а за счет повышения активности субъединицы рецептора. Кроме этого, Ile50 в 1,8 раза повышает активацию Stat-6 по сравнению с Val50 (Mitsuyasu et al., 1998).

По аналогии с вышеописанной схемой можно предположить, что Ile 50 вариант Il4Ra существенным образом модифицирует ответ на связывание с Ил-4, что приводит к повышенной активации Stat-6. Это в свою очередь увеличивает пролиферативную активность клеток и повышенную продукцию IgE (Mitsuyasu et al., 1998). Кроме того эти два механизма (понижение активности SHP-1 и повышение активности Stat-6) могут действовать в синергизме.

Однако T.D. Howard et al. (1998) на большой выборке голландцев (141 семья) не смогли обнаружить ассоциаций мутации R576 (Arg576Gln) ни с BHR, ни с повышенным уровнем IgE, ни с позитивным кожным тестом на аллергены. Возможно, мутации Il4Ra (Ile50Val и Arg576Gln) могут лишь косегрегировать с мутациями других молекул, обусловливающими развитие БА и атопии. Необходимы исследования других генов, участвующих в сигнальном пути Ил-4, включая протеинкиназу Януса (Jak) и Stat-6. Также по-прежнему представляют интерес и исследования полиморфизма гена самого Ил-4 (Hershey et al., 1997; Rosenvasser, 1997).

Как бы то ни было, ген для Il4Ra (16р12.1-р11.2) остается, видимо, одним из главных кандидатных локусов БА и атопии. Исследования уже известных его полиморфизмов в связи с БА и атопией, а также поиск новых мутаций этого гена представляет большой интерес.

Ил-4 отнюдь не единственный цитокин, участвующий в развитии воспаления при БА. Среди других, подобных ему молекул, интерес исследователей привлечен к Ил-5. На мышиных моделях заболевания показано, что некоторые типы Th2-ответа могут иметь место и у Ил-4-/--мышей (Webb L.M.C. et al., 1997; Hogan S.P. et al., 1997). Более того, у таких мышей обструкция дыхательных путей и степень BHR снижены лишь в очень малой степени. В ответ на овальбумин CD4+ Т клетки у нормальных и Ил-4-/--мышей продуцировали высокий уровень Ил-5. При действии на Ил-4-/- мышей анти-Ил-5-антител незадолго до действия аллергена у животных заметно снижался уровень эозинофилии, повреждения легких и BHR (Hogan et al., 1997). Более того, у мышей с нехваткой B-клеток в легких и дыхательных путях развивается аллергическое воспаление с участием эозинофилов. В тоже время, Ил-5-/--мыши полностью избавлены от эозинофилии, бронхолегочной обструкции и BHR (Hogan et al., 1997).

Ил-5, сам по себе относительно слабый хемоаттрактант, однако, он эффективно и специфично направляет эозинофилы на расширение хемотактической чувствительности и пролонгирование их выживаемости в тканях-мишенях, блокируя апоптоз. Эозинофилы же, в свою очередь, известны, как провоспалительные гранулоциты, играющие основную роль в развитии многих аллергических заболеваниях, в том числе БА, аллергического ринита, атопического дерматита и др. (Ricci et al., 1997). Описаны положительные корреляции между степенью эозинофилии и тяжестью течения БА (Kita et al., 1996).

Таким образом, Ил-5 необходим для индукции воспаления с участием эозинофилов, приводящему к обструкции и гиперреактивности дыхательных путей. Ил-5, видимо, имеет большее отношение к клиническим проявлениям БА, в то время, как Ил-4 — к сверхпродукции IgE, т.е., к атопии (Cogan E. et al., 1994). Это подтверждается и данными, что у неаллергических астматиков накапливается Ил-5, Ил-2 и Ифн-?, но не Ил-4 (цит. по: Ricci et al., 1997). Если подобное предположение подтвердится, то это может послужить основой для клинической диагностики разных типов БА.

В настоящее время в доступной нам литературе данные, касающиеся ассоциаций полиморфных вариантов гена Ил-5 с БА и атопией, обнаружены не были. Однако есть косвенные свидетельства об ассоциации гена ?-цепи рецептора к этому цитокину на клетках-мишенях с БА и атопией. Этот ген (IL5RA) картирован в районе 3p26-p24 (Isobe M. et al., 1992). В то же время, Ober et al. (1998) в полногеномном поиске генов предрасположенности к БА и атопии в популяции гаттеритов (N=361) обнаружили ассоциацию клинических признаков заболевания с локусом 3p24.2-22. Koppelman et al. (1998) также обнаружили шансы на сцепление BHR с локусом на хромосоме 3 (LOD=2,3). По аналогии с данными, полученными для гена рецептора к Ил-4 можно предположить важную роль полиморфизма гена рецептора к Ил-5 в развитии БА и атопии.

Кроме Ил-4 и Ил-5 важное место в патогенезе БА и атопии занимает Ил-9. Этот цитокин, называемый также фактором роста Р40 Т-клеток и мастоцитов, является регулятором активности миелоидной и лимфоидной систем (Holdbrook S.T. et al., 1991). Показана корреляция продукции Ил-9 с Тh2-ответом и высвобождением IgE (цит. по: Nicolaides N. C. et al., 1997). Для Ил-9 получены интересные данные, касающиеся генетической компоненты БА. Ген Ил-9, длиной около 4 килобаз, локализован в районе 5q31.1, ближе к теломерному концу хромосомы по отношению к кластеру других интерлейкинов и состоит из 5 экзонов (Le Beau M.M. et al., 1993).

В одном из исследований по полиморфизму гена Ил-9 была протипирована 131 британская семья, однако сцепления ни с BHR, ни с уровнем IgE обнаружено не было. Тем не менее, один из аллелей Ил-9 обнаружил существенную ассоциацию с лог-уровнем сывороточного IgE (цит. по: Laitinen et al., 1997).

В другом исследовании был найден вариант Ил-9, связанный с заменой С на Т в позиции 338 экзона 5 (Laitinen et al., 1997). Эта замена обусловливает появление нового сайта для рестриктазы NcoI, что предоставляет отличное средство для быстрого типирования больших популяций. Данный полиморфный вариант был встречен в 15 % хромосом (80/542) и не показал значимой ассоциации с повышенным уровнем IgE (38/253) или астмой (43/323). Авторы предположили, что отсутствие связи обусловлено малым количеством больных в исследовании.

Более обнадеживающие результаты о связи гена Ил-9 с БА были получены при анализе мышиной модели заболевания. Так, было показано, что мыши с бронхиальной гипочувствительностью экспрессируют заметно более низкое количество Ил-9 в легких по сравнению с гиперчувствительными, в то время, как у их гибридов отмечены промежуточные значения Ил-9 на фоне промежуточного значения степени чувствительности бронхов (Nicolaides et al., 1997). Причем, гены, локализованные рядом с геном Ил-9, не показали никаких различий в экспрессии. Таким образом, генетические изменения, ассоциированные с дифференциальной экспрессией Ил-9 у исследованных мышей, специфичны для этого локуса.

Ценным может оказаться и изучение связи с БА и атопией гена рецептора Ил-9 (IL9R). Этот ген идентифицирован и клонирован. Он локализован в псевдоаутосомальном регионе Xq28 и Yq, состоит из 11 экзонов и занимает около 17 кб. Были также найдены псевдогены IL9R в районах 9q34, 10p15, 16p13.3 и 18 11.3 (Kermouni A. et al., 1995). Причем, показано, что ген IL9R экспрессируется с Y-хромосомы и избегает X-инактивации (Vermeesch J.R., et al., 1997). Получены данные о сцеплении астмы, BHR и уровня общего IgE с информативным маркером DXYS154, находящимся в указанном псевдоаутосомальном регионе, что поддерживает предположение о кандидатной роли гена рецептора Ил-9 в развитии астмы (Holroyd K., et al., 1998).

(Visited 330 times, 1 visits today)

Генная сеть бронхиальной астмы

Бронхиальная астма — болезнь наследственная. Это утверждение настолько общеупотребительно, что, казалось бы, и не нуждается в доказательствах. Однако пока, даже несмотря на расшифровку генома человека, в области генетики бронхиальной астмы вопросов всё еще больше, чем ответов, и утверждать, какую роль наследственность играет в развитии бронхиальной астмы, очень сложно. Но все же, есть интересные факты, которые говорят о генетической теории заболевания бронхиальной астмой, постараемся в них разобраться.

Термин наследственная астма означает что заболевание способно передаваться от родителей к детям, а раз это так, то причины болезни должны храниться в генах человека. При этом не надо путать наследственные болезни с врожденными (с которыми ребенок рождается — они могут быть как генетическими, так и связанными с действием на плод внешних факторов), а также с семейными (не все случаи повторяющихся в семье болезней являются генетически обусловленными).

Азбука генетики

Определившись, что такое наследственные болезни, давайте вспомним начала генетики. Итак, вся генетическая информация о конкретном человеке записана в его геноме и хранится в ядре каждой клетки организма (кроме эритроцитов, которые ядра лишены за ненадобностью).

Носителем информации служат молекулы ДНК, состоящие из двух параллельных цепочек нуклеотидов и закрученные в спираль. Каждая хромосома (их у человека 23 пары, итого — 46) представляет собой отдельную молекулу ДНК, «намотанную» на особые белки, причем если эту молекулу «растянуть», то ее длина может достигать 5 сантиметров.

В одной хромосоме содержится от 50 до 250 миллионов нуклеотидов — «букв» генетического кода, а из этих «букв» складываются «слова» — гены. Прочитав один ген, клетка получает «техническое задание» на синтез определенного белка. Всего же у человека около 28 тысяч генов, при этом нужная информация (собственно гены) занимает лишь 1,5% от всего объема генома, а весь остальной набор из 3 миллиардов «букв» — так называемая «мусорная» ДНК (во всяком случае, функция этих участков неизвестна).

Стойкие изменения в составе генома называют мутациями. Нарушая синтез белка, который кодирует пораженный ген, мутации могут приводить к изменению ее функции, смерти клетки или опухолевому перерождению. Если же мутация произошла в половой клетке (или получена от родителей), она может передаться детям, приводя к развитию генетических заболеваний.

Причины наследственных заболеваний

Передача потомкам моногенных заболеваний, когда мутацией затронут один конкретный ген, подчиняется известным законам Менделя — доминантному или рецессивному типу наследования. Что это значит?

Каждый ген у человека представлен двумя копиями (аллелями), одна из которых получена от отца, а другая — от матери. Доминантный аллель будет «работать», то есть считываться для синтеза его продукта, независимо от его пары, а рецессивный аллель — только в паре с рецессивным. Пример доминантного признака — карий цвет глаз, а рецессивного — голубой.

Большинство наследственных заболеваний являются рецессивными и возникают, когда у ребенка встречаются два рецессивных дефектных гена, полученных от родителей. При этом сами родители, будучи носителями дефектного гена, данным заболеванием не страдают, так как у них функционирует другой (доминантный) аллель. Рецессивно наследуется, например, муковисцидоз — серьезное заболевание, одним из проявлений которого служит тяжелое поражение легких.

Существуют также наследственные заболевания, сцепленные с полом. Характерный представитель этой группы — гемофилия, проявляющаяся избыточной кровоточивостью. Гемофилией болеют почти исключительно мужчины, но передается болезнь по женской линии, поскольку дефектный рецессивный ген находится на женской Х-хромосоме (у мужчин пару ей составляет Y-хромосома, где этого гена нет, и поэтому у них рецессивный ген всегда проявляется).

Наследственность, конечно же, не ограничивается перечисленными закономерностями и содержит множество других интереснейших феноменов: кодоминирование генов, неполная пенетрантность, взаимодействия генов и т.д. Однако в этой статье мы не сможем очертить их круг — пора от затянувшегося вступления переходить к генетике собственно бронхиальной астмы.

Астма и наследственность

Астма и наследственность конечно же имеют взаимосвязь, но скажем сразу, что «гена бронхиальной астмы» не существует, а значит, и законы наследования Менделя к астме неприменимы. Бронхиальная астма относится к тем заболеваниям, при которых наследственность играет важную, но не единственную роль. Ведь можно заболеть астмой без всякой отягощенной наследственности, а можно, наоборот, остаться здоровым, даже если вся родня — астматики.

Если попытаться представить в виде уравнения риск заболеть бронхиальной астмой, то неизвестных в нем окажется намного больше двух. Скорее можно говорить о взаимодействии двух больших групп факторов — внешних (прежде всего аллергенов) и внутренних — генетических. Учитывая, что внутри этих групп закономерности тоже плохо поддаются анализу, можно представить себе всю сложность задачи. Строго говоря, такое уравнение применительно к конкретному человеку вовсе нельзя решить, а можно лишь приблизительно оценить риск, опираясь на результаты эпидемиологических исследований.

Роль генетических факторов в развитии бронхиальной астмы можно измерить с помощью такого показателя, как относительный семейный риск; он показывает, во сколько раз чаще, чем в среднем, это заболевание обнаруживается у ближайших родственников больного (детей, братьев и сестер).

Бронхиальная астма выявляется у 20-25% ближайших родственников астматика, поэтому при средней распространенности болезни в популяции 4-5% относительный семейный риск примерно равен 5. Много ли это? Для ряда других болезней с наследственной предрасположенностью относительный семейный риск выше: для шизофрении — 8, для сахарного диабета 1-го типа — 15, а для уже упоминавшегося моногенного заболевания муковисцидоза — 500.

Вдумчивые читатели могут возразить: накопление случаев астмы в одной семье может быть связано с влиянием одинакового внешнего окружения: спектра аллергенов, привычек питания и т.д. Это действительно так, но исследования с близнецами (в том числе выросшими порознь) убедительно доказывают значимость генетических факторов: у однояйцевых близнецов процент совпадений по астме высок (65-80%) и примерно в два раза выше, чем у разнояйцевых. В целом же научные данные позволяют считать, что наследственность определяет риск развития бронхиальной астмы на 50–60%.

Генетика астмы

Итак, мы знаем, что отягощенная наследственность повышает риск развития астмы примерно в 5 раз и что один виновный ген выявить не удается. С какими же генетическими аномалиями связана «эпидемия» астмы в развитых странах?

Исследователям в этой области приходится сталкиваться с большими трудностями, и зачастую данные одной работы не находят подтверждения в последующих. Во многом это обусловлено межэтническими различиями, а также тем, что в разные возрастные периоды астма имеет неодинаковый генетический портрет.

Кроме того, как ни парадоксально, до сих пор не стандартизованы сами критерии диагностики бронхиальной астмы, согласно которым происходит отбор пациентов в генетические исследования. Мы знаем, какими клиническими признаками описывается заболевание — это повышение уровня иммуноглобулина Е (аллергических антител) в сыворотке, положительные кожные аллергопробы, обструкция и повышенная реактивность бронхов, хрипы и приступы удушья, наконец, собственно диагноз бронхиальной астмы, установленный врачом по совокупности симптомов. Однако относительная значимость каждого из этих признаков не вполне определена, а отбор по диагнозу астмы, установленному врачом, оказывается наименее достоверным.

Перефразируя эпиграф, можно сказать, что трудно найти у астматиков несколько одинаковых «опечаток» в наборе из 3 миллиардов букв генетического кода. Особенно если у части испытуемых астмы вообще нет.

Роль генов в развитии бронхиальной астмы

И всё же ученым удалось достичь некоторых успехов в выявлении генов, если не виновных, то подозреваемых в причастности к развитию астмы. Наиболее доказанной и важной выглядит роль нескольких генов, располагающихся на длинном плече пятой хромосомы (локусы 31-33). Эти гены кодируют те рецепторы и сигнальные молекулы (интерлейкины), с помощью которых Т-лимфоциты (особая их подгруппа, называемая хелперами 2-го типа) организуют каскад аллергического воспаления при астме.

Одну из главных ролей играют гены интерлейкина-4 и рецептора к нему, так как данный интерлейкин дает сигнал к выработке иммуноглобулинов Е и заставляет Т-лимфоциты специализироваться в хелперы 2-го типа. Точечные мутации в данных генах (или в участках, регулирующих их считывание) приводят к усилению этих сигналов и способствуют развитию аллергических заболеваний и бронхиальной астмы.

Интерлейкин-13 также кодируется геном пятой хромосомы и тоже регулирует синтез иммуноглобулинов Е. Наряду с этим мутации данного гена могут способствовать бронхиальной гиперреактивности.

На 11-й хромосоме локализован ген рецептора к иммуноглобулину Е, от мутаций которого зависит сила ответа тучных клеток на контакт с аллергеном. С этого звена начинается каскад воспаления, приводящий к приступу астмы или симптомам других аллергических болезней.

Этот список можно было бы продолжать, но нам нужно еще несколько слов сказать о роли наследственных факторов в определении тяжести астмы и в ответе на лечение.

Отягощенная наследственность при бронхиальной астме

На всё той же пятой хромосоме расположен ген, определяющий свойства Р2-адренорецепторов. Именно через эти рецепторы действуют на бронхи сальбутамол и родственные ему бронхорасширяющие лекарства (Р2-агонисты). Нарушения в структуре этого гена определяют склонность организма снижать чувствительность бронхов к повторному применению Р2-агонистов: гладкомышечные клетки бронхов перестают обновлять эти рецепторы или «убирают» их с наружной мембраны внутрь. Это не только уменьшает ответ на повторные ингаляции Р2-агонистов, но и увеличивает риск нежелательных эффектов. Не исключено, что замены одной «буквы» в этом гене могут быть связаны с более тяжелым течением бронхиальной астмы.

Генетические факторы, вероятно, лежат в основе изредка наблюдаемых случаев нечувствительности пациентов к глюкокортикостероидам — основным лечебным препаратам при бронхиальной астме. Механизм этого нарушения заключается в неправильной склейке фрагментов рецептора к глюкокортикостероидам. Сниженный ответ на антагонисты лейкотриенов (сингуляр или аколат) у некоторых астматиков также может быть обусловлен генетически.

И наконец, ответим на один из самых волнующих вопросов: если при бронхиальной астме генетически предопределено так много характеристик болезни, то как передается тяжесть астмы? Обязательно ли ребенок унаследует тяжелое течение заболевания от своих родителей? К счастью, здесь достоверных связей не обнаружено: тяжесть астмы у ребенка не зависит от тяжести заболевания у его родителей, а также от того, болеет ли астмой только один или оба родителя.

Так что давайте относиться к генетике без фатализма: то, что «написано на роду» относительно аллергических заболеваний, часто возможно предотвратить или сгладить. Мы пока не умеем изменять наши гены (может быть, это и к лучшему), но повлиять на аллергены и другие факторы внешней среды нам вполне по силам.

P.S. Оригинал статьи, вы можете найти, на моем блоге allast.ru Буду рад, вашим комментариям и вопросам.

Генетика бронхиальной астмы — Практическая медицина — Практическая медицина. Журнал для практикующих врачей и специалистов

Обсуждается генетический компонент развития бронхиальной астмы. Гены-кандидаты расположены на хромосомах 2, 4, 7, на кластере цитокинов, на хромосоме 5 и на хромосоме 6 в области MHC.

Genetics of bronchial asthma

Authors discussed genetic component development of bronchial asthma. Candidate genes located on chromosomes 2, 4, 7, on a cluster of cytokines, on chromosome 5 and on chromosome 6 in the MHC.

Бронхиальная астма (БА) — заболевание с выраженной наследственной предрасположенностью. Дети, имеющие родственников первой линии родства с БА, имеют высокий риск развития клинических проявлений астмы [1]. Некоторые клиницисты большое внимание уделяют признакам мезенхимальной дисплазии как внешним маркерам генетических особенностей. У пациентов с БА часто встречаются множественные стигмы дисморфогенеза, патология соединительной ткани, кожные факомы. По итогам близнецовых исследований, генетический вклад в развитие БА оценивается в 30-70%.

Таблица 1.

Риск атопии у пробанда при достижении им возраста 7 лет в зависимости от наличия атопии в семейном анамнезе

Семейный анамнезРиск развития атопии (%)
Нет атопии10
Один из родителей страдает атопией20
Сиблинги страдают атопией35
Оба родителя страдают атопией, но разными вариантами42
Оба родителя страдают атопией, клиническая форма идентична75

БА — типичное заболевание мультифакториальной природы, развитие которого определяется взаимодействием наследственных факторов (мутаций или сочетаний аллелей) и факторов среды.

В последние годы генетические исследования при астме ведутся по нескольким направлениям: выявление вариантов генов, которые могут предсказать ответ на терапию, выявление вариантов генов, которые связаны с развитием болезни и играющих решающую роль в патофизиологии заболевания.

Верифицированы несколько групп генов-кандидатов, которые важны в развитии БА.

Гены атопии или гуморального иммунного ответа локализованы в участках хромосомы 5q24-33 и содержат кластер семейства генов цитокинов (IL-4, IL-5, IL-13, IL-3, GM-CSF), ответственный за развитие реакций немедленного типа (IgE-опосредованных реакций). IL-4, IL-13 экспрессируются Th-2 лимфоцитами и способствуют переключению В-клеток на синтез IgE. IL-5 и GM-CSF — цитокины, обеспечивающие созревание, выживание и хемотаксис эозинофилов. К этой группе также относят HLA-DR (гены молекул II класса МНС) — важные молекулы, участвующие в презентации антигена. Имеющиеся сегодня данные свидетельствуют, что полиморфизм генов интерлейкинов и их рецепторов является важным генетическим фактором возникновения БА и атопии [2, 3].

Гены рецепторных молекул (IL-4Rα, FcεRI β, ADRβ2). IL-4Rα — альфа цепь рецептора IL-4. Mitsuyasu et al. [4] сообщили о полиморфном варианте гена Ile50Val IL-4Rα цепи, наличие которого повышает синтез IgE и является одним из определяющих наследственных факторов возникновения атопической формы заболевания. В 17% случаев замена одного аминокислотного остатка (изолейцина лейцином в позиции 181) в гене, кодирующем β-субъединицу высокоаффинного рецептора к IgE (FcεRI β), приводит к развитию бронхиальной астмы. Однако аналогичные исследования, проведенные в Италии и Японии, такой закономерности не выявили.

Продукт ADRβ2 (гена β2-адренергического рецептора; 11q13) контролирует лабильность бронхов. Установлен полиморфизм гена ADRβ2 (Arg16Gly и Glu27Gln), определяющий повышенную вероятность развития тяжелой бронхиальной астмы. Более того, больные гомозиготные по этим вариантам гена быстро теряют чувствительность к β2-агонистам и требуют лечения гормональными препаратами [5]. Это является одним из достижений в фармакогенетике БА. Причем ген рецептора IL-4 (IL4RA) и ген, кодирующий β-субъединицу высокоаффинного рецептора к IgE (FcεRI β), могут быть отнесены к генам атопии, а ген ADRβ2 — к генам бронхиальной гиперреактивности.

Южнокорейскими учеными [6] выявлены 2 полиморфных гена CRTh3, экспрессирующихся на поверхности эозинофилов, с однонуклеотидными заменами -466T>C и -129C>A, которые тесно связаны с инфильтрацией эозинофилами дыхательных путей у больных с аспирин-индуцированной БА. Гены факторов транскрипции — STAT6, JAK1, JAK3 [7] ассоциированы с наличием БА. Последний мета-анализ объединил результаты 11 исследований [8]. Выявлены хромосомные регионы, содержащие ведущие гены восприимчивости к БА, при использовании самых строгих статистических критериев. К ним относятся 6p22.3-p21.1 (гиперактивность бронхов), 5q11.2-q14.3 и 6pter-p22.3 (концентрация общего IgE), 3p22.1-q22.1, и 17p12-q24.3 (положительный кожный тест). Однако никакой преобладающей ассоциации среди указанных регионов не обнаружено, что объясняет гетерогенность болезни и вариабельность диагноза в разных популяциях разных стран.

Признано, что многочисленные гены взаимодействуют между собой при БА и атопии, повышая или уменьшая риск развития болезни. При наличии генов, кодирующих IL-13 и IL-4RA (обе ключевые молекулы в Th-2 сигнализации), выявлен в 2,5 раза больший риск развития БА, чем у индивидуумов с наличием одного гена. Исследование четырех генов показало, что комбинация определенного однонуклеотидного полиморфизма (SNPs) в IL-13, IL-4, IL4RА, и STAT 6 сопровождается 16,8-кратным увеличением риска БА. Эти сведения указывают на значение изучения взаимодействия генов при сложных болезнях и объясняют их роль в развитии и прогрессировании болезни.

Имеется предположение, что эндогенная БА — аутоиммунное заболевание, опосредованное аутоантителами к эпителиальному антигену. Не исключено, что появление аутоантител связано с генетически обусловленным дефицитом антиоксидантной системы. Свободные радикалы способны превращать макромолекулы в аутоантигены. На их возникновение иммунная система отвечает выработкой специфических аутоантител. В организме запускается аутоиммунный процесс, который в конечном итоге и приводит к БА. В этой связи относительно недавно обнаружена субпопуляция T-хелперов, названная Th27 [9], играющая значимую роль при аутоиммунных заболеваниях.

IL-17 является эффекторным цитокином, который продуцируют Th27 клетки, и его повышенная концентрация выявлена в слюне больных БА [10]. Однако имеются исследования [11] о варианте гена IL-17, His161Arg, который ассоциирован с протективным эффектом при астме. В 2009 году обнаружены новые гены восприимчивости к БА, не связанные с иммунной системой. Полиморфизм генов хитиназы и хитиназоподобных белков CHIT1, CHIA, CHI3L1 сочетается с риском БА.

Относительно недавно был охарактеризован первый позиционно клонированный ген астмы ADAM33 [12] на хромосоме 20p13. Анализ 135 однонуклеотидных полиморфизмов в 23 из них показал наиболее существенную ассоциацию заболевания с вариантом гена ADAM33, который кодирует металлопротеазу, играющую важную роль в функционировании гладких мышц бронхов и фибробластов легкого. Эти данные свидетельствуют о важной роли ADAM33 в ремоделировании дыхательных путей. В настоящее время роль этих генетических вариаций, связанных с восприимчивостью к астме, подтверждена в Саудовской Аравии, Китае [13]. В локусе хромосомы 1q31 в 2010 году был идентифицирован ген DENND1B, который экспрессируется натуральными киллерами и дендритными клетками, кодирует белок, взаимодействующий с рецептором фактора некроза опухоли, и связан с развитием БА [14].

Гены-модификаторы (GSTM1, GSTT1, CYP2E1, NAT2, SLC11A1). На сегодняшний день известно, что в патологии БА принимают участия белковые продукты генов системы детоксикации ксенобиотиков. Недавними исследованиями Сардарян И.С. [15] изучены фенотипические особенности БА при аллельном полиморфизме генов глутатион-S-трансферазы Т1 (GSTT1), глутатион-S-трансферазы М1 (GSTM1), ангиотензин превращающего фермента (ACE), эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS). Выявлено, что ассоциация генотипов GSTT1-\GSTM1‑ повышает в 5 раз риск развития БА у детей по сравнению с популяцией. У детей при функционально активном генотипе GSTT1+\GSTM1+ в ассоциации с полиморфизмом I\I по гену АСЕ риск развития БА снижается в 7 раз, что позволяет считать данную ассоциацию генотипов протективной.

В заключение можно указать, что к развитию астмы причастны много генов, расположенных на разных хромосомах. Прежде всего это генный комплекс HLA на 6-й хромосоме. Кроме того, с развитием БА связаны:

  • локусы 2 pter*
  • 2q6 (реакция на домашних клещей)
  • 2q33 (CD28; белок, связывающий инсулиноподобный фактор)
  • 3p24.2-p22 (С-С рецептор хемокина)*
  • 4q35 (интерферонорегулирующий фактор-2)*
  • 5q15 (ген не идентифицирован)
  • 5q23-q33 (IL-3; IL-4; IL-5; IL-9; IL-13; глюкокортикоидный рецептор)**
  • 5q31 (гены регуляции IgE). В непосредственной близости расположены гены бронхиальной гиперреактивности и адренергических b2 рецепторов
  • 6p21.1-p23 (HLA, фактор некроза опухолей α)*
  • 7р15.2 (Т-клеточный рецептор G, IL-6)*
  • 9q31.1 (тропомиозин связывающий белок)*
  • 11р15 (ген не идентифицирован)
  • 11q13 (ген b-цепи высоко аффинного IgE рецептора, триггер аллергических реакций на мастоцитах, передается по материнской линии, отцовский «импринтинг» вероятен)**
  • 12q (синтаза оксида азота)
  • 12q14-q24.33 (сигнальный кондуктор и активатор транскрипции 6; интерферон γ; фактор стволовых клеток; инсулин-подобный фактор роста 1; лейкотриен А4 гидролаза; β субъединица ядерного фактора Y; В-клеточный транслокационный ген 1)**
  • 13q14.3-qtep (трансляционно контролируемый протеин-1 опухоли)*
  • 16q22.1-q24.2 (ген не идентифицирован)
  • 17p11.1-q11.2 (хемокиновый кластер)
  • 19q13 (CD22)
  • 21q21 (ген не идентифицирован)
  • Xq28/Yq28 (рецептор IL-9)

—————————————————

Примечание:

* — общие гены с атопией; ** — общие гены с атопией и атопическим дерматитом

Данный перечень генов, ответственных за развитие БА, не полон. Не упомянуты гены, участвующие в ремоделировании дыхательных путей, гетерогенна и гиперреактивность дыхательных путей. Все это делает понятным клинический полиморфизм заболевания.

Будет ли возможно в будущем предсказать развитие БА, базируясь на генетическом тестировании? Предсказующая величина тестирования единственного гена при полигенном наследовании болезни очень ограничена как для диагностики, так и в профилактических целях. В будущем прогноз астмы, возможно, будет основываться на оценке комплекса генов, персональных факторов и факторов риска окружающей среды, вместе содействующих развитию, персистенции, прогрессированию или ремиссии БА [16, 17].

Ю.И. Будчанов, В.М. Делягин

Тверская государственная медицинская академия

Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии, г. Москва

Будчанов Юрий Иванович — кандидат медицинских наук, доцент кафедры клинической иммунологии с аллергологией Тверской государственной медицинской академии.

Литература:

1.  Burr M., Merrett T., Dunstan F., Maguire M. The development of allergy in high-risk children // Clinical and Experimental Allergy, 1997. — v. 27. — Р. 1247-1252.

2.  Фрейдин М.Б., Огородова Л.М., Пузырев В.П. Вклад полиморфизма генов интерлейкинов в изменчивость количественных факторов риска атопической бронхиальной астмы // Мед. генетика, 2003. — Т. 2. — № 3. — С. 130-135.

3.  Фрейдин М.Б., Брагина Е.Ю., Огородова Л.М., Пузырев В.П. Генетика атопии: современное состояние. // Вестник ВОГиС, 2006. — Том 10. — № 3 — С. 492-503.

4.  Mitsuyasu H., Izuhara K., Mao X.-Q. et al. Ile50Val variants or IL4Ra upregulates IgE synthesis and associates with atopic asthma // Nat. genet., 1998. — v. 19. — Р. 119-120.

5.  Wechsler M., Lehman E., Lazarus S. et al. National Heart, Lung and Blood Institute’s Asthma Clinical Research Network. beta-Adrenergic receptor polymorphisms and response to salmeterol //American Journal Respir. Crit. Care Medicine, 2006. — v. 173. — P. 519-526.

6.  Palikhe N., Kim S-H., Cho B-Y. et al. Genetic variability in CRTh3 polymorphism increases eotaxin-2 levels in patients with aspirin exacerbated respiratory disease // Allergy, 2010. — v. 65. — Р. 338-346.

7.  Moller M., Gravenor M., Roberts S. et al. Genetic haplotypes of Th-2 immune signalling link allergy to enhanced protection to parasitic worms. // Human Molecular Genetics, 2007. — v. 16. — Р. 1828-1836.

8.  Denham S., Koppelman G, Blakey J. et al. Meta-analysis of genome-wide linkage studies of asthma and related traits // Respir. Research, 2008. — v. 9. — р. 38.

9.  Weaver C., Hatton R., Mangan P., Harrington L. IL-17 family cytokines and the expanding diversity of effector T cell lineages // Annual Revy Immunology, 2007. — 25. — Р. 821-852.

10.  Bullens D., Truyen E., Coteur L. et al. IL-17 mRNA in sputum of asthmatic patients: linking T cell driven inflammation and ranulocytic influx? // Respir. Res., 2006. — v. 7. — Р. 135.

11.   Kawaguchi M., Takahashi D., Hizawa N. et al. IL-17F sequence variant (His161Arg) is associated with protection against asthma and antagonizes wild-type IL-17F activity // Journal of Allergy and Clinical Immunology, 2006. — v. 117. — Р. 795-801.

12.   Van Eerdewegh P., Little R., Dupuis J. et al. Association of the ADAM33 gene with asthma and bronchial hyperresponsiveness // Nature, 2002. — v. 418. — Р. 426-430.

13.   Bazzi M., Al-Anazi M., Al-Tassan N.A. et al. Genetic variations of ADAM33 in normal versus asthmatic Saudi patients // http://biotechcentersa.org/asthma-genetics/.

14.   Sleiman P., Flory J., Imielinski M. et al. Variants of DENND1B associated with asthma in children // New England Journal of Medicine, 2010. — v. 362. — Р. 36-44.

15.   Сардарян И.С. Фенотипические особенности бронхиальной астмы у детей при различных аллельных полиморфизмах генов «предрасположенности» (GSTТ1, GSTМ1, ACE, eNOS) / Автореф. дисс. к.м.н. — СПб, 2009. — 22 с.

16.   Koppelman G., te Meerman G., Postma D. Genetic testing for asthma // Eur. Respir. J., 2008. — v. 32. — Р. 775-782.

17.   Postma D., Koppelman G. Genetics of asthma: where are we and where do we go? // The Proceedings of the American Thoracic Society, 2009. — v. 6. — Р. 283-287.

Генная сеть бронхиальной астмы

Бронхиальная астма — болезнь наследственная. Это утверждение настолько общеупотребительно, что, казалось бы, и не нуждается в доказательствах. Однако пока, даже несмотря на расшифровку генома человека, в области генетики бронхиальной астмы вопросов всё еще больше, чем ответов, и утверждать, какую роль наследственность играет в развитии бронхиальной астмы, очень сложно. Но все же, есть интересные факты, которые говорят о генетической теории заболевания бронхиальной астмой, постараемся в них разобраться.

Термин наследственная астма означает что заболевание способно передаваться от родителей к детям, а раз это так, то причины болезни должны храниться в генах человека. При этом не надо путать наследственные болезни с врожденными (с которыми ребенок рождается — они могут быть как генетическими, так и связанными с действием на плод внешних факторов), а также с семейными (не все случаи повторяющихся в семье болезней являются генетически обусловленными).

Азбука генетики

Определившись, что такое наследственные болезни, давайте вспомним начала генетики. Итак, вся генетическая информация о конкретном человеке записана в его геноме и хранится в ядре каждой клетки организма (кроме эритроцитов, которые ядра лишены за ненадобностью).

Носителем информации служат молекулы ДНК, состоящие из двух параллельных цепочек нуклеотидов и закрученные в спираль. Каждая хромосома (их у человека 23 пары, итого — 46) представляет собой отдельную молекулу ДНК, «намотанную» на особые белки, причем если эту молекулу «растянуть», то ее длина может достигать 5 сантиметров.

В одной хромосоме содержится от 50 до 250 миллионов нуклеотидов — «букв» генетического кода, а из этих «букв» складываются «слова» — гены. Прочитав один ген, клетка получает «техническое задание» на синтез определенного белка. Всего же у человека около 28 тысяч генов, при этом нужная информация (собственно гены) занимает лишь 1,5% от всего объема генома, а весь остальной набор из 3 миллиардов «букв» — так называемая «мусорная» ДНК (во всяком случае, функция этих участков неизвестна).

Стойкие изменения в составе генома называют мутациями. Нарушая синтез белка, который кодирует пораженный ген, мутации могут приводить к изменению ее функции, смерти клетки или опухолевому перерождению. Если же мутация произошла в половой клетке (или получена от родителей), она может передаться детям, приводя к развитию генетических заболеваний.

Причины наследственных заболеваний

Передача потомкам моногенных заболеваний, когда мутацией затронут один конкретный ген, подчиняется известным законам Менделя — доминантному или рецессивному типу наследования. Что это значит?

Каждый ген у человека представлен двумя копиями (аллелями), одна из которых получена от отца, а другая — от матери. Доминантный аллель будет «работать», то есть считываться для синтеза его продукта, независимо от его пары, а рецессивный аллель — только в паре с рецессивным. Пример доминантного признака — карий цвет глаз, а рецессивного — голубой.

Большинство наследственных заболеваний являются рецессивными и возникают, когда у ребенка встречаются два рецессивных дефектных гена, полученных от родителей. При этом сами родители, будучи носителями дефектного гена, данным заболеванием не страдают, так как у них функционирует другой (доминантный) аллель. Рецессивно наследуется, например, муковисцидоз — серьезное заболевание, одним из проявлений которого служит тяжелое поражение легких.

Существуют также наследственные заболевания, сцепленные с полом. Характерный представитель этой группы — гемофилия, проявляющаяся избыточной кровоточивостью. Гемофилией болеют почти исключительно мужчины, но передается болезнь по женской линии, поскольку дефектный рецессивный ген находится на женской Х-хромосоме (у мужчин пару ей составляет Y-хромосома, где этого гена нет, и поэтому у них рецессивный ген всегда проявляется).

Наследственность, конечно же, не ограничивается перечисленными закономерностями и содержит множество других интереснейших феноменов: кодоминирование генов, неполная пенетрантность, взаимодействия генов и т.д. Однако в этой статье мы не сможем очертить их круг — пора от затянувшегося вступления переходить к генетике собственно бронхиальной астмы.

Астма и наследственность

Астма и наследственность конечно же имеют взаимосвязь, но скажем сразу, что «гена бронхиальной астмы» не существует, а значит, и законы наследования Менделя к астме неприменимы. Бронхиальная астма относится к тем заболеваниям, при которых наследственность играет важную, но не единственную роль. Ведь можно заболеть астмой без всякой отягощенной наследственности, а можно, наоборот, остаться здоровым, даже если вся родня — астматики.

Если попытаться представить в виде уравнения риск заболеть бронхиальной астмой, то неизвестных в нем окажется намного больше двух. Скорее можно говорить о взаимодействии двух больших групп факторов — внешних (прежде всего аллергенов) и внутренних — генетических. Учитывая, что внутри этих групп закономерности тоже плохо поддаются анализу, можно представить себе всю сложность задачи. Строго говоря, такое уравнение применительно к конкретному человеку вовсе нельзя решить, а можно лишь приблизительно оценить риск, опираясь на результаты эпидемиологических исследований.

Роль генетических факторов в развитии бронхиальной астмы можно измерить с помощью такого показателя, как относительный семейный риск; он показывает, во сколько раз чаще, чем в среднем, это заболевание обнаруживается у ближайших родственников больного (детей, братьев и сестер).

Бронхиальная астма выявляется у 20-25% ближайших родственников астматика, поэтому при средней распространенности болезни в популяции 4-5% относительный семейный риск примерно равен 5. Много ли это? Для ряда других болезней с наследственной предрасположенностью относительный семейный риск выше: для шизофрении — 8, для сахарного диабета 1-го типа — 15, а для уже упоминавшегося моногенного заболевания муковисцидоза — 500.

Вдумчивые читатели могут возразить: накопление случаев астмы в одной семье может быть связано с влиянием одинакового внешнего окружения: спектра аллергенов, привычек питания и т.д. Это действительно так, но исследования с близнецами (в том числе выросшими порознь) убедительно доказывают значимость генетических факторов: у однояйцевых близнецов процент совпадений по астме высок (65-80%) и примерно в два раза выше, чем у разнояйцевых. В целом же научные данные позволяют считать, что наследственность определяет риск развития бронхиальной астмы на 50–60%.

Генетика астмы

Итак, мы знаем, что отягощенная наследственность повышает риск развития астмы примерно в 5 раз и что один виновный ген выявить не удается. С какими же генетическими аномалиями связана «эпидемия» астмы в развитых странах?

Исследователям в этой области приходится сталкиваться с большими трудностями, и зачастую данные одной работы не находят подтверждения в последующих. Во многом это обусловлено межэтническими различиями, а также тем, что в разные возрастные периоды астма имеет неодинаковый генетический портрет.

Кроме того, как ни парадоксально, до сих пор не стандартизованы сами критерии диагностики бронхиальной астмы, согласно которым происходит отбор пациентов в генетические исследования. Мы знаем, какими клиническими признаками описывается заболевание — это повышение уровня иммуноглобулина Е (аллергических антител) в сыворотке, положительные кожные аллергопробы, обструкция и повышенная реактивность бронхов, хрипы и приступы удушья, наконец, собственно диагноз бронхиальной астмы, установленный врачом по совокупности симптомов. Однако относительная значимость каждого из этих признаков не вполне определена, а отбор по диагнозу астмы, установленному врачом, оказывается наименее достоверным.

Перефразируя эпиграф, можно сказать, что трудно найти у астматиков несколько одинаковых «опечаток» в наборе из 3 миллиардов букв генетического кода. Особенно если у части испытуемых астмы вообще нет.

Роль генов в развитии бронхиальной астмы

И всё же ученым удалось достичь некоторых успехов в выявлении генов, если не виновных, то подозреваемых в причастности к развитию астмы. Наиболее доказанной и важной выглядит роль нескольких генов, располагающихся на длинном плече пятой хромосомы (локусы 31-33). Эти гены кодируют те рецепторы и сигнальные молекулы (интерлейкины), с помощью которых Т-лимфоциты (особая их подгруппа, называемая хелперами 2-го типа) организуют каскад аллергического воспаления при астме.

Одну из главных ролей играют гены интерлейкина-4 и рецептора к нему, так как данный интерлейкин дает сигнал к выработке иммуноглобулинов Е и заставляет Т-лимфоциты специализироваться в хелперы 2-го типа. Точечные мутации в данных генах (или в участках, регулирующих их считывание) приводят к усилению этих сигналов и способствуют развитию аллергических заболеваний и бронхиальной астмы.

Интерлейкин-13 также кодируется геном пятой хромосомы и тоже регулирует синтез иммуноглобулинов Е. Наряду с этим мутации данного гена могут способствовать бронхиальной гиперреактивности.

На 11-й хромосоме локализован ген рецептора к иммуноглобулину Е, от мутаций которого зависит сила ответа тучных клеток на контакт с аллергеном. С этого звена начинается каскад воспаления, приводящий к приступу астмы или симптомам других аллергических болезней.

Этот список можно было бы продолжать, но нам нужно еще несколько слов сказать о роли наследственных факторов в определении тяжести астмы и в ответе на лечение.

Отягощенная наследственность при бронхиальной астме

На всё той же пятой хромосоме расположен ген, определяющий свойства Р2-адренорецепторов. Именно через эти рецепторы действуют на бронхи сальбутамол и родственные ему бронхорасширяющие лекарства (Р2-агонисты). Нарушения в структуре этого гена определяют склонность организма снижать чувствительность бронхов к повторному применению Р2-агонистов: гладкомышечные клетки бронхов перестают обновлять эти рецепторы или «убирают» их с наружной мембраны внутрь. Это не только уменьшает ответ на повторные ингаляции Р2-агонистов, но и увеличивает риск нежелательных эффектов. Не исключено, что замены одной «буквы» в этом гене могут быть связаны с более тяжелым течением бронхиальной астмы.

Генетические факторы, вероятно, лежат в основе изредка наблюдаемых случаев нечувствительности пациентов к глюкокортикостероидам — основным лечебным препаратам при бронхиальной астме. Механизм этого нарушения заключается в неправильной склейке фрагментов рецептора к глюкокортикостероидам. Сниженный ответ на антагонисты лейкотриенов (сингуляр или аколат) у некоторых астматиков также может быть обусловлен генетически.

И наконец, ответим на один из самых волнующих вопросов: если при бронхиальной астме генетически предопределено так много характеристик болезни, то как передается тяжесть астмы? Обязательно ли ребенок унаследует тяжелое течение заболевания от своих родителей? К счастью, здесь достоверных связей не обнаружено: тяжесть астмы у ребенка не зависит от тяжести заболевания у его родителей, а также от того, болеет ли астмой только один или оба родителя.

Так что давайте относиться к генетике без фатализма: то, что «написано на роду» относительно аллергических заболеваний, часто возможно предотвратить или сгладить. Мы пока не умеем изменять наши гены (может быть, это и к лучшему), но повлиять на аллергены и другие факторы внешней среды нам вполне по силам.

P.S. Оригинал статьи, вы можете найти, на моем блоге allast.ru Буду рад, вашим комментариям и вопросам.

Лечение астмы на генетическом уровне

Американские ученые нашли вещество, способное лечить бронхиальную астму на уровне ДНК.

Факторы транскрипции, крохотные белки, которые «включают» и «выключают» гены в клеточных ядрах, до последнего времени считались недосягаемыми молекулярными мишенями для лекарств. Однако исследователи Медицинского центра детской больницы Цинциннати обнаружили низкомолекулярное соединение RCM-1, которое успешно блокирует фактор транскрипции FOXM1 с его провоспалительной активностью и гиперсекретированием слизи при астме, останавливая длинную цепь провоспалительных процессов, которые он запускает в дыхательных путях астматика.

«Обычно мишенями для лекарств становятся рецепторы на поверхности клеток, до которых легко добраться, – говорит руководитель исследования Владимир Калиниченко, врач, доктор наук, сотрудник отделения пульмональной биологии Медицинского центра в Цинциннати. – Факторы транскрипции «сидят» в клеточных ядрах, и дотянуться до них очень сложно. RCM-1 не дает FOXM1 проникать в ядра клеток путем активации клеточного механизма протеасом – ферментов, которые расщепляют фактор транскрипции. Наша работа доказывает, что этот способ очень эффективен для уменьшения воспалительных процессов в легких и снижения выработки бокаловидных клеток, отвечающих за образование мокроты».

Лекарство нового типа

Сосредоточив исследовательскую работу своей лаборатории на FOXM1, который, помимо прочего, играет ключевую роль в развитии рака легких, группа Калиниченко стала целенаправленно искать вещества, способные воздействовать на этот фактор транскрипции, чтобы помешать ему активировать провоспалительные молекулы, повышающие выработку бокаловидных клеток. В ходе компьютерного сканирования 50 тысяч низкомолекулярных веществ, хранящихся в Центре изучения генома Университета Цинциннати, ученые обнаружили RCM-1.

Исследователи называют свое вещество новым средством для лечения тяжелой астмы, муковисцидоза и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) – тяжелых заболеваний, связанных с воспалительными процессами в легких и избыточным выделением мокроты. По словам Калиниченко, необходимость исследования вызвана потребностью в более эффективных способах терапии изнуряющих легочных заболеваний. Существующие методы лечения астмы направлены на снижение воспалительных процессов в легких и дыхательных путях.

Препараты, способные напрямую воздействовать на генные регуляторные сети, запускающие эти воспалительные процессы, могут гораздо эффективнее замедлять или вообще останавливать развитие болезни.

Лабораторные испытания

Обнаружив RCM-1, группа протестировала его на культивированных эпителиальных клетках дыхательных путей человека и мышиных моделях астмы (путем инъекции в брюшинные полости животных). Мыши были либо сенсибилизированы аллергенами клещей домашней пыли, либо получили провоспалительную молекулу интерлейкин 13, которая стимулирует выработку мокроты при заболеваниях дыхательных путей.

Изучение под микроскопом показало, что RMC-1 препятствует проникновению FOXM1 в ядра культивированных эпителиальных клеток дыхательных путей человека и дыхательных путей мышей, чувствительных к аллергенам. Помимо этого, вещество снижает спровоцированную аллергеном гиперреактивность дыхательных путей, уменьшает воспалительные процессы в легких и улучшает легочную функцию у мышей, сенсибилизированных к аллергенам клещей домашней пыли. RMC-1 также мешает интерлейкину 13 вызывать разрастание бокаловидных клеток у мышей, получивших провоспалительную молекулу интраназально.

Клинические испытания

Исследователи уже подали заявку на патент на RCM-1. Но, прежде чем вещество дойдет до клинических испытаний, ученым, по словам Калиниченко, предстоит изучить его действие на более сложных экспериментальных моделях респираторных заболеваний. Это поможет решить такие проблемы, как дозировка, токсичность, оптимальные способы доставки лекарства в организм и т. д.

В дальнейшем ученые хотят доработать химическую структуру RCM-1, чтобы сделать вещество более эффективным и усовершенствовать способы его доставки, в том числе выяснить, можно ли поместить его в наночастицы для внутривенного введения.

Статья опубликована в онлайн-версии американского научного журнала Science Signaling.

Источник: cincinnatichildrens.org

Анализ механизма пероральной жидкости Zhichuanling при лечении бронхиальной астмы на основе сетевой фармакологии

Пероральная жидкость Zhichuanling (ZOL) как препарат традиционной китайской медицины широко используется для лечения астмы в Китае; поэтому необходимо систематически выяснять биоактивные химические ингредиенты и механизм действия ЗОЛ. Была собрана информация об ингредиентах ZOL и мишенях, связанных с астмой, и мы использовали новейшие систематические фармакологические методы для построения сети взаимодействия белок-белок и сети-соединение-мишень, а затем визуализировали их.Наконец, анализ обогащения путей GO и KEGG был проведен с помощью пакета clusterProfiler в программном обеспечении R. Результаты показали, что 58 биоактивных ингредиентов и 42 потенциальных мишени для ZOL, связанных с астмой, были идентифицированы после проверки шести важных компонентов и девяти узловых генов. Дальнейший кластерный и обогащающий анализ показал, что сигнальный путь NF-κB, сигнальный путь PI3K / Akt, сигнальный путь IL-17, сигнальный путь Toll-подобного рецептора и сигнальный путь TNF могут быть основными путями ZOL при астме.Наша работа успешно предсказала активные ингредиенты и потенциальные мишени ZOL и предоставила объяснение механизма действия ZOL при астме с помощью систематического анализа, который показал, что ZOL играет важную роль во многих отношениях, включая уменьшение воспаления дыхательных путей и ингибирование ремоделирования дыхательных путей и выделение слизи. Более того, ЗОЛ в сочетании с глюкокортикоидами может оказывать некоторое влияние на тяжелую астму.

1. Введение

Бронхиальная астма - это хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, в котором участвуют различные воспалительные клетки, воспалительные факторы и структурные клетки, которым страдают более 300 миллионов человек в мире [1].В целом распространенность астмы в развитых странах выше, чем в развивающихся, что является серьезной проблемой общественного здравоохранения для людей всех возрастов [2, 3]. Текущая статистика показывает, что распространенность астмы у взрослых оценивается в диапазоне от 1,24% в Китае до 21,0% в Австралии и от 3,4% в Албании до 37,6% в Коста-Рике среди детей [4, 5]. Кроме того, было обнаружено, что астма связана с потерей работы, просчетами, тревогой и депрессией как приоритетами общественного здравоохранения и клинического ведения, что оказывает большое влияние на жизнь людей и вызывает повсеместное беспокойство [6].

Ингаляционные кортикостероиды и агонисты β -рецепторов длительного действия являются терапией первой линии при лечении астмы. Однако у некоторых людей наблюдается плохое соблюдение режима лечения из-за побочных реакций глюкокортикоидов, что приводит к неконтролируемой астме у этой части населения [7] и неоднократно обращается за медицинской помощью, тратя большие медицинские ресурсы впустую. Кроме того, некоторые пациенты с астмой регулярно принимают лекарства в течение длительного времени и обычно имеют незначительные симптомы, но бывают периодические или легкие приступы астмы [8].Кроме того, небольшое количество пациентов с астмой, а именно тяжелая астма, составляющая 5–10% астматической популяции в мире, все еще плохо контролируется даже при адекватном медицинском лечении, и эти пациенты несут большую нагрузку на систему здравоохранения из-за ухудшения состояния здоровья. астма и необходимость повторной госпитализации или другого дополнительного лечения [9].

Традиционная китайская медицина - это комплексная медицинская система, имеющая потенциальную ценность в клинической практике в Китае на протяжении тысяч лет, которая обладает характеристиками многокомпонентности и множественности целей, демонстрируя синергетический эффект при многих заболеваниях с меньшим количеством побочных эффектов [10].Жидкость для полости рта Zhichuanling (ZOL), в основном состоящая из махуанга, янцзиньхуа, горького миндаля и форзиции, выполняет функции Xuanfei Pingchuan, облегчая кашель и удаляя мокроту. ZOL оказывает очевидное антагонистическое действие на гиперреактивность дыхательных путей и нарушение дыхания, вызванное холинергическим нейромедиатором ацетилхолином и медиатором воспаления тучных клеток гистамином, снимает спазм гладких мышц бронхов и улучшает вентиляцию легких [11, 12]. Клинические исследования показали, что ZOL эффективно улучшает клинические симптомы, такие как кашель и одышка, у пациентов с астмой [13–15].Однако внутренний механизм ZOL в лечении астмы не выяснен. Учитывая тот факт, что ZOL содержит сотни соединений и действует на различные клеточные мишени, систематически изучать этот механизм с помощью традиционных методов сложно. Следовательно, для решения этой проблемы срочно необходимы новые методы и стратегии, такие как сетевая фармакология, которая проясняет синергетические эффекты и лежащий в основе механизм многокомпонентных и многоцелевых [16] и предоставляет другие возможности для понимания взаимодействий между активными взаимодействиями и соответствующими мишенями.

В этом исследовании для изучения механизма действия, лежащего в основе эффективности ZOL против астмы, была принята стратегия сетевой фармакологии, включающая оценку сходства лекарственного средства, прогнозирование пероральной биодоступности, прогнозирование нескольких целевых лекарственных средств, а также другие методы сетевой фармакологии.

2. Материалы и методы
2.1. База данных по химическим ингредиентам, здание

. Химические компоненты махуанга, янцзиньхуа, горького миндаля и форзиции были определены с помощью Фармакологии систем традиционной китайской медицины (TCMSP, http: // lsp.nwu.edu.cn/tcmsp.php), TCM Database @ Taiwan (TCMID, http://tcm.cmu.edu.tw/) и литературу. TCMSP - это уникальная системная база данных по фармакологии китайских лекарственных трав, которая включает травы, химические вещества, мишени и целевые сети, а TCMID - наиболее полная база данных TCM в мире.

2.2. Фармакокинетический прогноз

Пероральная биодоступность (OB) описывает соотношение количества, всасываемого в системный кровоток, и является хорошим показателем эффективности перорального введения лекарственного средства в системный кровоток.Лекарственные свойства (DL) относятся к физическим и химическим свойствам, таким как растворимость, стабильность и биологические свойства, которые связаны с хорошей клинической эффективностью и имеют значительные показательные эффекты при разработке новых лекарств. OB и DL свойства каждого ингредиента травы были собраны из той же базы данных. Инструмент прогнозирования, предоставленный веб-сайтом Molsoft (http://www.molsoft.com/docking.html), использовался, когда свойства OB и DL некоторых химических компонентов не были обнаружены в базе данных.В качестве критериев отбора активных компонентов мы установили индексы OB ≥ 30% и DL ≥ 0,18 [17, 18]. Вкратце, компоненты, которые удовлетворяли порогу отбора OB и DL, рассматривались как потенциальные компоненты.

2.3. Прогнозирование предполагаемых целей ингредиентов

Все соединения-кандидаты были извлечены в базу данных TSMSP и базу данных PharmMapper (http://59.78.96.61/pharmmapper/) для получения связанных целей. Мы загрузили таблицу UniProt, которая представляет базу знаний UniProt о потенциальных белках-мишенях, которые связываются с активными компонентами.Затем инструмент отображения Retrieve / ID в UniProt использовался для преобразования белков в официальные форматы символов генных мишеней (http://www.uniprot.org/).

2.4. Прогнозирование известных терапевтических целей

Гены, связанные с астмой, были собраны из баз данных GeneCards (http://www.genecards.org/), базы данных онлайн-менделевского наследования в человеке (OMIM) (http: //www.omim. org /) и NCBI (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene). Мы провели поиск по ключевым словам «астма» с ограничением видов как « Homo sapiens » в вышеуказанных базах данных.Наконец, мы получили гены, связанные с астмой, от 184 мишеней от OMIM, 607 мишеней от GeneCards и 915 мишеней от NCBI. После удаления дубликатов было собрано 1166 генов. Затем гены, связанные с астмой, сравнивали с потенциальными генами-мишенями активных компонентов, чтобы получить потенциальные гены-мишени ZOL, которые играли основную роль в астме.

2.5. Построение сети

Для того, чтобы научно и разумно объяснить сложную взаимосвязь между связанными с астмой соединениями и мишенями, был проведен сетевой анализ.Предполагаемые мишени ZOL, мишени, связанные с астмой, и взаимодействующие белки были связаны на основе белок-белковых взаимодействий (PPI). Затем сеть лекарство-соединение-мишень-заболевание была построена и визуализирована в программном обеспечении Cytoscape (версия 3.7.1, Бостон, Массачусетс, США), которая проиллюстрировала взаимосвязь между возможной мишенью ZOL и известной мишенью астмы. Сеть PPI ZOL, действующего на астму, была проведена в программном обеспечении для строк (http://string-db.org/cgi/input.pl) с ограничением видов до « Homo sapiens » и доверительной вероятностью ≥0.7, а результаты были сохранены в формате TSV и импортированы в программное обеспечение Cytoscape для визуализации и анализа сети взаимодействия. Мы использовали инструмент «Создать стиль из статистики» в Cytoscape, чтобы установить размер узла и настройки цвета, отражающие величину степени и толщину края, отражающую размер объединенной оценки, чтобы получить окончательную сеть взаимодействия с белками. «Степень» относится к количеству ссылок на узел i , тогда как «промежуточная центральность» определяется как количество кратчайших путей между парами узлов, проходящими через узел i .Термины «степень» и «промежуточность центральности» обычно используются для описания топологической важности белков в сетях. Поэтому, взяв среднее значение степени и промежуточной центральности в качестве точки отсечения, мы выбрали цель со степенью и промежуточной центральностью выше точки отсечения в качестве гена-концентратора, и были проанализированы фармакологические эффекты ключевых мишеней.

2.6. Эффективность обогащения путей GO и KEGG

Для кластеризации биологических функций и выяснения путей, которые участвуют в предполагаемых мишенях для лекарств, была проведена функция GO и сигнальные пути KEGG с использованием пакета clusterProfiler в программном обеспечении R (вер.3.6.0). Анализ обогащения гена GO состоит из трех различных категорий: биологические процессы (BP), молекулярные функции (MF) и компоненты клетки (CC). В качестве порогового значения рассчитывали методом двустороннего гипергеометрического теста для определения обогащенных терминов GO и локализации биологических и молекулярных функций белков, что указывало на относительную важность обогащенных терминов и путей GO.

3. Результаты
3.1. Цели Скрининг ZOL и астмы

Всего 95 химических ингредиентов четырех лекарственных трав в ZOL были получены из TCMSP и TCMID и связанных исследований литературы, в том числе 28 ингредиентов в Махуанге, 27 ингредиентов в Янцзиньхуа, 17 ингредиентов в Кусингрене и 23 ингредиенты в форзиции.После устранения избыточности были получены 65 химических ингредиентов и 120 соответствующих целей ZOL, и в то же время в этом исследовании из базы данных GeneCards, NCBI и OMIM было собрано 1166 терапевтических целей для лечения астмы. Стоит отметить, что эцифин (OB = 43,35%, DL = 0,03), N -метилэфедрин (OB = 63,64%, DL = 0,04), пси-эфедрин (OB = 52,25%, DL = 0,03) и O- бензоил-L - (+) - псевдоэфедрин (OB = 65,17%, DL = 0,13) имеют относительно низкое значение DL, но они были включены в это исследование, потому что они были основными идентифицированными фармакологическими соединениями, которые были аналогичны предыдущему исследованию [ 19], а амигдалин (OB = 4.42%, DL = 0,61) имеет относительно низкое значение OB, но является основным ингредиентом горького миндаля. Мишени компонентов были импортированы в UniProt, которые были преобразованы в официальный формат символов, а затем генные цели были сопоставлены с целями болезни для получения конечных генных целей ZOL, действующих на астму. В результате 42 генных мишени и 58 соответствующих противоастматических соединений-кандидатов ZOL были использованы для дальнейших исследований (Таблица 1).

MOL000449 Stigmasterol MOL005190 Спинастерин AMYG60 900.29 D MOL

ID Соединение OB (%) DL

MOL010788 Лейкопеларгонидин 57.97 0,24
MOL002823 Гербацетин 36,07 0,27
MOL010489 Resivit 30,84 0,27
MOL000422 Kaempfer
MOL004798 Дельфинидин 40,63 0,28
MOL000098 Кверцетин 46,43 0.28
MOL000006 Лютеолин 36,16 0,25
MOL000358 Бета-ситостерин 36,91 0,75
MOL000449
(+) - Катехин 54,83 0,24
MOL001494 Манденол 42 0,19
MOL001755 24-Этилхолест-4-en-3-one 36.08 0,76
MOL002881 Диосметин 31,14 0,27
MOL004328 Нарингенин 59,29 0,21
MOL004576 Таксифолин
Эриодиктиол 71,79 0,24
MOL005573 Генкванин 37,13 0.24
MOL005842 Пектолинаригенин 41,17 0,3
MOL007214 (+) - Лейкоцианидин 37,61 0,27
OBP4 0,26 MOL011319 Truflex
MOL010785 N -метилэфедрин 63,64 0,04
MOL010786 O -Benzoyl-L - (+) - псевдоэфедрин 65.17 0,13
MOL006594 Эцифин 43,35 0,03
MOL006637 Пси-эфедрин 52,25 0,03
MOL6565 0,03
MOL010921 0,39
MOL000359 Ситостерин 36,91 0,75
MOL005030 Гондоевая кислота 30,7 0.2
MOL000953 CLR 37,87 0,68
MOL002311 Глицирол 90,78 0,67
MOL004355

Ликохалкон B

76,76 0,19
MOL004908 Глабридин 53,25 0,47
MOL005017 Phaseol 78.77 0,58
MOL007207 Machiline 79,64 0,24
MOL012922 l-SPD 87,35 0,54
MOL001320
MOL000173 Wogonin 30,68 0,23
MOL003283 (2R, 3R, 4S) -4- (4-гидрокси-3-метоксифенил) -7-метокси-2,3-диметилол -тетралин-6-ол 66.51 0,39
MOL003290 (3R, 4R) -3,4-бис [(3,4-Диметоксифенил) метил] оксолан-2-он 52,3 0,48
MOL003295 (+) - Монометиловый эфир пинорезинола 53,08 0,57
MOL003306 ACon1_001697 85,12 0,57
MOL003315 3бета-ацетил-20,25-эпоксиальдамарама 900,07 0.79
MOL003330 (-) - Phillygenin 95.04 0.57
MOL003347 Hyperforin 44.03 0.6
MOL003370 Onjixanthone I
MOL000791 Bicuculline 69,67 0,88
MOL011093 Апогиосцин 59,68 0,25
MOL001554 Скополамин 67.97 0,27
MOL011491 Datumetine 84,74 0,18
MOL011495 Daturametelin A_qt 42.04 0,89
MOL61149 - 1 61149
MOL61149 -2-гидрокси-1 - [(8S, 9S, 10R, 13S, 14S, 17R) -1-кето-10,13-диметил-4,7,8,9,11,12,14,15,16, 17-декагидроциклопента [a] фенантрен-17-ил] этил] -4-метил-3-метилол-5,6-дигидропиран-2-он 53,86 0,9
MOL011519 Hyoscine 49.84 0,27
MOL011531 Secowithamerclin 50,21 0,89
MOL011539 Витаметелин 83,59 0,77
MOL60 MOL005406 Атропин 45,97 0,19
MOL000631 Кумароилтирамин 112.9 0,2
MOL 007923 2- (4-гидроксифенил) этил (E) -3- (4-гидроксифенил) проп-2-еноат 93,36 0,21

3.2. Построение сети и анализ результатов

Нет сомнений в том, что традиционная китайская медицина играет терапевтическую роль благодаря синергическому эффекту различных соединений и мишеней. Чтобы понять механизм этого синергетического эффекта и потенциальный механизм ZOL при лечении астмы, важно понимать влияние этих компонентов на целевые белки астмы.Поэтому мы провели анализ соединений, предполагаемой цели и целевой сети, связанной с астмой, в Cytoscape 3.7.1 (рисунок 1). Результаты показали, что сеть состоит из 100 узлов и 420 ребер, из которых 58 являются составными узлами, а остальные 42 являются целевыми узлами. В сети компоненты или гены-мишени с большей степенью и промежуточностью могут быть наиболее важными в противоастматическом эффекте ZOL. Мы проанализировали топологию, и шесть соединений на вершине степени и промежуточности были выбраны в качестве ключевых компонентов (таблица 2).


2

SUID Имя Центральность между центрами Центральность по близости Степень Напряжение Топологический коэффициент Средняя длина кратчайшего пути 90 Тип 9006
120 Кверцетин 0,16939094 0,57714286 106 9682 0.0862069 1,73267327 моль
124 Кемпферол 0,064428 0,48792271 58 4918 0,15789474 2,04950495 мол. 21 1942 0.20062696 2.20792079 моль
118 Бета-ситостерин 0.02044829 0,44888889 19 2044 0,26724138 2,22772277 моль
117 Стигмастерол 0,00769755 0,43722944 13 1162

93 Wogonin 0,01538644 0,44493392 9 1540 0,25095785 2.24752475 моль

3.3. Построение и анализ сети PPI

Для дальнейшего изучения механизма ZOL в лечении астмы гены-мишени, действующие на соответствующие компоненты, были отправлены в строковое программное обеспечение для построения сети PPI, а данные о взаимодействии высоконадежных целевых белков с был выбран балл> 0,7. Поскольку у белка мало шансов на достижение определенной функции в одиночку, белок имеет тенденцию образовывать макромолекулярные комплексы посредством взаимодействия для выполнения биологических функций в одной и той же клетке, а исследование сетей PPI является вирусной программой для понимания клеточных тканей, биологических процессов и функций.Полученный сетевой файл PPI был импортирован в программу Cytoscape, и результаты показаны на рисунке 2 после настройки параметров. Более того, мы выбрали 9 узловых генов по средней степени и промежуточности (таблица 3), которые были вовлечены в различные патогенные процессы астмы, включая воспалительный ответ и подавление иммунитета.



SUID Имя Межцентральность Центральность близости Степень Напряжение Топологический коэффициент Средняя длина кратчайшего пути

100 Ил-6 0.18253444 0,80392157 34 1248 0,34087481 1,243
80 VEGFA 0,06891893 0,71929825 28 618 0,372760
0,13827934 0,69491525 24 854 0,39957265 1,439
73 CASP3 0.035
.

Симптомы, причины, лечение, астма у детей и многое другое.

Астма - это воспалительное заболевание дыхательных путей к легким. Это затрудняет дыхание и может сделать некоторые физические нагрузки сложными или даже невозможными.

По данным Центров по контролю и профилактике заболеваний (CDC), около 25 миллионов американцев страдают астмой.

Это наиболее распространенное хроническое заболевание среди американских детей: 1 ребенок из 12 болеет астмой.

Чтобы понять астму, необходимо немного понять, что происходит, когда вы дышите.

Обычно с каждым вдохом воздух проходит через нос или рот, попадает в горло и в дыхательные пути, а затем в легкие.

В легких есть множество небольших воздушных проходов, которые помогают доставлять кислород из воздуха в кровоток.

Симптомы астмы возникают при набухании слизистой оболочки дыхательных путей и напряжении окружающих их мышц. Затем слизь заполняет дыхательные пути, еще больше уменьшая количество проходящего воздуха.

Эти состояния могут затем вызвать приступ астмы, кашель и стеснение в груди, типичные для астмы.

Наиболее частым признаком астмы является хрип, визг или свист, издаваемый при дыхании.

Другие симптомы астмы могут включать:

  • кашель, особенно ночью, при смехе или во время физических упражнений
  • стеснение в груди
  • одышка
  • затруднения при разговоре
  • беспокойство или паника
  • усталость

Тип астмы, который у вас есть, может определить, какие симптомы вы испытываете.

Не каждый страдающий астмой будет испытывать эти симптомы. Если вы считаете, что испытываемые вами симптомы могут быть признаком такого состояния, как астма, запишитесь на прием к врачу.

Первым признаком того, что у вас астма, может быть не настоящий приступ астмы.

Есть много разных типов астмы. Самый распространенный тип - бронхиальная астма, поражающая бронхи в легких.

Дополнительные формы астмы включают астму у детей и астму у взрослых.При астме у взрослых симптомы не проявляются, по крайней мере, до 20 лет.

Другие специфические типы астмы описаны ниже.

Аллергическая астма (внешняя астма)

Аллергены вызывают этот распространенный тип астмы. Сюда могут входить:

  • перхоть домашних животных от таких животных, как кошки и собаки
  • корма
  • плесень
  • пыльца
  • пыль

Аллергическая астма часто носит сезонный характер, потому что она часто сопровождается сезонной аллергией.

Неаллергическая астма (внутренняя астма)

Раздражители в воздухе, не связанные с аллергией, вызывают этот тип астмы. К этим раздражителям могут относиться:

  • горящая древесина
  • сигаретный дым
  • холодный воздух
  • загрязнение воздуха
  • вирусные заболевания
  • освежители воздуха
  • бытовые чистящие средства
  • духи

профессиональная астма

профессиональная астма является разновидностью астмы, вызванной триггерами на рабочем месте.К ним относятся:

  • пыль
  • красители
  • газы и пары
  • промышленные химикаты
  • животные белки
  • резиновый латекс

Эти раздражители могут присутствовать в широком спектре отраслей, включая:

  • сельское хозяйство
  • текстиль
  • деревообработка
  • производство

Бронхоспазм, вызванный физической нагрузкой (EIB)

Бронхоспазм, вызванный физической нагрузкой (EIB), обычно поражает людей в течение нескольких минут после начала тренировки и до 10–15 минут после физической активности.

Это состояние ранее было известно как астма, вызванная физической нагрузкой (EIA).

До 90 процентов людей с астмой также страдают от EIB, но не у всех с EIB будут другие типы астмы.

Аспирин-индуцированная астма

Аспирин-индуцированная астма (AIA), также называемая респираторным заболеванием, обостренным аспирином (AERD), обычно тяжелая.

Это вызвано приемом аспирина или другого НПВП (нестероидного противовоспалительного препарата), такого как напроксен (Алив) или ибупрофен (Адвил).

Симптомы могут проявиться в течение нескольких минут или часов. У этих пациентов также обычно есть носовые полипы.

Около 9 процентов людей, страдающих астмой, страдают АИА. Обычно она развивается внезапно у взрослых в возрасте от 20 до 50 лет.

Ночная астма

Симптомы этого типа астмы ухудшаются ночью.

Триггеры, которые, как считается, вызывают симптомы ночью, включают:

  • изжога
  • перхоть домашних животных
  • пылевые клещи

Естественный цикл сна организма также может вызвать ночную астму.

Кашлевой вариант астмы (CVA)

Кашлевый вариант астмы (CVA) не имеет классических астматических симптомов, таких как хрипы и одышка. Для него характерен постоянный сухой кашель.

Если не лечить, CVA может привести к полномасштабным обострениям астмы, которые включают другие более распространенные симптомы.

Не существует единого теста или экзамена, который определил бы, есть ли у вас или вашего ребенка астма. Вместо этого ваш врач будет использовать различные критерии, чтобы определить, являются ли симптомы результатом астмы.

Следующие данные могут помочь в диагностике астмы:

  • История болезни. Если у вас есть члены семьи с нарушением дыхания, ваш риск выше. Сообщите своему врачу об этой генетической связи.
  • Физический осмотр. Ваш врач будет прослушивать ваше дыхание с помощью стетоскопа. Вам также могут сделать кожную пробу для выявления признаков аллергической реакции, например крапивницы или экземы. Аллергия увеличивает риск астмы.
  • Дыхательные пробы. Тесты функции легких (PFT) измеряют поток воздуха в легкие и из них. Для наиболее распространенного теста, спирометрии, вы подуете устройство, измеряющее скорость воздуха.

Врачи обычно не проводят тесты на дыхание у детей младше 5 лет, потому что получить точные показания сложно.

Вместо этого они могут прописать вашему ребенку лекарства от астмы и дождаться улучшения симптомов. Если они это сделают, у вашего ребенка, скорее всего, астма.

Взрослым врач может назначить бронходилататор или другое лекарство от астмы, если результаты анализов указывают на астму.

Если после приема этого лекарства симптомы улучшатся, ваш врач будет продолжать рассматривать ваше состояние как астму.

Чтобы помочь диагностировать и лечить астму, Национальная программа по обучению и профилактике астмы (NAEPP) классифицирует состояние на основе его тяжести до лечения.

Астма классифицируется следующим образом:

  • Прерывистая. У большинства людей этот тип астмы не мешает повседневной деятельности. Симптомы легкие, длятся менее двух дней в неделю или двух ночей в месяц.
  • Легкое стойкое. Симптомы возникают чаще двух раз в неделю, но не ежедневно, и до четырех ночей в месяц.
  • Умеренно стойкий. Симптомы возникают ежедневно и, по крайней мере, один раз в неделю каждую неделю, но не каждую ночь. Они могут ограничивать некоторые повседневные занятия.
  • Сильно стойкий . Симптомы возникают несколько раз каждый день и чаще всего по ночам. Ежедневные занятия крайне ограничены.

Ни одной причины астмы не выявлено.Вместо этого исследователи считают, что нарушение дыхания вызвано множеством факторов. Эти факторы включают:

  • Генетика. Если у одного из родителей или брата или сестры астма, у вас больше шансов ее развить.
  • Анамнез вирусных инфекций. У людей, перенесших в детстве тяжелые вирусные инфекции (например, RSV), вероятность развития этого состояния выше.
  • Гигиеническая гипотеза. Эта теория объясняет, что, когда младенцы не подвергаются воздействию достаточного количества бактерий в первые месяцы и годы, их иммунная система не становится достаточно сильной, чтобы бороться с астмой и другими аллергическими состояниями.

Лечения астмы делятся на три основные категории:

  • дыхательные упражнения
  • лечения быстрого действия
  • лекарства для длительного лечения астмы

Ваш врач порекомендует одно лечение или комбинацию процедур на основе:

  • тип астмы
  • ваш возраст
  • ваши триггеры

Дыхательные упражнения

Эти упражнения помогут вам получить больше воздуха в легких и из них.Со временем это может помочь увеличить объем легких и уменьшить тяжелые симптомы астмы.

Ваш врач или эрготерапевт может помочь вам изучить эти дыхательные упражнения при астме.

Быстрое лечение астмы

Эти лекарства следует использовать только в случае симптомов астмы или приступа. Они обеспечивают быстрое облегчение и помогают снова дышать.

Бронходилататоры

Бронходилататоры работают в течение нескольких минут, расслабляя напряженные мышцы вокруг ваших радиоволн.Их можно принимать как ингалятор (спасательный) или небулайзер.

Первая помощь для лечения астмы

Если вы считаете, что у кого-то из ваших знакомых приступ астмы, попросите их сесть и помогите им воспользоваться их ингалятором или небулайзером. От двух до шести вдохов лекарства облегчить симптомы.

Если симптомы сохраняются более 20 минут и повторный прием лекарств не помогает, обратитесь за неотложной медицинской помощью.

Если вам часто необходимо принимать лекарства быстрого действия, вам следует спросить своего врача о другом типе лекарств для длительного контроля астмы.

Лекарства для длительного лечения астмы

Эти лекарства, принимаемые ежедневно, помогают уменьшить количество и тяжесть симптомов астмы, но не устраняют непосредственные симптомы приступа.

Лекарства для длительного контроля астмы включают следующее:

  • Противовоспалительные средства. Принимаемые с помощью ингалятора кортикостероиды и другие противовоспалительные препараты помогают уменьшить отек и образование слизи в ваших радиоволнах, облегчая дыхание.
  • Антихолинергические средства. Это помогает остановить напряжение ваших мышц вокруг радиоволн. Обычно их принимают ежедневно в сочетании с противовоспалительными средствами.
  • Бронходилататоры длительного действия. Их следует использовать только в сочетании с противовоспалительными лекарствами от астмы.
  • Биотерапевтические препараты. Эти новые препараты для инъекций могут помочь людям с тяжелой астмой.

Бронхиальная термопластика

При этой процедуре используется электрод для нагрева воздушных волн внутри легких, помогая уменьшить размер мышцы и предотвратить ее сжатие.

Бронхиальная термопластика предназначена для людей с тяжелой формой астмы. Он не так широко доступен.

Когда симптомы астмы ухудшаются, это называется обострением или приступом астмы.

Дышать становится все труднее, потому что дыхательные пути опухшие, а бронхи сужены.

Симптомы обострения могут включать:

  • гипервентиляцию
  • кашель
  • свистящее дыхание
  • одышку
  • учащение пульса
  • возбуждение

Хотя обострение может быстро закончиться без лекарств, вам следует обратиться к врачу потому что это может быть опасно для жизни.

Чем дольше длится обострение, тем сильнее оно может повлиять на вашу способность дышать. Вот почему обострения часто требуют обращения в реанимацию.

Обострения можно предотвратить, принимая лекарства, которые помогают контролировать симптомы астмы.

Хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ) и астму часто принимают друг за друга.

Они вызывают похожие симптомы, включая хрипы, кашель и затрудненное дыхание. Однако эти два условия совершенно разные.

ХОБЛ - это общий термин, используемый для обозначения группы прогрессирующих респираторных заболеваний, которые включают хронический бронхит и эмфизему.

Эти заболевания вызывают снижение воздушного потока из-за воспаления в дыхательных путях. Со временем условия могут ухудшиться.

Астма может возникнуть в любом возрасте, при этом большинство диагнозов ставится в детстве. Большинству людей с ХОБЛ на момент постановки диагноза было не менее 45 лет.

Более 40 процентов людей с ХОБЛ также страдают астмой, и риск обоих состояний увеличивается с возрастом.

Неясно, что вызывает астму, кроме генетической, но приступы астмы часто являются результатом воздействия факторов, таких как физическая активность или запахи. Эти триггеры могут усугубить проблемы с дыханием.

Самая частая причина ХОБЛ - курение. Фактически, курение является причиной 9 из 10 смертей, связанных с ХОБЛ.

Цель лечения как астмы, так и ХОБЛ - уменьшить симптомы, чтобы вы могли вести активный образ жизни.

Определенные условия и окружающая среда также могут вызывать симптомы астмы.Список возможных причин и триггеров обширен. Триггеры включают:

  • Болезнь. Респираторные заболевания, такие как вирусы, пневмония и грипп, могут вызывать приступы астмы.
  • Упражнение. Повышенное движение может затруднить дыхание.
  • Раздражители в воздухе. Люди, страдающие астмой, могут быть чувствительны к раздражителям, таким как пары химических веществ, резкие запахи и дым.
  • Аллергены. Перхоть животных, пылевые клещи и пыльца - это всего лишь несколько примеров аллергенов, которые могут вызывать симптомы.
  • Экстремальные погодные условия. Такие условия, как очень высокая влажность или низкие температуры, могут вызвать астму.
  • Эмоции. Крик, смех и плач могут вызвать приступ.

Поскольку исследователи еще не установили точную причину астмы, сложно узнать, как предотвратить воспалительное заболевание.

Однако известно больше информации о предотвращении приступов астмы. Эти стратегии включают:

  • Избегание триггеров. Держитесь подальше от химикатов, запахов или продуктов, которые в прошлом вызывали проблемы с дыханием.
  • Снижение воздействия аллергенов. Если вы обнаружили аллергены, вызывающие приступ астмы, такие как пыль или плесень, старайтесь избегать их, насколько это возможно.
  • Получение уколов от аллергии. Иммунотерапия аллергенами - это вид лечения, который может помочь изменить вашу иммунную систему. При обычных уколах ваше тело может стать менее чувствительным к любым триггерам, с которыми вы сталкиваетесь.
  • Принятие профилактических препаратов. Ваш врач может прописать вам лекарства, которые нужно принимать ежедневно. Это лекарство можно использовать в дополнение к тому, которое вы принимаете в экстренных случаях.

Ваш врач может помочь вам составить план действий при астме, чтобы вы знали, какие методы лечения использовать и когда.

Помимо приема поддерживающих лекарств, вы можете каждый день принимать меры, чтобы поправить здоровье и снизить риск приступов астмы. К ним относятся:

  • Более здоровая диета. Здоровое и сбалансированное питание может помочь улучшить ваше общее состояние здоровья.
  • Поддержание здорового веса. Астма обычно хуже у людей с избыточным весом и ожирением. Похудение полезно для сердца, суставов и легких.
  • Бросить курить. Раздражители, такие как сигаретный дым, могут вызвать астму и повысить риск развития ХОБЛ.
  • Регулярно занимается спортом. Физическая активность может спровоцировать приступ астмы, но регулярные упражнения действительно могут помочь снизить риск проблем с дыханием.
  • Управление стрессом. Стресс может вызвать симптомы астмы. Стресс также может затруднить купирование приступа астмы.

Продукты, богатые питательными веществами, жизненно важны для облегчения симптомов, но пищевая аллергия может вызвать симптомы астмы.

В настоящее время лекарства от астмы не существует. Однако существует множество эффективных методов лечения, которые могут уменьшить симптомы астмы. Изменение образа жизни и лекарства также могут помочь улучшить качество вашей жизни.

Если у вас не диагностирована астма, но вы испытываете такие симптомы, как свистящее дыхание, кашель или одышка, сообщите об этом своему врачу.Вы можете связаться с врачом в вашем районе с помощью инструмента Healthline FindCare.

Если у вас диагностирована астма, вам следует посещать врача не реже одного раза в год или чаще, если у вас сохраняются симптомы после лечения.

Немедленно позвоните своему врачу, если вы:

  • чувствуете слабость
  • не можете заниматься повседневными делами
  • хрипы или кашель, которые не проходят

Важно узнать о своем состоянии и его симптомах.Чем больше вы знаете, тем более активно вы можете улучшить работу легких и улучшить самочувствие.

Поговорите со своим врачом по поводу:

  • вашего типа астмы
  • что вызывает ваши симптомы
  • какие ежедневные методы лечения лучше всего для вас
  • ваш план лечения приступа астмы
.

Астма: типы, причины и диагноз

Астма - это хроническое заболевание, поражающее дыхательные пути. Это вызывает хрипы и может затруднить дыхание. Некоторые триггеры включают воздействие аллергена или раздражителя, вирусов, упражнения, эмоциональный стресс и другие факторы.

При астме внутренние стенки дыхательных путей или бронхов опухают и воспаляются.

Во время приступа астмы дыхательные пути раздуваются, мышцы вокруг них напрягаются, и воздуху становится трудно входить и выходить из легких.

Около 7,9% людей в США болели астмой в 2017 году. Существует много типов астмы, и несколько факторов могут вызвать астму или вызвать острый приступ.

В этой статье рассматриваются типы, причины и триггеры астмы, а также то, как врач диагностирует ее.

Узнайте больше о лечении астмы здесь.

Астма - это хроническое заболевание, поражающее дыхательные пути. Это связано с воспалением и сужением легких, что ограничивает приток воздуха.

Человек, страдающий астмой, может испытывать:

  • стеснение в груди
  • хрипы
  • одышку
  • кашель
  • повышенное выделение слизи

При обострении симптомов возникает приступ астмы.Приступы могут начаться внезапно и варьироваться от легких до опасных для жизни.

В некоторых случаях отек дыхательных путей может препятствовать поступлению кислорода в легкие. Это означает, что кислород не может попасть в кровоток или достичь жизненно важных органов. Поэтому людям с тяжелыми симптомами требуется срочная медицинская помощь.

Врач может назначить подходящее лечение и посоветовать пациенту, как лучше всего справиться с симптомами астмы.

Узнайте больше о признаках и симптомах астмы здесь.

Астма может возникать по-разному и по разным причинам, но триггеры часто одни и те же. К ним относятся переносимые по воздуху загрязнители, вирусы, перхоть домашних животных, плесень и сигаретный дым.

В следующих разделах перечислены некоторые распространенные типы астмы.

Детская астма

Астма - наиболее частое хроническое заболевание у детей. Он может развиться в любом возрасте, но у детей встречается немного чаще, чем у взрослых.

В 2017 году астмой чаще всего страдали дети в возрасте 5–14 лет.В этой возрастной группе заболевание затронуло 9,7% людей. Это также затронуло 4,4% детей в возрасте 0–4 лет.

В том же году астмой страдали 7,7% людей в возрасте 18 лет и старше.

По данным Американской ассоциации легких, некоторые распространенные триггеры детской астмы включают:

  • респираторные инфекции и простуду
  • сигаретный дым, включая пассивный табачный дым
  • аллергены
  • загрязнители воздуха, включая озон и загрязнение твердых частиц, как в помещении, так и в помещении. на улице
  • нахождение на холодном воздухе
  • резкие перепады температуры
  • возбуждение
  • стресс
  • упражнения

Если у ребенка начинает болеть астма, необходимо обратиться за медицинской помощью, так как это может быть опасно для жизни.Врач может посоветовать некоторые из лучших способов справиться с этим заболеванием.

В некоторых случаях астма может улучшиться, когда ребенок достигнет совершеннолетия. Однако для многих людей это пожизненное состояние.

Астма у взрослых

Астма может развиться в любом возрасте, в том числе в зрелом возрасте. Согласно одному исследованию 2013 года, у взрослых чаще, чем у детей, наблюдаются стойкие симптомы.

Некоторые факторы, которые влияют на риск развития астмы во взрослом возрасте, включают:

  • респираторное заболевание
  • аллергии и воздействие аллергенов
  • гормональные факторы
  • ожирение
  • стресс
  • курение

Узнайте больше об астме у взрослых Вот.

Профессиональная астма

Профессиональная астма возникает в результате воздействия аллергена или раздражителя, присутствующего на рабочем месте.

На следующих рабочих местах аллергены могут вызывать астму у лиц с повышенной чувствительностью или аллергией:

  • пекарни, мукомольные комбинаты и кухни
  • больницы и другие медицинские учреждения
  • зоомагазины, зоопарки и лаборатории, где находятся животные
  • фермы и другие сельскохозяйственные предприятия

В следующих профессиях раздражители могут вызывать симптомы астмы:

  • ремонт и производство автомобилей
  • машиностроение и слесарные работы
  • столярные и столярные изделия
  • электроника и сборка
  • парикмахерские
  • внутренние плавательные бассейны

К группе повышенного риска относятся люди, которые:

Рабочая среда человека может спровоцировать возврат детской астмы или начало астмы у взрослых.

Тяжелая и трудно поддающаяся контролю астма

Исследования показывают, что около 5–10% людей с астмой страдают тяжелой астмой.

У некоторых людей возникают тяжелые симптомы по причинам, не связанным напрямую с астмой. Например, они, возможно, еще не научились правильно пользоваться ингалятором.

Другие страдают тяжелой рефрактерной астмой. В этих случаях астма не поддается лечению - даже при высоких дозировках лекарств или правильном использовании ингаляторов. Этот тип астмы может поражать 3 человека.6% людей с этим заболеванием, согласно одному исследованию 2015 года.

Эозинофильная астма - это еще один тип астмы, который в тяжелых случаях может не поддаваться лечению обычными лекарствами. Хотя некоторые люди с эозинофильной астмой справляются со стандартными лекарствами от астмы, другим могут быть полезны специальные «биологические» методы лечения. Один тип биологических препаратов снижает количество эозинофилов, которые представляют собой тип клеток крови, участвующих в аллергической реакции, которая может вызвать астму.

Узнайте больше о тяжелой форме астмы здесь.

Сезонная астма

Этот тип астмы возникает в ответ на аллергены, которые присутствуют только в окружающей среде в определенное время года. Например, холодный воздух зимой или пыльца весной или летом могут вызвать симптомы сезонной астмы.

Люди, страдающие сезонной астмой, все еще имеют это заболевание до конца года, но обычно не испытывают симптомов.

Однако астма не всегда является следствием аллергии. Узнайте больше о разнице между аллергической и неаллергической астмой здесь.

Медицинские работники точно не знают, что вызывает астму, но генетические факторы и факторы окружающей среды, похоже, играют важную роль.

Некоторые факторы, такие как сенсибилизация к аллергену, могут быть как причинами, так и пусковыми механизмами. В разделах ниже перечислены некоторые другие.

Беременность

Согласно одному исследованию, курение во время беременности увеличивает риск развития астмы у плода в более позднем возрасте. У некоторых женщин также наблюдается обострение симптомов астмы во время беременности.

Ожирение

В одной статье от 2014 года говорилось, что у людей с ожирением, по всей видимости, выше уровень астмы, чем у людей без нее. Авторы отмечают, что в одном исследовании у детей с ожирением, которые сбросили вес, также наблюдалось улучшение симптомов астмы.

В настоящее время появляется все больше доказательств того, что оба состояния включают хроническую воспалительную реакцию, и это может объяснить связь.

Аллергия

Аллергия развивается, когда организм человека становится чувствительным к определенному веществу.Как только сенсибилизация произошла, человек будет подвержен аллергической реакции каждый раз, когда он вступает в контакт с веществом.

Не каждый человек, страдающий астмой, страдает аллергией, но часто между ними есть связь. У людей с аллергическим заболеванием воздействие определенных аллергенов может вызвать симптомы.

Одно исследование 2013 года показало, что 60–80% детей и молодых людей, страдающих астмой, чувствительны по крайней мере к одному аллергену.

Узнайте больше об аллергической астме здесь.

Курение табака

По данным Американской ассоциации легких, курение сигарет может вызвать симптомы астмы.

Астма, даже если не курить, может вызвать повреждение легких. Это может увеличить риск развития различных заболеваний легких, связанных с курением, таких как хроническая обструктивная болезнь легких, и может усугубить симптомы.

Факторы окружающей среды

Загрязнение воздуха как внутри дома, так и за его пределами может повлиять на развитие астмы и ее провоцирующие факторы.

Некоторые аллергены внутри дома включают:

  • плесень
  • пыль
  • шерсть и перхоть животных
  • пары бытовых чистящих средств и красок
  • тараканы
  • перья

Другие триггеры в доме и на открытом воздухе включают:

  • пыльца
  • Загрязнение воздуха транспортными средствами и другими источниками
  • приземный озон

Стресс

Стресс может вызвать симптомы астмы, но также и некоторые другие эмоции.Радость, гнев, возбуждение, смех, плач и другие эмоциональные реакции могут вызвать приступ астмы.

Ученые также нашли доказательства того, что астма может быть более вероятной у людей с психическими расстройствами, такими как депрессия.

Другие предположили, что длительный стресс может привести к эпигенетическим изменениям, которые приводят к хронической астме.

Генетические факторы

Есть данные, позволяющие предположить, что астма передается в семье. Недавно ученые наметили некоторые генетические изменения, которые могут сыграть роль в его развитии.

В некоторых случаях причиной являются эпигенетические изменения. Это происходит, когда фактор окружающей среды вызывает изменение гена.

Гормональные факторы

Около 5,5% мужчин и 9,7% женщин страдают астмой. Кроме того, симптомы могут различаться в зависимости от репродуктивной стадии женщины и точки менструального цикла.

Например, в репродуктивном возрасте симптомы могут ухудшаться во время менструации по сравнению с другим временем месяца. Врачи называют это перименструальной астмой.Однако во время менопаузы симптомы астмы могут улучшиться.

Некоторые ученые считают, что гормональная активность может влиять на иммунную активность, приводя к гиперчувствительности дыхательных путей.

У людей с перемежающейся астмой могут быть симптомы только иногда. Узнайте больше о перемежающейся астме здесь.

Врач спросит человека об их симптомах, его семейной истории болезни и личной истории болезни. Они также проведут медицинский осмотр, и они могут провести некоторые другие тесты.

Когда врач поставит диагноз, он также отметит, является ли астма легкой, перемежающейся, средней или тяжелой. Они также попытаются определить тип.

Люди могут вести журнал своих симптомов и возможных триггеров, чтобы помочь врачу поставить точный диагноз. Это должно включать информацию о потенциальных раздражителях на рабочем месте.

В разделах ниже обсуждаются некоторые другие тесты, которые врач может провести для диагностики астмы.

Физический осмотр

Врач сосредоточит внимание на верхних дыхательных путях, груди и коже.Они будут выслушивать признаки хрипов, которые могут указывать на закупорку дыхательных путей и астму.

Они также проверит:

  • насморк
  • опухшие носовые ходы
  • любые новообразования на внутренней стороне носа

Они также проверит кожу на наличие признаков экземы или крапивницы.

Тесты на астму

Врач также может провести тест функции легких, чтобы оценить, насколько хорошо легкие работают.

Спирометрический тест - один из примеров функционального теста легких.Человеку нужно будет глубоко вдохнуть, а затем с силой выдохнуть через трубку. Трубка подключается к аппарату, называемому спирометром, который показывает, сколько воздуха человек вдыхает и выдыхает, а также скорость, с которой он удаляет воздух из легких.

Затем врач сравнит эти результаты с результатами человека того же возраста, но не страдающего астмой.

Для подтверждения диагноза врач может затем дать пациенту бронходилататор - чтобы открыть дыхательные пути - и повторить тест.Если эти вторые результаты лучше, у человека может быть астма.

Однако этот тест может не подходить для маленьких детей. Вместо этого врач может назначить лекарства от астмы на 4–6 недель и отслеживать любые изменения их симптомов.

Другие тесты

Другие тесты для диагностики включают:

Пробный тест . Этот тест позволяет врачу оценить, как холодный воздух или упражнения влияют на дыхание человека.

Кожный укол . Врач может использовать этот тест для выявления конкретной аллергии.

Тесты для исключения других условий . Анализы мокроты, рентген и другие анализы могут помочь исключить синусит, бронхит и другие состояния, которые могут повлиять на дыхание человека.

Астма - это хроническое воспалительное заболевание, вызывающее отек дыхательных путей. Это может повлиять на людей любого возраста, и симптомы могут варьироваться от легких до тяжелых.

В большинстве случаев доступно эффективное лечение, которое может помочь человеку, страдающему астмой, жить полноценной и активной жизнью.

Узнайте о некоторых вариантах лечения астмы здесь.

Q:

Может ли астма перерасти в другие опасные заболевания легких, такие как ХОБЛ или эмфизема?

A:

Астма является фактором риска развития ХОБЛ, и люди с давней астмой имеют высокий риск развития ХОБЛ, особенно если у них была тяжелая астма в детстве.

Эмфизема, с другой стороны, не связана с астмой, хотя их симптомы могут быть похожими. Причиной этого почти всегда является курение сигарет.

Marc Meth Ответы отражают мнение наших медицинских экспертов.Весь контент носит исключительно информационный характер и не может рассматриваться как медицинский совет.

Прочтите статью на испанском языке.

.

Идентификация генов восприимчивости астмы у взрослых канадских женщин

Гены восприимчивости астмы могут быть более успешно идентифицированы путем изучения подгрупп фенотипически сходных пациентов с астмой. Это исследование направлено на выявление однонуклеотидных полиморфизмов (SNP), связанных с астмой у взрослых французских канадских женщин. Полногеномное ассоциативное исследование на основе объединения было проведено у 240 женщин с аллергической астмой и 120 женщин с аллергией, не страдающих астмой. Лучшие ассоциированные SNP были отобраны для индивидуального генотипирования в расширенной когорте из 349 астматических и 261 неастматической женщины.Функциональное влияние SNP, связанных с астмой, было исследовано в исследовании картирования локусов количественных признаков экспрессии в легких (eQTL) (). Двадцать один из 38 SNP, протестированных с помощью индивидуального генотипирования, показал значение ассоциации с астмой ниже 0,05. Анализ Cis -eQTL подтвердил функциональный вклад rs17801353, связанный с C3AR1 (). Аллель риска астмы для rs17801353 связан с более высокими уровнями экспрессии мРНК C3AR1 в легочной ткани. In silico функциональная характеристика ассоциированных с астмой SNP также подтвердила вклад C3AR1 и дополнительных генов, включая SYNE1 , LINGO2 и IFNG-AS1 . Этот основанный на объединении GWAS у взрослых французских канадских женщин с последующим картированием eQTL легких предположил, что C3AR1 является функциональным локусом, связанным с астмой. Дополнительные гены предрасположенности были предложены в этой однородной подгруппе пациентов с астмой.

1.Введение

Значительные усилия были направлены на обнаружение генетических вариантов, связанных с астмой [1, 2]. Астма представляет собой серьезное бремя для людей и медицинских служб, от нее страдают более 300 миллионов человек во всем мире [3]. Для идентификации локусов риска астмы использовались различные подходы, а исследования ассоциаций по всему геному (GWAS) обнаружили наиболее устойчивые генетические ассоциации [4, 5]. Этот геномный подход по-прежнему требует значительных ресурсов с точки зрения размера выборки и генотипирования.Чтобы уменьшить бремя генотипирования, была разработана альтернативная методология, которая состоит из GWAS на объединенных образцах ДНК (объединенные GWAS) с последующей проверкой основных ассоциаций путем индивидуального генотипирования. Было показано, что этот подход эффективен для нескольких сложных признаков [6]. Он также был применен к астме и подтвердил известные локусы астмы и привел к идентификации новых [7, 8].

Обнаруженные к настоящему времени SNP GWAS составляют относительно низкий процент от общей наследуемости астмы.Изучение более однородных подгрупп пациентов с астмой может частично выявить эту «недостающую наследственность». Причина в том, что люди в подгруппах с большей вероятностью будут иметь одну и ту же молекулярную основу. Известно, что распространенность астмы у мужчин и женщин различается на протяжении жизни [9]. Половое различие до конца не изучено. Таким образом, важно изучение генетики астмы по полу и возрасту [10].

В этом исследовании мы использовали объединенный GWAS для выявления SNP, связанных с астмой у франко-канадских женщин, включенных в Квебекскую городскую когорту по контролю над астмой (QCCCAC).Подтверждение индивидуальным генотипированием сопровождалось анализом локусов экспрессии количественных признаков (eQTL) в тканях легких человека, анализом in silico, анализом для функционального прогнозирования и проверки во второй коллекции канадских женщин из Франции.

2. Методы

Схема эксперимента представлена ​​на рисунке 1.


2.1. Участники

Случаи и контроль, включенные в это исследование, являются частью Квебекской городской когорты астмы «случай-контроль» [11].Вкратце, QCCCAC состоит из не связанных между собой взрослых людей европейского происхождения, набранных в исследовательском центре Institut Universitaire de Cardiologie et de Pneumologie de Québec (IUCPQ). Все участники исследования на момент включения были старше 18 лет. Лица с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), индексом массы тела> 40 кг / м 2 и / или любым системным воспалительным заболеванием были исключены. Также были исключены люди с самооценкой генетического родства.Участники предоставили письменное информированное согласие, и исследование было одобрено этическим комитетом IUCPQ. В текущем исследовании обследовались только женщины, а диагноз астмы был подтвержден респирологом на основании клинических симптомов, функции легких и чувствительности дыхательных путей. Двадцать пять ингаляционных аллергенов оценивали с помощью кожных тестов для определения аллергического статуса. Участники считались атопичными, если хотя бы один аллерген вызывал образование волдырей диаметром не менее 3 мм за 10 минут в присутствии отрицательного контроля солевого раствора и положительного ответа на гистамин.Связанные с астмой SNP были протестированы на репликацию у женщин-участниц коллекции астматических семей Сагеней-Лак-Сен-Жан (SLSJ) (). Более подробная информация представлена ​​в дополнительных материалах, доступных на сайте http://dx.doi.org/10.1155/2016/3564341.

2.2. Объединенный GWAS и анализ

Методы экстракции ДНК и объединения образцов представлены в дополнительных материалах. Оба пула (т.е. случаи и контроль) были генотипированы в 6 повторах с использованием Illumina HumanOmniExpress BeadChip (дополнительный рисунок 1).Этот массив SNP опросил 730 525 SNP по всему геному. Интенсивности зондов массива SNP были отформатированы и проанализированы с помощью программного обеспечения GenePool [12]. GenePool ранжировал SNP по повышенной вероятности генетической связи с астмой. Для этого использовались метод манхэттенского расстояния и метод кластеризации оценок силуэтов, реализованные в GenePool. Каждому SNP была присвоена оценка силуэта в диапазоне от 0 до 1. Оценка силуэта, равная 1, указывает на то, что частоты аллелей для конкретного SNP однозначно различаются между случаями и контролем.Более подробная информация представлена ​​в дополнительных материалах.

2.3. Тесты индивидуального генотипирования и генетической ассоциации

После объединенного GWAS в общей сложности 43 SNP были отобраны для проверки путем индивидуального генотипирования. Сначала были включены 20 SNP с наилучшей оценкой силуэта. Затем были отобраны SNP, попавшие в топ 2000 объединенных GWAS и обнаруженные в генах или около (50 т.п.н.), ранее ассоциированных с астмой, ХОБЛ или родственными фенотипами в исследованиях генов-кандидатов и GWAS [2, 13].Это привело к 23 дополнительным SNP для проверки индивидуальным генотипированием. Выбранные SNP () были генотипированы в расширенной когорте 349 женщин с астмой и 261 неастматической женщины, полученных на основе QCCCAC. Эта расширенная когорта включала женщин, участвовавших в объединенном GWAS. Генотипирование и контроль качества представлены в дополнительных материалах. После проверки качества осталось 38 из 43 SNP. Ассоциативные тесты проводились с использованием моделей аддитивной логистической регрессии, реализованных в PLINK v1.07 [14].Сначала анализы были выполнены у женщин с аллергией () и контрольной группы (), чтобы отразить выбор лиц, использованных в GWAS на основе объединения. Затем анализы были повторены во всех доступных случаях () и контрольной группе () у женщин с аллергией или без нее в попытке увеличить размер выборки и оценить специфичность генетических сигналов. значение <0,05 считалось предполагаемым доказательством связи. значение, прошедшее поправку Бонферрони (0,05 / 38 = 0,0013), считалось статистически значимым.

2.4. eQTL и In Silico Analyses

Функциональные эффекты ассоциированных с астмой SNP были определены путем изучения их влияния на экспрессию генов в ткани легких человека. Исследование картирования локусов количественных признаков экспрессии в легких (eQTL) было описано ранее [15, 16]. Вкратце, 1111 образцов легких были получены от пациентов, перенесших резекцию легкого в трех центрах: Университет Лаваля (Квебек, Канада), Университет Гронингена (Гронинген, Нидерланды) и Университет Британской Колумбии (Ванкувер, Канада).Экспрессия полногеномного гена и данные генотипирования были получены из этих образцов. Платформа для генотипирования, используемая в наборе данных eQTL, - это Illumina Human1M-Duo BeadChip. Вменение производилось с помощью SHAPEIT v2 и IMPUTE v2 с использованием данных фазы 1 проекта 1000 геномов в качестве эталонного набора. В настоящем исследовании SNP, связанные с астмой, в том числе SNP в неравновесном сцеплении (LD), были протестированы на связь с экспрессией генов в наборе данных Laval (). Затем репликация была выполнена в когортах Гронингена () и UBC (). Анализы In silico были также выполнены для изучения функционального воздействия SNP, связанных с астмой. Инструменты, используемые в этом исследовании, - это Combined-Annotation-Depletion (CADD) V1.3 [17], SNP Function Prediction (FuncPred) [18], RegulomeDB V1.1 [19] и Haploreg V4 [20]. Более подробная информация представлена ​​в дополнительных материалах.

3. Результаты
3.1. Субъекты

Всего в объединенном GWAS было рассмотрено 240 пациентов с астмой и 120 контрольных. Все субъекты были атопическими женщинами со средним возрастом лет для случаев и лет для контроля, соответственно.Индивидуальное генотипирование было выполнено в расширенной когорте 349 женщин с астмой и 261 контрольной женщины. Клинические характеристики приведены в таблице 1.


Характеристики Объединенный GWAS Индивидуальное генотипирование Семейная коллекция астмы SLSJ
Случаи () Контроли () значения Ящики () Органы управления ()
.

Смотрите также