Глюкокортикоид для лечения бронхиальной астмы в аэрозоле


Глюкокортикостероиды в терапии бронхиальной астмы | Княжеская Н.П.

В последние годы отмечен значительный прогресс в лечении бронхиальной астмы (БА). По–видимому, это связано с определением БА, как хронического воспалительного заболевания дыхательных путей, и вследствие этого – с широким применением ингаляционных глюкокортикостероидов (ГКС) в качестве базисных противовоспалительных препаратов. Однако несмотря на достигнутые успехи, уровень контроля над течением заболевания нельзя считать удовлетворительным. Так, например, почти каждый третий больной БА, как минимум, 1 раз в месяц просыпается ночью в связи с симптомами болезни. Более половины больных имеют ограничения физической активности, более трети вынуждены пропускать занятия в школе или отсутствовать на работе. Более 40% больных вынуждены обращаться за неотложной помощью вследствие обострения заболевания. Причины подобной ситуации многообразны, и не последнюю роль в этом играет недостаточная осведомленность врача в патогенезе БА и, соответственно, выбор неправильной тактики лечения.

Определение и классификация БА

Бронхиальная астма – хроническое заболевание дыхательных путей, в котором принимают участие многие клетки: тучные клетки, эозинофилы и Т–лимфоциты. У предрасположенных лиц это воспаление приводит к повторным эпизодам хрипов, одышки, тяжести в грудной клетке и кашлю, особенно ночью и/или ранним утром. Эти симптомы сопровождаются распространенной, но вариабельной обструкцией бронхиального дерева, которая, по крайней мере, частично обратима, спонтанно или под влиянием лечения. Воспаление также вызывает увеличение ответа дыхательных путей на различные стимулы (гиперреактивность).

Ключевыми положениями определения следует считать следующие:

1. БА – хроническое персистирующее воспалительное заболевание дыхательных путей вне зависимости от тяжести течения.

2. Воспалительный процесс приводит к гиперреактивности бронхов, обструкции и появлению респираторных симптомов.

3. Обструкция дыхательных путей обратима, по крайней мере, частично.

4. Атопия – генетическая предрасположенность к продукции иммуноглобулинов класса Е (может присутствовать не всегда).

Бронхиальную астму можно классифицировать на основе этиологии, тяжести течения и особенностей проявления бронхиальной обструкции.

Однако в настоящее время бронхиальную астму в первую очередь следует классифицировать по степени тяжести, т. к. именно это отражает степень выраженности воспалительного процесса в дыхательных путях и определяет тактику противовоспалительной терапии.

Степень тяжести определяется по следующим показателям:

  • Количество ночных симптомов в неделю.
  • Количество дневных симптомов в день и в неделю.
  • Кратность применения b2–агонистов короткого действия.
  • Выраженность нарушений физической активности и сна.
  • Значения пиковой скорости выдоха (ПСВ) и ее процентное соотношение с должным или наилучшим значением.
  • Суточные колебания ПСВ.
  • Объем проводимой терапии.

Существует 5 степеней тяжести течения БА: легкая интермиттирующая; легкая персистирующая; средней тяжести персистирующая; тяжелая персистирующая; тяжелая персистирующая стероидозависимая (табл. 1).

 

БА интермиттирующего течения: симптомы астмы реже 1 раза в неделю; короткие обострения (от нескольких часов до нескольких дней). Ночные симптомы 2 раза в месяц или реже; отсутствие симптомов и нормальная функция легких между обострениями: пиковая скорость выдоха (ПСВ) > 80% от должного и колебания ПСВ менее 20%.

БА легкого персистирующего течения. Симптомы 1 раз в неделю или чаще, но реже 1 раза в день. Обострения заболевания могут нарушать активность и сон. Ночные симптомы возникают чаще 2 раз в месяц. ПСВ более 80% от должного; колебания ПСВ 20–30%.

БА средней тяжести. Ежедневные симптомы. Обострения нарушают активность и сон. Ночные симптомы возникают более 1 раза в неделю. Ежедневный прием b2–агонистов короткого действия. ПСВ 60–80% от должного. Колебания ПСВ более 30%.

БА тяжелого течения: постоянные симптомы, частые обострения, частые ночные симптомы, физическая активность ограничена проявлениями астмы. ПСВ менее 60% от должного; колебания более 30%.

Необходимо отметить, что определение степени тяжести астмы по этим показателям возможно только перед началом лечения. Если больной уже получает необходимую терапию, то ее объем также должен учитываться. Таким образом, если у пациента по клинической картине определяется легкая персистирующая астма, но при этом он получает медикаментозное лечение, соответствующее тяжелой персистирующей астме, то у данного пациента диагностируется БА тяжелого течения.

БА тяжелого течения стероидозависимая: независимо от клинической картины пациент, получающий длительное лечение системными кортикостероидами, должен быть расценен, как страдающий БА тяжелого течения.

Ингаляционные ГКС

Рекомендован ступенчатый подход к терапии БА в зависимости от тяжести ее течения (табл. 1). Все препараты для лечения БА разделены на две основные группы: для длительного контроля воспалительного процесса и средства для купирования острых симптомов астмы. Основой терапии для длительного контроля воспалительного процесса являются ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС), которые следует применять, начиная со второй ступени (легкое персистирующее течение) до пятой (тяжелое стероидозависимое течение). Поэтому в настоящее время ИГКС рассматриваются в качестве средств первой линии для терапии БА. Чем выше степень тяжести течения БА, тем большие дозы ИГКС следует применять. По данным ряда исследований, у пациентов, начавших лечение ИГКС не позже двух лет от начала заболевания, отмечены существенные преимущества в улучшении контроля над симптомами астмы по сравнению с группой, начавшей лечение ИГКС по прошествии более чем 5 лет от дебюта заболевания.

Механизмы действия и фармакокинетика

ИГКС способны связываться со специфическими рецепторами в цитоплазме, активируют их и образуют с ними комплекс, который затем димеризуется и перемещается в ядро клетки, где связывается с ДНК и взаимодействует с механизмами транскрипции ключевых ферментов, рецепторов и других сложных белков. Это приводит к проявлению фармакологического и терапевтического действия.

Противовоспалительный эффект ИГКС связан с их ингибирующим действием на клетки воспаления и их медиаторы, включая продукцию цитокинов, вмешательство в метаболизм арахидоновой кислоты и синтез лейкотриенов и простагландинов, предотвращение миграции и активации клеток воспаления. ИГКС увеличивают синтез противовоспалительных белков (липокортина–1), увеличивают апоптоз и снижают количество эозинофилов путем ингибирования интерлейкина–5. Таким образом, ИГКС приводят к стабилизации клеточных мембран, уменьшают проницаемость сосудов, улучшают функцию b–рецепторов как путем синтеза новых, так и повышая их чувствительность, стимулируют эпителиальные клетки.

ИГКС отличаются от системных глюкокортикостероидов своими фармакологическими свойствами: липофильностью, быстротой инактивации, коротким периодом полувыведения из плазмы крови. Важно учитывать, что лечение ИГКС является местным (топическим), что обеспечивает выраженные противовоспалительные эффекты непосредственно в бронхиальном дереве при минимальных системных проявлениях. Количество ИГКС, доставляемое в дыхательные пути, зависит от номинальной дозы препарата, типа ингалятора, наличия или отсутствия пропеллента, а также техники выполнения ингаляции. До 80% пациентов испытывают сложности при использовании дозированных аэрозолей.

Наиболее важной характеристикой для проявления селективности и времени задержки препарата в тканях является липофильность. Благодаря липофильности ИГКС накапливаются в дыхательных путях, замедляется их высвобождение из тканей и увеличивается их сродство к глюкокортикоидному рецептору. Высоколипофильные ИГКС быстрее и лучше захватываются из просвета бронхов и длительно задерживаются в тканях дыхательных путей. ИГКС отличает от системных препаратов их топическое (местное) действие. Поэтому бесполезно назначать ингаляции системных ГКС (гидрокортизона, преднизолона и дексаметазона): эти препараты вне зависимости от способа применения обладают только системным действием.

В многочисленных рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях у больных БА показана эффективность всех доз ИГКС в сравнении с плацебо.

Системная биодоступность складывается из пероральной и ингаляционной. От 20 до 40% от ингалируемой дозы препарата попадает в дыхательные пути (это величина значительно варьирует в зависимости от средства доставки и от ингаляционной техники пациента). Легочная биодоступность зависит от процента попадания препарата в легкие, наличия или отсутствия носителя (лучшие показатели имеют ингаляторы, не содержащие фреон) и от абсорбции препарата в дыхательных путях. 60–80% ингаляционной дозы оседает в ротоглотке и проглатывается, подвергаясь затем полному или частичному метаболизму в желудочно–кишечном тракте и печени. Пероральная доступность зависит от абсорбции в желудочно–кишечном тракте и от выраженности эффекта «первого прохождения» через печень, благодаря чему в системный кровоток поступают уже неактивные метаболиты (за исключением беклометазона 17–монопропионата – активного метаболита беклометазона дипропионата). Дозы ИГКС до 1000 мкг/сутки (для флютиказона до 500 мкг/сут) обладают незначительным системным действием.

Все ИГКС имеют быстрый системный клиренс, сравнимый с величиной печеночного кровотока. Это один из факторов, снижающих системное действие ИГКС.

Характеристика наиболее часто используемых препаратов

К ИГКС относятся беклометазона дипропионат, будесонид, флютиказона пропионат, флунизолид, триамсинолона ацетонид, мометазона фуроат. Они выпускаются в виде дозированных аэрозолей, порошковых ингаляторов, а также в виде растворов для ингаляции через небулайзер (будесонид).

Беклометазона дипропионат. Применяется в клинической практике более 20 лет и остается одним из самых эффективных и часто используемых препаратов. Разрешено применение препарата у беременных. Выпускается в виде дозированного аэрозольного ингалятора (Бекотид 50 мкг, Беклофорте 250 мкг, Альдецин 50 мкг, Беклокорт 50 и 250 мкг, Бекломет 50 и 250 мкг/доза), дозированного ингалятора, активируемого вдохом (Беклазон Легкое Дыхание 100 и 250 мкг/доза), порошкового ингалятора (Бекодиск 100 и 250 мкг/доза ингалятор Дискхалер; мультидозовый ингалятор Изихейлер, Бекломет 200 мкг/доза). Для ингаляторов Бекотид и Беклофорте производятся специальные спейсеры – «Волюматик» (клапанный спейсер большого объема для взрослых) и «Бэбихалер» (2–клапанный спейсер малого объема с силиконовой лицевой маской для детей раннего возраста).

Будесонид. Современный высокоактивный препарат. Используется в виде дозированного аэрозольного ингалятора (Будесонид-мите 50 мкг/доза; Будесонид–форте 200 мкг/доза), порошкового ингалятора (Пульмикорт Турбухалер 200 мкг/доза; Бенакорт Циклохалер 200 мкг/доза) и суспензии для небулайзера (Пульмикорт 0,5 и 0,25 мг/доза). Пульмикорт Турбухалер – единственная лекарственная форма ИГКС, не содержащая носителя. Для дозированных ингаляторов Будесонид мите и Будесонид форте производится спейсер. Будесонид является составной частью комбинированного препарата Симбикорт.

Будесонид имеет наиболее благоприятный терапевтический индекс, что связано с его высоким сродством к глюкокортикоидным рецепторам, и ускоренным метаболизмом после системной абсорбции в легких и кишечнике. Будесонид является единственным ИГКС, для которого доказана возможность однократного применения. Фактор, обеспечивающий эффективность применения будесонида один раз в день, – ретенция будесонида в дыхательных путях в виде внутриклеточного депо благодаря обратимой эстерификации (образованию эфиров жирных кислот). При снижении концентрации свободного будесонида в клетке активируются внутриклеточные липазы, высвобождающийся из эфиров будесонид вновь связывается с рецептором. Подобный механизм не свойственен другим ГКС и позволяет пролонгировать противовоспалительный эффект. В ряде исследований показано, что внутриклеточное депонирование может оказаться более важным в плане активности препарата, чем сродство к рецептору.

Исследования последних лет по препарату Пульмикорт Турбухалер доказали, что он не влияет на конечный рост при длительном применении у детей, на минерализацию кости, не вызывает ангиопатию и катаракту. Пульмикорт также рекомендован к применению у беременных: установлено, что его применение не вызывает увеличения числа аномалий плода. Пульмикорт Турбухалер является первым и единственным ИГКС, которому FDA (организация по контролю за лекарственными средствами в США) присвоила категорию «В» в рейтинге лекарств, назначаемых при беременности. В эту категорию включаются лекарства, прием которых в период беременности является безопасным. Остальные ИГКС относятся к категории «С» (прием их во время беременности не рекомендуется).

Флютиказона пропионат. Самый высокоактивный препарат на сегодняшний день. Обладает минимальной пероральной биодоступностью (<1%). Эквивалентные терапевтические дозы флютиказона почти в два раза меньше, чем у беклометазона и будесонида в аэрозольном ингаляторе и сопоставимы с дозами будесонида в Турбухалере (табл. 2). По данным ряда исследований, флютиказона пропионат больше угнетает надпочечники, но в эквивалентных дозах имеет сходную с другими ИГКС активность в отношении надпочечников.

 

Представлен в виде дозированного аэрозольного ингалятора (Фликсотид 50, 125 и 250 мкг/доза) и порошкового ингалятора (Фликсотид Дискхалер – ротадиски 50, 100, 250 и 500 мкг/доза; Фликсотид Мультидиск 250 мкг/доза). Для аэрозольных ингаляторов производятся специальные спейсеры – «Волюматик» (клапанный спейсер большого объема для взрослых) и «Бэбихалер» (2–клапанный спейсер малого объема с силиконовой лицевой маской для детей раннего возраста). Флютиказон является составной частью комбинированного препарата Серетид Мультидиск.

Флунизолид. Препарат с низкой глюкокортикоидной активностью. На отечественном рынке представлен торговой маркой Ингакорт (дозированный ингалятор 250 мкг/доза, со спейсером). Несмотря на высокие терапевтические дозы, практически не имеет системных эффектов в связи с тем, что уже при первом прохождении через печень на 95% превращается в неактивное вещество. В настоящее время в клинической практике используется достаточно редко.

Триамсинолона ацетонид. Препарат с низкой гормональной активностью. Дозированный ингалятор 100 мкг/доза. Торговая марка Азмакорт, на российском рынке не представлен.

Мометазона фуроат. Препарат с высокой глюкокортикоидной активностью. На российском рынке представлен только в виде назального спрея Назонекс.

Клинические испытания, сравнивавшие эффективность ИГКС в виде улучшения симптомов и показателей функции внешнего дыхания, показывают, что:

  • Будесонид и беклометазона дипропионат в аэрозольных ингаляторах при одинаковых дозах практически не отличаются по эффективности.
  • Флютиказона пропионат обеспечивает такое же действие, как удвоенная доза беклометазона или будесонида в дозированном аэрозоле.
  • Будесонид, применяемый через Турбухалер, оказывает такое же действие, как удвоенная доза будесонида в дозированном аэрозоле.

Нежелательные эффекты

Современные ИГКС относятся к препаратам с высоким терапевтическим индексом и имеют высокий профиль безопасности даже при длительном применении. Выделяют системные и местные нежелательные эффекты. Системные нежелательные эффекты могут стать клинически значимыми только при использовании высоких доз. Они зависят от сродства препаратов к рецептору, липофильности, объема распределения, периода полувыведения, биодоступности и других факторов. Риск возникновения системных нежелательных для всех имеющихся в настоящее время ИГКС коррелирует с желательными эффектами в дыхательных путях. Применение ИГКС в среднетерапевтических дозах снижает риск возникновения системных эффектов.

В основном побочные эффекты ИГКС связаны с их путем применения и сводятся к кандидозу полости рта, осиплости голоса, раздражению слизистой и кашлю. Чтобы избежать этих явлений, необходима правильная техника ингаляции и индивидуальный подбор ИГКС.

Комбинированные препараты

Несмотря на то, что ИГКС являются основой терапии БА, они не всегда позволяют полностью контролировать воспалительный процесс в бронхиальном дереве и, соответственно, проявления БА. В связи с этим возникала необходимость в назначении b2–агонистов короткого действия по потребности или регулярно. Таким образом появилась острая потребность в новом классе препаратов, свободных от недостатков, которые присущи b2–агонистам короткого действия, и обладающих доказанным длительным протективным и противовоспалительным действием на дыхательные пути.

Были созданы и в настоящее время широко применяются b2–агонисты длительного действия, которые на фармацевтическом рынке представлены двумя препаратами: формотерола фумаратом и сальметерола ксинафоатом. В современных руководствах по терапии астмы рекомендовано добавление b2–агонистов длительного действия при недостаточном контроле БА монотерапией ингаляционными ГКС (начиная со второй ступени). В ряде исследований было показано, что комбинация ингаляционного ГКС с b2–агонистом длительного действия более эффективна, чем удвоение дозы ингаляционных ГКС, и приводит к более значимому улучшению функции легких и лучшему контролю над симптомами астмы. Было показано также снижение количества обострений и значимое улучшение качества жизни у пациентов, получающих комбинированную терапию. Таким образом, появление комбинированных препаратов, содержащих ингаляционный ГКС и b2–агонист длительного действия, – отражение эволюции взглядов на терапию БА.

Главным преимуществом комбинированной терапии является повышение эффективности лечения при использовании более низких доз ИГКС. Кроме того, соединение двух препаратов в одном ингаляторе облегчает пациенту выполнение назначений врача и потенциально улучшает комплайнс.

Серетид Мультидиск. Составными компонентами являются сальметерола ксинафоат и флютиказона пропионат. Обеспечивает высокий уровень контроля над симптомами БА. Используется только в качестве базисной терапии, может назначаться, начиная со второй ступени. Препарат представлен в различных дозировках: 50/100, 50/250, 50/500 мкг сальметерола/флютиказона в 1 дозе. Мультидиск относится к ингаляционным устройствам малого сопротивления, что позволяет использовать его и у пациентов со сниженной скоростью вдоха.

Симбикорт Турбухалер. Составными компонентами являются будесонид и формотерола фумарат. На российском рынке представлен в дозировке 160/4,5 мкг в 1 дозе (дозы препаратов указаны как доза на выходе). Важная особенность Симбикорта – возможность использовать его как для базисной терапии (для контроля воспалительного процесса), так и для немедленного облегчения симптомов астмы. Это обусловлено прежде всего свойствами формотерола (быстрое начало действия) и способностью будесонида активно действовать в течение 24 часов на слизистую бронхиального дерева.

Симбикорт дает возможность индивидуального гибкого дозирования (1–4 ингаляционные дозы в сутки). Симбикорт можно использовать, начиная со 2 ступени, но особенно он показан пациентам с нестабильной астмой, для которой характерны внезапные тяжелые приступы затрудненного дыхания.

Системные ГКС

Системные ГКС применяются в основном для купирования обострения БА. Наиболее эффективны пероральные ГКС. Внутривенно кортикостероиды назначают при обострении БА, если более желателен внутривенный доступ, или при нарушении всасывания из желудочно–кишечного тракта, используя высокие дозы (до 1 г преднизолона, метилпреднизолона и гидрокортизона). Кортикостероиды приводят к клинически значимому улучшению спустя 4 часа после их введения.

При обострении БА показан короткий курс пероральных ГКС (7–14 дней), причем начинают с высоких доз (30–60 мг преднизолона). В последних публикациях рекомендуют следующий короткий курс системных ГКС при не угрожающих жизни обострениях: 6 таблеток преднизолона утром (30 мг) в течение 10 дней с последующим прекращением приема. Хотя схемы лечения системными ГКС могут быть различными, основополагающими принципами являются назначение их в высоких дозах для быстрого достижения эффекта и последующая быстрая отмена. Следует помнить, что как только пациент оказывается готовым к приему ингаляционных ГКС, они должны быть ему назначены с соблюдением ступенчатого подхода.

Системные глюкокортикоиды следует назначить, если:

  • Обострение средней тяжести или тяжелое.
  • Назначение ингаляционных b2–агонистов короткого действия в начале лечения к улучшению не привело.
  • Обострение развилось, несмотря на то, что больной находился на длительном лечении пероральными кортикостероидами.
  • Для купирования предыдущих обострений требовались пероральные кортикостероиды.
  • 3 и более раз в год проводились курсы глюкокортикоидов.
  • Больной находится на ИВЛ.
  • Ранее были угрожающие жизни обострения.

Нежелательно использование пролонгированных форм системных стероидов для купирования обострений и проведения поддерживающей терапии БА.

Для длительной терапии при тяжелом течении БА системные ГКС (метилпреднизолон, преднизолон, триамсинолон, бетаметазон) следует назначать в наименьшей эффективной дозе. При длительном лечении альтернирующая схема назначения и прием в первой половине дня (для уменьшения влияния на циркадные ритмы секреции кортизола) вызывают наименьшее количество побочных эффектов. Следует подчеркнуть, что во всех случаях назначения системных стероидов больному должны быть назначены высокие дозы ингаляционных ГКС. Из пероральных ГКС предпочтение отдается тем, у которых отмечается минимальная минералокортикоидная активность, относительно короткий период полураспада и ограниченное действие на поперечно–полосатую мускулатуру (преднизолон, метилпреднизолон).

Стероидозависимость

Пациентам, которые вынуждены постоянно принимать системные ГКС, следует уделять особое внимание. Существует несколько вариантов формирования стероидозависимости у пациентов с БА и другими заболеваниями, сопровождающимися бронхообструкцией:

  • Отсутствие комплайенса (взаимодействия) врача и пациента.
  • Неназначение ингаляционных ГКС пациентам. Многие врачи считают, что нет необходимости назначать ингаляционные ГКС больным, получающим системные стероиды. Если пациент с БА получает системные стероиды, его следует расценивать, как больного с тяжелой формой БА, имеющего прямые показания к назначению высоких доз ингаляционных ГКС.
  • У больных системными заболеваниями (включая легочные васкулиты, например, синдром Чардж–Стросса) бронхиальная обструкция может быть расценена, как БА. Отмена системных стероидов у этих больных может сопровождаться тяжелыми проявлениями системного заболевания.
  • В 5% случаев встречается стероидорезистентность, для которой характерна резистентность стероидных рецепторов к стероидным препаратам. В настоящее время различают две подгруппы: больные с истинной стероидной резистентностью (тип II), не имеющие побочных эффектов при длительном приеме высоких доз системных ГКС, и пациенты с приобретенной резистентностью (тип I) – имеющие побочные эффекты системных ГКС. В последней подгруппе резистентность можно преодолеть, скорее всего, повышением дозы ГКС и назначением препаратов, имеющих аддитивный эффект.
Необходима разработка диагностических программ для пациентов, которые получают адекватную терапию, чувствительны к кортикостероидам, имеют высокий комплайнс, но несмотря на все это, испытывают симптомы астмы. Эти пациенты являются самыми «непонятными» с точки зрения терапии и с точки зрения патофизиологии. У них следует проводить тщательную дифференциальную диагностику для исключения других заболеваний, имитирующих клиническую картину БА.

 

 

Литература:

1. Бронхиальная астма. Глобальная стратегия: совместный доклад Национального института Сердце, Легкие, Кровь и Всемирной организации здравоохранения. Пульмонология, 1996.

2. Бронхиальная астма. Руководство для врачей России (формулярная система). «Пульмонология», приложение–99.

3. Ведущие направления в диагностике и лечении бронхиальной астмы. Основные положения отчета группы экспертов EPR–2. National Institute of Health. National Heart, Lung and Blood Institute. NIH publication–97. Перевод под ред. Проф. Цой А.Н., М, Грантъ,1998.

4. Ильина Н.И. Ингаляционные глюкокортикоиды. Астма.ru. Аллергические и респираторные заболевания. 0*2001 (пилотный выпуск).

5. Огородова Л.М. Системы ингаляционной доставки препаратов в дыхательные пути. Пульмонология, 1999; №1, 84–87

6. Формулярная система: лечение бронхиальной астмы. Астма. ru ,0. 2001, 6–9

7. Чучалин А.Г. Бронхиальная астма. Москва, 1997.

8. Цой А.Н. Ингаляционные глюкокортикоиды: эффективность и безопасность. РМЖ 2001; 9: 182–185

9. Цой А.Н. Сравнительная фармакокинетика ингаляционных глюкокортикоидов. Аллергология 1999; 3: 25–33

10. Agertoft L., Pedersen S. Effect of long–term treatment with inhaled budesonide on adult height in children with asthma. N Engl J Med 2000; 343: 1064–9

11. Ankerst J., Persson G., Weibull E. A high dose of budesonide/formoterol in a single inhaler was well tolerated by asthmatic patients. Eur Respir J 2000; 16 (Suppl 31): 33s+poster

12. Barnes P.J. Inhaled glucocorticoides for asthma. N. Engl. Med. 1995; 332: 868–75

13. Beclomethasone Dipropionate and Budesonide. The clinical evidence Reviewed. Respir Med 1998; 92 (Suppl B)

14. The British Guidelines on Asthma Management. Thorax, 1997; 52 (Suppl. 1) 1–20.

15. Burney PGJ. Current questions in the epidemiology of asthma, in Holgate ST, et al, Asthma: Physiology. Immunology, and Treatment. London, Academic Press, 1993, pp 3–25.

16. Crisholm S et al. Once–daily budesonide in mild asthma. Respir Med 1998; 421–5

17. Kips JC, O/Connor BJ, Inman MD, Svensson K, Pauwels RA, O/Byrne PM. A long–termed study of the antiinflammatory effect of low–dosed budesonide plus formoterol versus high–dosed budesonide in asthma. Am Respir Crit Care Med 2000; 161: 996–1001

18. McFadden ER, Casale TB, Edwards TB et al. Administration of budesonide once daily by means of Turbuhaler to subjects with stable asthma. J Allergy Clin Immunol 1999; 104: 46–52

19. Miller–Larsson A., Mattsson H., Hjertberg E., Dahlback M., Tunek A., Brattsand R. Reversible fatty acid conjugation of budesonide: novel mechanism foe prolonged retention of topically applied steroid in airway tissue. Drug Metab Dispos 1998; 26: 623–30

20. Miller–Larsson A. et al. Prolonged airway activity and improved selectivity of budesonide possibly due to esterification. Am J Respir Crit Care Med 2000;162: 1455–1461

21. Pauwels RA et al. Effect of inhaled formoterol and budesonide on exacerbations of asthma. N Engl J Med 1997; 337: 1405–11

22. Pedersen S, O/Byrne P. A comparison of the efficacy and safety of inhaled corticosteroides in asthma. Allergy 1997; 52 (Suppl 39): 1–34.

23. Woolcock A.et al. Comparison of addition of salmeterol to inhaled steroids with doubling of the dose of inhaled steroids. Am J Respir Crit Care Med, 1996, 153, 1481–8.

.

ИНГАЛЯЦИОННЫЕ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДЫ – НАИБОЛЕЕ ЭФФЕКТИВНЫЕ И БЕЗОПАСНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АСТМЫ | Суточникова О.А.

В обзорной форме приводится анализ ингаляционных кортикостероидов – наиболее эффективных противовоспалительных препаратов лечения бронхиальной астмы.


Показаны мeханизмы терапевтического действия и возможные местные осложнения в зависимости от дозировки, комбинации препаратов и способов их введения.

The paper analyzes inhaled glycocorticosteroids, the most effective antiinflammatory drugs in the treatment of asthma, shows the mechanisms of therapeutical action and possible local complications resulting from the dosage, combinations of drugs and routes of their administration.

О. А. Суточникова
НИИ пульмонологии Минздрава РФ, Москва
O. A. Sutochnikova
Research Institute of Pulmonology, Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow

Введение

   Бронхиальная астма (БА) в настоящее время является одним из наиболее распространенных заболеваний человека. Эпидемиологические исследования последних двадцати пяти лет свидетельствуют о том, что заболеваемость астмой достигла уровня 5% среди взрослого населения, а среди детей – 10%, представляя собой серьезную социальную, эпидемиологическую и медицинскую проблему, привлекая пристальное внимание врачебных обществ. Интернациональный консенсус (1995 г.) сформулировал рабочее определение БА, основываясь на патологических изменениях и функциональных расстройствах как следствиях воспаления дыхательных путей.
   Основной целью лечения при БА является улучшение качества жизни больного за счет предотвращения обострений, обеспечения нормальной функции легких, поддержания нормального уровня физической активности, исключения побочного действия лекарственных средств, применяющихся при лечении (National Hеart, Lung & Blood Institute, National Institutes of Health. International Consensus Report on diagnosis and management of asthma // Eur Respir J. – 1992). Исходя из ведущей роли воспаления в патогенезе БА, лечение предусматривает использование противовоспалительных средств, наиболее эффективными из которых являются кортикостероиды, уменьшающие сосудистую проницаемость, предотвращающие отек бронхиальной стенки, снижающие выход эффекторных клеток воспаления в бронхоальвеолярное пространство и блокирующие выработку медиаторов воспаления из эффекторных клеток (А. П. Чучалин,1994; Bergner,1994; Fuller и соавт.,1984).
   Еще в конце 40-х годов для лечения БА врачи стали использовать системные кортикостероиды (Carryer и соавт., 1950; Gelfand ML, 1951), которые сыграли значительную роль в терапии этого заболевания. Механизм действия кортикостероидов обусловлен их способностью связываться со специфическими глюкокортикоидными рецепторами в цитоплазме клетки. Однако длительный прием системных кортикостероидов приводит к возникновению нежелательных системных эффектов: синдром Иценко – Кушинга, стероидные диабет и остеопороз, артериальная гипертензия, медикаментозные язвы желудка и кишечника, частое возникновение оппортунистической инфекции, миопатий, что ограничивает их клиническое применение.
Фармакокинетика ингаляционных кортикостероидов

Показатель

Препарат

триамсинолона ацетонид беклометазона дипропионат флунизолид будесонид флутиказона пропионат
1/2 периода нахождения в плазме, ч

1,5

5,0

1,6

2,8

3,1

Объем распределения, л/кг

1,2

-

1,8

4,3

3,7

Клиренс плазмы, л/кг

1,2

-

1,0

1,4

0,87

Активность после первого прохождения через печень, %

-

10

20

10

-

Местная противовоспалительная активность, ед.

0,27

0,64

0,34

1,0

1,0

Литература И. М. Кахановский, 1995; R. Brattsand, 1982; R. Dahl, 1994 J. H. Toogood, 1977 И. М. Кахановский, 1995; C. Chaplin, 1980 P. Anderson, 1984; C. Chaplin, 1980; S. Clissold, 1984; S. Johansson, 1982; S. Pedersen, 1987; A. Ryrfeldt, 1982; J. Toogood, 1988 S. Harding, 1990; G. Phillips, 1990; U. Svendsen, 1990

   В крови кортикостероиды циркулируют в свободном и связанном состоянии. Связываются кортикостероиды с альбумином плазмы и транскортином. Биологически активными являются только свободные кортикостероиды. На количество свободных кортикостероидов, т.е. метаболически активных гормонов, которые поступают в клетки, влияют 3 фактора:

  • степень связывания с протеином плазмы;
  • скорость их метаболизма;
  • способность кортикостероидов связываться со специфическими внутриклеточными рецепторами (Muller и соавт, 1991; Ellul-Micallef, 1992).

   У системных кортикостероидов длительный период полувыведения, в связи с чем увеличивается период их биологического действия. Только 60% системных кортикостероидов связывается с белком плазмы, а 40% циркулирует свободно. Кроме того, при дефиците белка или использовании высокой дозы системных кортикостероидов свободная, биологически активная часть кортикостероидов в крови повышается. Это способствует развитию перечисленных выше системных побочных проявлений (Шимбах и соавт., 1988). Разобщить положительное антиастматическое действие и нежелательные системные проявления таблетированных стероидов сложно, а БА – это заболевание дыхательных путей, в связи с этим было высказано предположение о возможности местного применения кортикостероидов.

Противовоспалительное действие ингаляционных кортикостероидов

   В конце 60-х годов были созданы аэрозоли водорастворимого гидрокортизона и преднизолона. Однако попытки лечить астму этими препаратами оказались малоэффективными (Brokbank и соавт., 1956; Langlands и соавт., 1960) в связи с тем, что они оказывали низкое противоастматическое и высокое системное действие, которое может сравниваться с эффектом таблетированных кортикостероидов. В начале 70-х годов была синтезирована группа жирорастворимых кортикостероидов для местного применения аэрозольным путем, которые в отличие от водорастворимых обладали высокой местной противовоспалительной активностью, характеризовались низким системным действием или его отсутствием в пределах терапевтической концентрации. Клиническая эффективность такой формы препаратов была показана в ряде экспериментальных исследований (Clark, 1972; Morrow-Brown и соавт., 1972). Наиболее существенным в местном противовоспалительном действии ингаляционных кортикостероидов является (Borson и соавт., 1991; Cox и соавт., 1991; Venge и соавт., 1992):

  • торможение синтеза или снижение IgE-зависимого выхода медиаторов воспаления из лейкоцитов;
  • снижение выживания эозинофилов и образования колоний гранулоцитов и макрофагов;
  • повышение активности нейтральной эндопептидазы – фермента, разрушающего медиаторы воспаления;
  • подавление опосредованной моноцитами, эозинофильными катионными белками цитотоксичности и уменьшение их содержания в бронхоальвеолярном пространстве;
  • снижение проницаемости эпителия дыхательных путей и экссудации плазмы через эндотелиально-эпителиальный барьер;
  • снижение гиперреактивности бронхов;
  • торможение М-холинергической стимуляции за счет снижения количества и эффективности цГМФ.

   Противовоспалительный эффект ингаляционных кортикостероидов связан с воздействием на биологические мембраны и уменьшением проницаемости капилляров. Ингаляционные кортикостероиды стабилизируют лизосомальные мембраны, что приводит к ограничению выхода различных протеолитических энзимов за пределы лизосом и предупреждает деструктивные процессы в стенке бронхиального дерева. Они угнетают пролиферацию фибробластов и уменьшают синтез коллагена, что снижает темпы развития склеротического процесса в стенке бронхов (Burke и соавт., 1992; Jeffery и соавт., 1992), угнетают образование антител и иммунных комплексов, уменьшают чувствительность эффекторных тканей к аллергическим реакциям, способствуют бронхиальному цилиогенезу и восстановлению поврежденного эпителия бронхов (Laitinen и соавт., 1991a,b), снижают неспецифическую бронхиальную гиперреактивность (Juniper и соавт., 1991; Sterk, 1994).
   Ингаляционное введение кортикостероидов быстро создает высокую концентрацию лекарственного средства непосредственно в трахеобронхиальном дереве и позволяет избежать развития системных побочных проявлений (Agertoft и соавт., 1993). Такое применение препаратов у пациентов с зависимостью от системных кортикостероидов снижает потребность в постоянном их приеме. Установлено, что ингаляционные кортикостероиды не оказывают побочного действия на мукоцилиарный клиренс (Dechatean и соавт., 1986). Длительное лечение ингаляционными кортикостероидами в средних и промежуточных дозах (до 1,6 мг/сут) не только не приводит к морфологически видимым повреждениям эпителия и соединительной ткани бронхиальной стенки, что подтверждено на световом и электронно-микроскопическом уровнях, но и способствует бронхиальному цилиогенезу и восстановлению поврежденного эпителия (Laursen и соавт.,1988; Lundgren и соавт., 1977; 1988). В экспериментальных исследованиях при анализе бронхобиопсий у пациентов, получающих ингаляционные кортикостероиды, установлено, что соотношение бокаловидных и реснитчатых клеток увеличивается до уровня, аналогичного тому, который наблюдается у здоровых добровольцев (Laitinen, 1994), а при анализе цитограммы бронхоальвеолярной жидкости наблюдается исчезновение специфических воспалительных клеток – эозинофилов (Janson-Bjerklie, 1993).

Системное действие кортикостероидов

   Глюкокортикоиды оказывают влияние на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему. При воздействии на гипоталамус снижаются продукция и высвобождение им кортикотропин-рилизинг-фактора, понижаются продукция и высвобождение гипофизом адренокортикотропного гормона (АКТГ) и, как следствие, снижается продукция кортизола надпочечниками (Taylor и соавт., 1988).
   Длительный период лечения системными кортикостероидами, как правило, подавляет функцию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Были выявлены значительные индивидуальные различия в гипофизарном ответе на кортикотропин-рилизинг-фактор, при этом величина дозы получаемого через день преднизолона не объясняла этих различий (Schurmeyer и соавт., 1985). Значение персистирующей адренокортикальной гипофункции у пациентов, имеющих зависимость от системных кортикостероидов, не следует недооценивать (Ю. С. Ландышев и соавт., 1994), так как острые тяжелые эпизоды астмы, развившиеся на таком фоне, могут заканчиваться летально.
   Большой интерес представляет степень гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой супрессии при использовании ингаляционных кортикостероидов (Broide 1995; Jennings и соавт., 1990; 1991). Ингаляционные кортикостероиды оказывают умеренно выраженное системное воздействие за счет той части препарата, которая всасывается в бронхах, проглатывается и абсорбируется в кишечнике (Bisgard,и соавт., 1991; Prahl, 1991). Это связано с тем, что ингаляционные кортикостероиды имеют короткий период полувыведения, быстро биотрансформируются в печени после системной абсорбции, что значительно снижает время их биологического действия. При использовании высоких доз ингаляционных кортикостероидов (1,6 – 1,8 мг/сут) или их комбинации с системными кортикостероидами возникает риск развития системных побочных проявлений (Selroos и соавт., 1991). Воздействие ингаляционных кортикостероидов на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему у больных, которые их прежде не принимали, значительно меньше, чем у больных, использовавших ингаляционные кортикостероиды ранее (Toogood и соавт., 1992). Частота и степень выраженности супрессии увеличиваются при использовании высоких доз ингаляционных кортикостероидов у больных, получающих одновременно системную и ингаляционную кортикостероидную терапию, и при замене длительной терапии системными кортикостероидами на ингаляционные в высоких дозах (Brown и соавт., 1991; Wong и соавт., 1992). Существующая супрессия гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы может быть восстановлена, однако этот процесс может затягиваться до трех лет и более. К системным побочным проявлениям ингаляционных кортикостероидов относят частичную эозинопению (Chaplin и соавт., 1980; Evans и соавт., 1991; 1993). Продолжает дискутироваться вопрос о развитии остеопороза, замедлении роста и образовании катаракты при лечении ингаляционными кортикостероидами (Nadasaka, 1994; Wolthers и соавт., 1992). Однако возможность возникновения этих осложнений связывают с использованием данных препаратов в высоких дозах (1,2 – 2,4 мг/сут) в течение длительного периода (Ali и соавт., 1991; Kewley, 1980; Toogood и соавт., 1988; 1991; 1992). С другой стороны, замедление роста у некоторых детей, больных БА и получающих ингаляционные кортикостероиды, чаще связано с нарушениями в пубертатном периоде, но не зависит от влияния стероидной ингаляционной терапии (Balfour-Lynn, 1988; Nassif и соавт., 1981; Wolthers и соавт., 1991). Признается, что большие дозы ингаляционных кортикостероидов способны проникать через плацентарный барьер, оказывая тератогенное и фетотоксическое действие. Однако клиническое использование низких и средних терапевтических доз этих препаратов беременными женщинами, страдающими бронхиальной астмой, не отражается на увеличении частоты врожденных аномалий у новорожденных (Fitzsimons и соавт., 1986).
   У иммунокомпетентных больных частота, тяжесть и длительность вирусных или бактериальных инфекций не увеличиваются на фоне терапии ингаляционными кортикостероидами (Frank и соавт., 1985). В то же время из-за риска возникновения оппортунистической инфекции у иммунокомпрометированных пациентов ингаляционные кортикостероиды следует использовать с большой осторожностью. При сочетании БА, леченной ингаляционными препаратами, с активным туберкулезом дополнительная противотуберкулезная терапия, как правило, не требуется (Horton и соавт., 1977; Schatz и соавт., 1976).

Местные побочные проявления ингаляционных кортикостероидов

   К местным осложнениям ингаляционной кортикостероидной терапии относят кандидоз и дисфонию (Toogood и соавт., 1980). Было показано, что эти осложнения зависят от ежедневной дозы препарата (Toogood и соавт., 1977;1980). Рост дрожжеподобных грибов рода Candida в полости рта и глотке является результатом подавляющего действия ингаляционных кортикостероидов на защитные функции нейтрофилов, макрофагов и Т-лимфоцитов на поверхности их слизистой оболочки (Toogood и соавт., 1984). Дисфонию при использовании ингаляций кортикостероидов связывают с дискинезией мускулатуры, контролирующей напряжение голосовых связок (Williams и соавт., 1983). Неспецифическое раздражение голосовых связок пропеллентом – фреоном, содержащимся в дозированном аэрозольном ингаляторе в качестве газа-вытеснителя, может также вызывать дисфонию. Наиболее частая, тяжелая дисфония наблюдается у пациентов, которые по роду деятельности имеют нагрузку на голосовые связки - священников, диспетчеров, учителей, тренеров и др. (Toogood и соавт., 1980).

Современные ингаляционные кортикостероиды

   В настоящее время к основным препаратам группы ингаляционных кортикостероидов относят следующие: беклометазона дипропионат, бетаметазона валерат, будесонид, триамсинолона ацетонид, флунизолид и флутиказона пропионат, имеющие широкое применение в мировой пульмонологической практике и обладающие высокой эффективностью (Harding, 1990; Svendsen, 1990; Toogood и соавт., 1992). Однако они различаются по соотношению местной противовоспалительной активности и системному действию, о чем свидетельствует такой показатель, как терапевтический индекс. Из всех ингаляционных кортикостероидов будесонид имеет наиболее благоприятный терапевтический индекс (Dahl и соавт., 1994; Johansson и соавт., 1982; Phillips, 1990), что связано с его высоким сродством к глюкокортикоидным рецепторам и ускоренным метаболизмом после системной абсорбции в легких и кишечнике (Anderson и соавт., 1984; Brattsand и соавт. 1982; Chaplin и соавт., 1980; Clissold и соавт., 1984; Phillips 1990; Ryrfeldt и соавт., 1982).
   Для ингаляционных кортикостероидов (аэрозольная форма) установлено, что 10% препарата попадает в легкие, а 70% остается в полости рта и крупных бронхах (И. М. Кахановский и соавт., 1995; Dahl и соавт., 1994). У пациентов существует различная чувствительность к ингаляционным кортикостероидам (Н. Р.Палеев и соавт., 1994; Bogaska, 1994). Известно, что у детей метаболизм препаратов протекает быстрее, чем у взрослых (Jennings и соавт., 1991; Pedersen и соавт., 1987; Vaz и соавт., 1982). Фармакокинетика основных препаратов группы ингаляционных кортикостероидов представлена в таблице.

Вопросы дозировки и комбинации препаратов

   Ингаляционные и системные кортикостероиды проявляют суммарный эффект, если используются вместе (Toogood и соавт., 1978; Wya и соавт., 1978), но системная кортикостероидная активность комбинированного лечения (ингаляционные + системные кортикостероиды) в несколько раз ниже, чем у преднизолона, применяемого в ежедневной дозе, необходимой для достижения равноценного контроля над симптомами астмы.
   Установлено, что степень тяжести астмы коррелирует со степенью чувствительности к ингаляционным кортикостероидам (Toogood и соавт., 1985). Низкие дозы ингаляционных препаратов являются эффективными и надежными у больных легкой астмой, при коротком периоде заболевания и у большинства больных умеренно тяжелой хронической астмой (Lee и соавт., 1991; Reed, 1991). Повышенная доза является необходимой для быстрого достижения контроля над симптомами астмы (Boe, 1994; Toogood, 1977; 1983). Продолжать лечение, если необходимо, высокими дозами ингаляционных кортикостероидов следует до нормализации или улучшения показателей функции внешнего дыхания (Selroos и соавт., 1994; Van Essen-Zandvliet, 1994), что дает возможность части больных прекратить прием системных кортикостероидов или снизить их дозу (Tarlo и соавт., 1988). При клинической необходимости комбинированного использования ингаляционных и системных кортикостероидов дозу каждого препарата следует выбирать минимально эффективной для достижения максимального симптоматического эффекта (Selroos, 1994; Toogood, 1990; Toogood и соавт., 1978). У больных тяжелой астмой, имеющих зависимость от системных кортикостероидов, а также у части больных умеренно тяжелой хронической астмой при отсутствии эффекта от применения низких или средних доз ингаляционных препаратов необходимо использование их высоких доз – до 1,6 – 1,8 мг/сут. У таких больных оправдана их комбинация с системными кортикостероидами. Однако при приеме высоких доз ингаляционных кортикостероидов увеличивается риск орофарингеальных осложнений и снижения уровня утреннего кортизола в плазме (Toogood и соавт., 1977). Для выбора оптимальной дозировки и режима приема ингаляционных препаратов следует использовать показатели функции внешнего дыхания, ежедневный мониторинг пикфлоуметрии. Для длительного поддержания ремиссии заболевания доза ингаляционных кортикостероидов колеблется от 0,2 до 1,8 мг в сутки. В связи с тем что при использовании низких доз отсутствуют системные эффекты, оправдано профилактическое назначение таких доз на ранней стадии БА, что позволяет задержать прогрессирование заболевания (Haahtela и соавт., 1994; Van Essen-Zandvliet, 1994). У больных легкой астмой снижение гиперреактивности бронхов и стабилизация заболевания достигаются в течение 3 мес приема ингаляционных кортикостероидов (И. М. Кахановский и соавт., 1995).
   Больным астмой средней тяжести течения, леченным беклометазона дипропионатом и будесонидом, в среднем требуется 9 мес лечения для достижения достоверного снижения показателя гиперреактивности дыхательных путей (Woolcoch и соавт., 1988). В редких наблюдениях такое уменьшение достигалось только через 15 мес лечения. При резкой отмене ингаляционных кортикостероидов у больных астмой средней тяжести течения, которые лечились низкими дозами ингаляционных препаратов, в 50% наблюдений возникают рецидив заболевания через 10 дней и в 100% – через 50 дней (Toogood и соавт., 1990). С другой стороны, длительное и регулярное использование ингаляционных кортикостероидов увеличивает период ремиссии заболевания до 10 лет и более (Boe и соавт.,1989).

Способы введения ингаляционных кортикостероидов

   Недостатком ингаляционных кортикостероидов является сама методика введения препарата, требующая специального обучения больного. Эффективность ингаляционного препарата связана с задержкой его активных частиц в дыхательных путях. Однако такое удержание препарата в адекватной дозе часто оказывается трудным из-за нарушения техники ингаляции. Многие пациенты используют аэрозольный ингалятор неправильно, и плохая ингаляционная техника является главным фактором его крайне низкой эффективности (Crompton, 1982). Спейсеры и им подобные насадки для аэрозольных ингаляторов устраняют проблему синхронизации вдоха и освобождения дозы, уменьшают задержку препарата в гортани, увеличивают доставку в легкие (Newman и соавт., 1984), снижают частоту и тяжесть орофарингеального кандидоза (Toogood и соавт., 1981; 1984), гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую супрессию (Prachl и соавт., 1987), повышают противовоспалительную эффективность. Использование спейсера рекомендуется в случае клинической необходимости назначения антибиотиков или дополнительных системных кортикостероидов (Moren, 1978). Однако полностью исключить местные побочные проявления в виде кандидоза ротоглотки, дисфонии, спорадического кашля пока не удается. Для их устранения рекомендуются щадящий голосовой режим, уменьшение суточной дозы кортикостероидов (Moren, 1978).
   Более длительная задержка дыхания после вдоха может снизить отложение препарата во время выдоха в ротоглотке (Newman и соавт., 1982). Полоскания полости рта и горла сразу после ингаляции препарата снижают до минимума местную абсорбцию. Наблюдения показали, что 12-часовой интервал между ингаляциями кортикостероида является достаточным для временного восстановления нормальной защитной функции нейтрофилов, макрофагов и Т-лимфоцитов на поверхности слизистой полости рта. В исследованиях с беклометазона дипропионатом и будесонидом было показано, что разделение дневной дозы на два приема предупреждает развитие в ротоглотке колоний гриба рода Candida и устраняет молочницу (Toogood и соавт., 1984). Пароксизмальный кашель или бронхоспазм, который может быть вызван ингаляцией аэрозоля, у больных связан с раздражающим эффектом пропеллентов и задержкой частиц препарата в дыхательных путях, неправильной ингаляционной техникой, обострением сопутствующей инфекции дыхательных путей или недавно перенесенным обострением основного заболевания, после которого сохраняется повышенная гиперреактивность дыхательных путей. При этом большая часть дозы выбрасывается с рефлекторным кашлем и возникает ошибочное мнение о неэффективности препарата (Chim, 1987). Однако полное решение этой проблемы требует более действенных мер по устранению первичных причин: купирование сопутствующего инфекционного процесса, снижение гиперреактивности бронхов, улучшение мукоцилиарного клиренса. В совокупности это позволит ингалированному препарату попасть в периферические дыхательные пути, а не осесть в трахее и крупных бронхах, где отложение частиц вызывает рефлекторный кашель и бронхоспазм.
   Учитывая перечисленные побочные проявления и некоторые проблемы в использовании аэрозольных кортикостероидов, были разработаны ингаляционные кортикостероиды в виде сухой пудры. Для ингалирования этой формы препарата сконструированы специальные приспособления: ротохалер, турбохалер, спинхалер, дискхалер. Эти приборы имеют преимущества по сравнению с аэрозольным ингалятором (Selroos и соавт., 1993a; Thorsoon и соавт., 1993), так как активизируются дыханием за счет максимальной скорости вдоха, что устраняет проблему координации вдоха с освобождением дозы препарата, при отсутствии токсического эффекта пропеллента. Ингаляторы с лекарственным веществом в виде сухой пудры экологически безопасны, поскольку не содержат хлорофлюорокарбоны. Кроме того, ингаляционные кортикостероиды в виде сухой пудры оказывают более выраженное местное противовоспалительное действие и имеют преимущества по клинической эффективности (De Graaft и соавт., 1992; Lundback, 1993).

Заключение

   Ингаляционные кортикостероиды – в настоящее время наиболее эффективные противовоспалительные препараты для лечения БА. Исследования показали их эффективность, которая проявлялась в улучшении функции внешнего дыхания, снижении гиперчувствительности бронхов, уменьшении симптомов болезни, уменьшении частоты и тяжести обострений и улучшении качества жизни больных.
   Основным правилом кортикостероидной терапии является применение препаратов в минимальной эффективной дозе в течение возможно короткого периода времени, необходимого для достижения максимального симптоматического эффекта. Для лечения астмы тяжелого течения необходимо назначение высоких доз ингаляционных кортикостероидов на длительный период времени, что снизит потребность больных в таблетированных кортикостероидах. Такая терапия оказывает значительно меньшее системное побочное действие. Дозу препаратов следует подбирать индивидуально, так как оптимальная доза варьирует у отдельных больных и может изменяться с течением времени у одного и того же больного. Для выбора оптимальной дозировки и режима приема ингаляционных кортикостероидов следует использовать показатели функции внешнего дыхания, ежедневный мониторинг пикфлоуметрии. Дозу кортикостероидов всегда следует снижать постепенно. Постоянное наблюдение за больными, получающими кортикостероиды, имеет значение для выявления побочных реакций и обеспечения регулярности лечения. Развитие местных побочных проявлений ингаляционных кортикостероидов часто можно предотвратить, если использовать спейсер, полоскать рот после ингаляции. Правильная ингаляционная техника составляет 50% успеха при лечении больных бронхиальной астмой, что требует разработки и внедрения в повседневную практику методов правильного использования ингаляционных устройств для достижения максимальной эффективности действия ингаляционных препаратов. Необходимо помнить, что обострение астмы может свидетельствовать о неэффективности противовоспалительной терапии хронически протекающего заболевания и требует пересмотра проводимой поддерживающей терапии и дозировок используемых препаратов.

Рекомендуемая литература:

   1. Кахановский И. М., Соломатин А. С. Беклометазона дипропионат, будесонид и флунизолид в лечении бронхиальной астмы (обзор литературы и собственные исследования). Тер. арх. 1995;3:34–8.
   2. Ландышев Ю. С., Мищук В. П. Суточные ритмы уровня АКТГ, кортизола и 17-оксикортикостероидов у больных бронхиальной астмой. Тер. арх. 1994;3:12–5.
   3. Чучалин А. Г. Бронхиальная астма: глобальная стратегия. Тер. арх. 1994;3:3–8.
   4. Agertoft L, Pedersen S. Importance of the inhalation device on the effect of budesonide. Arch Dis Child 1993;69:130–3.
   5. Boe J, Bakke PP, Rodolen T, et al. High-dose inhaled steroid in asthmatics: moderate efficacy gain and suppression of the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis. Eur Respir J 1994;7:2179–84.
   6. Brattsand R, Thalen A, Roempke K,Kallstrom L, Gruvstad E. Development of new glucocorticoids with a very high ratio between topical and systemic activities. Eur J Respir Dis 1982;63(Suppl 122):62–73.
   7. Broide J,Soferman R, Kivity S, et al. Low-dose adrenocorticotropin test impaired adrenal function in patients taking inhaled corticosteroids. J Clin Endocrinol Metab 1995;80(4):1243–6.
   8. Burke C, Power CK, Norris A, et al. Lung function immunopathological changes after inhaled corticosteroid therapy in asthma. Eur Respir J 1992;5:73–9.
   9. Chaplin MD, Cooper WC, Segre EJ, Oren J, Jones RE, Nerenberg C. Correlation of flunisolide plasma levels to eosinopenic response in humans. J Allergy Clin Immunol 1980;65:445–53.
   10. Cox G, Ohtoshi T, Vancheri C, et al. Promotion of eosinophil survival by human bronchial epithelial cells and its modulation by steroids. Am J Respir Cell Mol Biol 1991;4:525–31.
   11. De Graaft CS, van den Bergh JAHM, de Bree AF, Stallaert RALM, Prins J, van Lier AA. A double blind clinical comparison of budesonide and beclomethasone dipropionate (BDP) given as dry powder formulations in asthma. Eur Respir J 1992;5(Suppl 15):359s.
   12. Evans PM, O’Connor BJ, Fuller RW, Barnes PJ, Chung KF. Effect of inhaled corticosteroids on peripherial blood eosinophil counts and density profiles in asthma. J Allergy Clin Immunol 1993;91(2):643–50.
   13. Fuller RW, Kelsey CR, Cole PJ, Dollery CT, Mac Dermot J. Dexamethasone inhibits the production of thromboxane B-2 and leukotriene B-4 by human alveolar and peritoneal macrophages in culture. Clin Sci 1984;67:653–6.
   14. Global Initiative for Asthma. National Institute of Health. National Heart, Lung and Blood Institute. Publ. 95-3659. Bethesda. 1995.
   15. Haahtela T, Jarvinen M, Kava T, et al. Effect of reducing or discontinuing inhaled budesonide in patients with mild asthma. N Engl J Med 1994;331(11):700–5.
   16. Harding SM. The human pharmacology of fluticasone propionate. Respir Med 1990;84(Suppl A):25–9
   17. Janson-Bjerklie S, Fahy J, Geaghan S, Golden J. Disappearance of eosinophils from bronchoalveolar lavage fluid after patient education and high-dose inhaled corticosteroids: a case report. Heart Lung 1993;22(3):235–8.
   18. Jeffery PK, Godfrey W, Adelroth E, et al. Effects of treatment on airway inflammation and thickening of basement membrane reticular collagen in asthma. Am Rev Respir Dis 1992;145:890–9.
   19. Laitinen LA, Laitinen A, Heino M, Haahtela T. Eosinophilic airway inflammation during exacerbation of asthma and its treatment with inhaled corticosteroid. Am Rev Respir Dis 1991;143:423–7.
   20. Laitinen LA, Laitinen A, Haahtela T. Treatment of eosinophilic airway inflammation with inhaled corticosteroid, budesonide, in newly diagnosed asthmatic patients (abstract). Eur Respir J 1991;4(Suppl.14):342S.
   21. Lundback B, Alexander M, Day J, et al. Evaluation of fluticasone propionate (500 micrograms day-1) administered either as dry powder via a Diskhaler inhaler or pressurized inhaler and compared with beclomethasone dipropionate (1000 micrograms day-1) administered by pressurized inhaler. Respir Med 1993;87(8):609–20.
   22. Selroos O, Halme M. Effect of a volumatic spacer and mouth rinsing on systemic and metered dose inhaler and dry powder inhaler. Thorax 1991;46:891–4.
   23. Toogood JH. Complications of topical steroid therapy for asthma. Am Rev Respir Dis 1990;141:89–96.
   24. Toogood JH, Lefcoe NM, Haines DSM, et al. Minimum dose requirements of steroid-dependent asthmatic patients for aerosol beclomethasone and oral prednisolone. J Allergy Clin Immunol 1978;61:355–64.
   25. Woolcock AJ, Yan K, Salome CM. Effect of therapy on bronchial hyperresponsiveness in the long-term management of asthma. Clin Allergy 1988;18:65.

 

Полный список использованной литературы имеется в редакции

Кортикостероиды при бронхиальной астме

Внимание! Применение гормональных препаратов для купирования приступов бронхиальной астмы оправдано. Но глюкокортикостероиды вредны, вызывают зависимость, нужно искать способы избавиться от них, или хотя бы уменьшить дозу (например, поменять климат). В последние годы отмечен значительный прогресс в лечении бронхиальной астмы (БА). По–видимому, это связано с определением БА, как хронического воспалительного заболевания дыхательных путей, и вследствие этого – с широким применением ингаляционных глюкокортикостероидов (ГКС) в качестве базисных противовоспалительных препаратов. Однако несмотря на достигнутые успехи, уровень контроля над течением заболевания нельзя считать удовлетворительным. Так, например, почти каждый третий больной БА, как минимум, 1 раз в месяц просыпается ночью в связи с симптомами болезни. Более половины больных имеют ограничения физической активности, более трети вынуждены пропускать занятия в школе или отсутствовать на работе. Более 40% больных вынуждены обращаться за неотложной помощью вследствие обострения заболевания. Причины подобной ситуации многообразны, и не последнюю роль в этом играет недостаточная осведомленность врача в патогенезе БА и, соответственно, выбор неправильной тактики лечения.

Определение и классификация БА

Бронхиальная астма – хроническое заболевание дыхательных путей, в котором принимают участие многие клетки: тучные клетки, эозинофилы и Т–лимфоциты. У предрасположенных лиц это воспаление приводит к повторным эпизодам хрипов, одышки, тяжести в грудной клетке и кашлю, особенно ночью и/или ранним утром. Эти симптомы сопровождаются распространенной, но вариабельной обструкцией бронхиального дерева, которая, по крайней мере, частично обратима, спонтанно или под влиянием лечения. Воспаление также вызывает увеличение ответа дыхательных путей на различные стимулы (гиперреактивность).

Ключевыми положениями определения следует считать следующие:

1. БА – хроническое персистирующее воспалительное заболевание дыхательных путей вне зависимости от тяжести течения.

2. Воспалительный процесс приводит к гиперреактивности бронхов, обструкции и появлению респираторных симптомов.

3. Обструкция дыхательных путей обратима, по крайней мере, частично.

4. Атопия – генетическая предрасположенность к продукции иммуноглобулинов класса Е (может присутствовать не всегда).

Бронхиальную астму можно классифицировать на основе этиологии, тяжести течения и особенностей проявления бронхиальной обструкции.

Однако в настоящее время бронхиальную астму в первую очередь следует классифицировать по степени тяжести, т. к. именно это отражает степень выраженности воспалительного процесса в дыхательных путях и определяет тактику противовоспалительной терапии.

Степень тяжести определяется по следующим показателям:

  • Количество ночных симптомов в неделю.
  • Количество дневных симптомов в день и в неделю.
  • Кратность применения b2–агонистов короткого действия.
  • Выраженность нарушений физической активности и сна.
  • Значения пиковой скорости выдоха (ПСВ) и ее процентное соотношение с должным или наилучшим значением.
  • Суточные колебания ПСВ.
  • Объем проводимой терапии.

Существует 5 степеней тяжести течения БА: легкая интермиттирующая; легкая персистирующая; средней тяжести персистирующая; тяжелая персистирующая; тяжелая персистирующая стероидозависимая.

БА интермиттирующего течения: симптомы астмы реже 1 раза в неделю; короткие обострения (от нескольких часов до нескольких дней). Ночные симптомы 2 раза в месяц или реже; отсутствие симптомов и нормальная функция легких между обострениями: пиковая скорость выдоха (ПСВ) > 80% от должного и колебания ПСВ менее 20%.

БА легкого персистирующего течения. Симптомы 1 раз в неделю или чаще, но реже 1 раза в день. Обострения заболевания могут нарушать активность и сон. Ночные симптомы возникают чаще 2 раз в месяц. ПСВ более 80% от должного; колебания ПСВ 20–30%.

БА средней тяжести. Ежедневные симптомы. Обострения нарушают активность и сон. Ночные симптомы возникают более 1 раза в неделю. Ежедневный прием b2–агонистов короткого действия. ПСВ 60–80% от должного. Колебания ПСВ более 30%.

БА тяжелого течения: постоянные симптомы, частые обострения, частые ночные симптомы, физическая активность ограничена проявлениями астмы. ПСВ менее 60% от должного; колебания более 30%.

Необходимо отметить, что определение степени тяжести астмы по этим показателям возможно только перед началом лечения. Если больной уже получает необходимую терапию, то ее объем также должен учитываться. Таким образом, если у пациента по клинической картине определяется легкая персистирующая астма, но при этом он получает медикаментозное лечение, соответствующее тяжелой персистирующей астме, то у данного пациента диагностируется БА тяжелого течения.

БА тяжелого течения стероидозависимая: независимо от клинической картины пациент, получающий длительное лечение системными кортикостероидами, должен быть расценен, как страдающий БА тяжелого течения.

Ингаляционные ГКС

Рекомендован ступенчатый подход к терапии БА в зависимости от тяжести ее течения (табл. 1). Все препараты для лечения БА разделены на две основные группы: для длительного контроля воспалительного процесса и средства для купирования острых симптомов астмы. Основой терапии для длительного контроля воспалительного процесса являются ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС), которые следует применять, начиная со второй ступени (легкое персистирующее течение) до пятой (тяжелое стероидозависимое течение). Поэтому в настоящее время ИГКС рассматриваются в качестве средств первой линии для терапии БА. Чем выше степень тяжести течения БА, тем большие дозы ИГКС следует применять. По данным ряда исследований, у пациентов, начавших лечение ИГКС не позже двух лет от начала заболевания, отмечены существенные преимущества в улучшении контроля над симптомами астмы по сравнению с группой, начавшей лечение ИГКС по прошествии более чем 5 лет от дебюта заболевания.

Механизмы действия и фармакокинетика

ИГКС способны связываться со специфическими рецепторами в цитоплазме, активируют их и образуют с ними комплекс, который затем димеризуется и перемещается в ядро клетки, где связывается с ДНК и взаимодействует с механизмами транскрипции ключевых ферментов, рецепторов и других сложных белков. Это приводит к проявлению фармакологического и терапевтического действия.

Противовоспалительный эффект ИГКС связан с их ингибирующим действием на клетки воспаления и их медиаторы, включая продукцию цитокинов, вмешательство в метаболизм арахидоновой кислоты и синтез лейкотриенов и простагландинов, предотвращение миграции и активации клеток воспаления. ИГКС увеличивают синтез противовоспалительных белков (липокортина–1), увеличивают апоптоз и снижают количество эозинофилов путем ингибирования интерлейкина–5. Таким образом, ИГКС приводят к стабилизации клеточных мембран, уменьшают проницаемость сосудов, улучшают функцию b–рецепторов как путем синтеза новых, так и повышая их чувствительность, стимулируют эпителиальные клетки.

ИГКС отличаются от системных глюкокортикостероидов своими фармакологическими свойствами: липофильностью, быстротой инактивации, коротким периодом полувыведения из плазмы крови. Важно учитывать, что лечение ИГКС является местным (топическим), что обеспечивает выраженные противовоспалительные эффекты непосредственно в бронхиальном дереве при минимальных системных проявлениях. Количество ИГКС, доставляемое в дыхательные пути, зависит от номинальной дозы препарата, типа ингалятора, наличия или отсутствия пропеллента, а также техники выполнения ингаляции. До 80% пациентов испытывают сложности при использовании дозированных аэрозолей.

Наиболее важной характеристикой для проявления селективности и времени задержки препарата в тканях является липофильность. Благодаря липофильности ИГКС накапливаются в дыхательных путях, замедляется их высвобождение из тканей и увеличивается их сродство к глюкокортикоидному рецептору. Высоколипофильные ИГКС быстрее и лучше захватываются из просвета бронхов и длительно задерживаются в тканях дыхательных путей. ИГКС отличает от системных препаратов их топическое (местное) действие. Поэтому бесполезно назначать ингаляции системных ГКС (гидрокортизона, преднизолона и дексаметазона): эти препараты вне зависимости от способа применения обладают только системным действием.

В многочисленных рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях у больных БА показана эффективность всех доз ИГКС в сравнении с плацебо.

Системная биодоступность складывается из пероральной и ингаляционной. От 20 до 40% от ингалируемой дозы препарата попадает в дыхательные пути (это величина значительно варьирует в зависимости от средства доставки и от ингаляционной техники пациента). Легочная биодоступность зависит от процента попадания препарата в легкие, наличия или отсутствия носителя (лучшие показатели имеют ингаляторы, не содержащие фреон) и от абсорбции препарата в дыхательных путях. 60–80% ингаляционной дозы оседает в ротоглотке и проглатывается, подвергаясь затем полному или частичному метаболизму в желудочно–кишечном тракте и печени. Пероральная доступность зависит от абсорбции в желудочно–кишечном тракте и от выраженности эффекта «первого прохождения» через печень, благодаря чему в системный кровоток поступают уже неактивные метаболиты (за исключением беклометазона 17–монопропионата – активного метаболита беклометазона дипропионата). Дозы ИГКС до 1000 мкг/сутки (для флютиказона до 500 мкг/сут) обладают незначительным системным действием.

Все ИГКС имеют быстрый системный клиренс, сравнимый с величиной печеночного кровотока. Это один из факторов, снижающих системное действие ИГКС.

Характеристика наиболее часто используемых препаратов

К ИГКС относятся беклометазона дипропионат, будесонид, флютиказона пропионат, флунизолид, триамсинолона ацетонид, мометазона фуроат. Они выпускаются в виде дозированных аэрозолей, порошковых ингаляторов, а также в виде растворов для ингаляции через небулайзер (будесонид).

Беклометазона дипропионат. Применяется в клинической практике более 20 лет и остается одним из самых эффективных и часто используемых препаратов. Разрешено применение препарата у беременных. Выпускается в виде дозированного аэрозольного ингалятора (Бекотид 50 мкг, Беклофорте 250 мкг, Альдецин 50 мкг, Беклокорт 50 и 250 мкг, Бекломет 50 и 250 мкг/доза), дозированного ингалятора, активируемого вдохом (Беклазон Легкое Дыхание 100 и 250 мкг/доза), порошкового ингалятора (Бекодиск 100 и 250 мкг/доза ингалятор Дискхалер; мультидозовый ингалятор Изихейлер, Бекломет 200 мкг/доза). Для ингаляторов Бекотид и Беклофорте производятся специальные спейсеры – «Волюматик» (клапанный спейсер большого объема для взрослых) и «Бэбихалер» (2–клапанный спейсер малого объема с силиконовой лицевой маской для детей раннего возраста).

Будесонид. Современный высокоактивный препарат. Используется в виде дозированного аэрозольного ингалятора (Будесонид-мите 50 мкг/доза; Будесонид–форте 200 мкг/доза), порошкового ингалятора (Пульмикорт Турбухалер 200 мкг/доза; Бенакорт Циклохалер 200 мкг/доза) и суспензии для небулайзера (Пульмикорт 0,5 и 0,25 мг/доза). Пульмикорт Турбухалер – единственная лекарственная форма ИГКС, не содержащая носителя. Для дозированных ингаляторов Будесонид мите и Будесонид форте производится спейсер. Будесонид является составной частью комбинированного препарата Симбикорт.

Будесонид имеет наиболее благоприятный терапевтический индекс, что связано с его высоким сродством к глюкокортикоидным рецепторам, и ускоренным метаболизмом после системной абсорбции в легких и кишечнике. Будесонид является единственным ИГКС, для которого доказана возможность однократного применения. Фактор, обеспечивающий эффективность применения будесонида один раз в день, – ретенция будесонида в дыхательных путях в виде внутриклеточного депо благодаря обратимой эстерификации (образованию эфиров жирных кислот). При снижении концентрации свободного будесонида в клетке активируются внутриклеточные липазы, высвобождающийся из эфиров будесонид вновь связывается с рецептором. Подобный механизм не свойственен другим ГКС и позволяет пролонгировать противовоспалительный эффект. В ряде исследований показано, что внутриклеточное депонирование может оказаться более важным в плане активности препарата, чем сродство к рецептору.

Исследования последних лет по препарату Пульмикорт Турбухалер доказали, что он не влияет на конечный рост при длительном применении у детей, на минерализацию кости, не вызывает ангиопатию и катаракту. Пульмикорт также рекомендован к применению у беременных: установлено, что его применение не вызывает увеличения числа аномалий плода. Пульмикорт Турбухалер является первым и единственным ИГКС, которому FDA (организация по контролю за лекарственными средствами в США) присвоила категорию «В» в рейтинге лекарств, назначаемых при беременности. В эту категорию включаются лекарства, прием которых в период беременности является безопасным. Остальные ИГКС относятся к категории «С» (прием их во время беременности не рекомендуется).

Флютиказона пропионат. Самый высокоактивный препарат на сегодняшний день. Обладает минимальной пероральной биодоступностью (<1%). Эквивалентные терапевтические дозы флютиказона почти в два раза меньше, чем у беклометазона и будесонида в аэрозольном ингаляторе и сопоставимы с дозами будесонида в Турбухалере (табл. 2). По данным ряда исследований, флютиказона пропионат больше угнетает надпочечники, но в эквивалентных дозах имеет сходную с другими ИГКС активность в отношении надпочечников.

Представлен в виде дозированного аэрозольного ингалятора (Фликсотид 50, 125 и 250 мкг/доза) и порошкового ингалятора (Фликсотид Дискхалер – ротадиски 50, 100, 250 и 500 мкг/доза; Фликсотид Мультидиск 250 мкг/доза). Для аэрозольных ингаляторов производятся специальные спейсеры – «Волюматик» (клапанный спейсер большого объема для взрослых) и «Бэбихалер» (2–клапанный спейсер малого объема с силиконовой лицевой маской для детей раннего возраста). Флютиказон является составной частью комбинированного препарата Серетид Мультидиск.

Флунизолид. Препарат с низкой глюкокортикоидной активностью. На отечественном рынке представлен торговой маркой Ингакорт (дозированный ингалятор 250 мкг/доза, со спейсером). Несмотря на высокие терапевтические дозы, практически не имеет системных эффектов в связи с тем, что уже при первом прохождении через печень на 95% превращается в неактивное вещество. В настоящее время в клинической практике используется достаточно редко.

Триамсинолона ацетонид. Препарат с низкой гормональной активностью. Дозированный ингалятор 100 мкг/доза. Торговая марка Азмакорт, на российском рынке не представлен.

Мометазона фуроат. Препарат с высокой глюкокортикоидной активностью. На российском рынке представлен только в виде назального спрея Назонекс.

Клинические испытания, сравнивавшие эффективность ИГКС в виде улучшения симптомов и показателей функции внешнего дыхания, показывают, что:

  • Будесонид и беклометазона дипропионат в аэрозольных ингаляторах при одинаковых дозах практически не отличаются по эффективности.
  • Флютиказона пропионат обеспечивает такое же действие, как удвоенная доза беклометазона или будесонида в дозированном аэрозоле.
  • Будесонид, применяемый через Турбухалер, оказывает такое же действие, как удвоенная доза будесонида в дозированном аэрозоле.

Нежелательные эффекты

Современные ИГКС относятся к препаратам с высоким терапевтическим индексом и имеют высокий профиль безопасности даже при длительном применении. Выделяют системные и местные нежелательные эффекты. Системные нежелательные эффекты могут стать клинически значимыми только при использовании высоких доз (длительное применение также может иметь негативные последствия для здоровья). Они зависят от сродства препаратов к рецептору, липофильности, объема распределения, периода полувыведения, биодоступности и других факторов. Риск возникновения системных нежелательных для всех имеющихся в настоящее время ИГКС коррелирует с желательными эффектами в дыхательных путях. Применение ИГКС в среднетерапевтических дозах снижает риск возникновения системных эффектов.

В основном побочные эффекты ИГКС связаны с их путем применения и сводятся к кандидозу полости рта, осиплости голоса, раздражению слизистой и кашлю. Чтобы избежать этих явлений, необходима правильная техника ингаляции и индивидуальный подбор ИГКС.

Комбинированные препараты

Несмотря на то, что ИГКС являются основой терапии БА, они не всегда позволяют полностью контролировать воспалительный процесс в бронхиальном дереве и, соответственно, проявления БА. В связи с этим возникала необходимость в назначении b2–агонистов короткого действия по потребности или регулярно. Таким образом появилась острая потребность в новом классе препаратов, свободных от недостатков, которые присущи b2–агонистам короткого действия, и обладающих доказанным длительным протективным и противовоспалительным действием на дыхательные пути.

Были созданы и в настоящее время широко применяются b2–агонисты длительного действия, которые на фармацевтическом рынке представлены двумя препаратами: формотерола фумаратом и сальметерола ксинафоатом. В современных руководствах по терапии астмы рекомендовано добавление b2–агонистов длительного действия при недостаточном контроле БА монотерапией ингаляционными ГКС (начиная со второй ступени). В ряде исследований было показано, что комбинация ингаляционного ГКС с b2–агонистом длительного действия более эффективна, чем удвоение дозы ингаляционных ГКС, и приводит к более значимому улучшению функции легких и лучшему контролю над симптомами астмы. Было показано также снижение количества обострений и значимое улучшение качества жизни у пациентов, получающих комбинированную терапию. Таким образом, появление комбинированных препаратов, содержащих ингаляционный ГКС и b2–агонист длительного действия, – отражение эволюции взглядов на терапию БА.

Главным преимуществом комбинированной терапии является повышение эффективности лечения при использовании более низких доз ИГКС. Кроме того, соединение двух препаратов в одном ингаляторе облегчает пациенту выполнение назначений врача и потенциально улучшает комплайнс.

Серетид Мультидиск. Составными компонентами являются сальметерола ксинафоат и флютиказона пропионат. Обеспечивает высокий уровень контроля над симптомами БА. Используется только в качестве базисной терапии, может назначаться, начиная со второй ступени. Препарат представлен в различных дозировках: 50/100, 50/250, 50/500 мкг сальметерола/флютиказона в 1 дозе. Мультидиск относится к ингаляционным устройствам малого сопротивления, что позволяет использовать его и у пациентов со сниженной скоростью вдоха.

Симбикорт Турбухалер. Составными компонентами являются будесонид и формотерола фумарат. На российском рынке представлен в дозировке 160/4,5 мкг в 1 дозе (дозы препаратов указаны как доза на выходе). Важная особенность Симбикорта – возможность использовать его как для базисной терапии (для контроля воспалительного процесса), так и для немедленного облегчения симптомов астмы. Это обусловлено прежде всего свойствами формотерола (быстрое начало действия) и способностью будесонида активно действовать в течение 24 часов на слизистую бронхиального дерева.

Симбикорт дает возможность индивидуального гибкого дозирования (1–4 ингаляционные дозы в сутки). Симбикорт можно использовать, начиная со 2 ступени, но особенно он показан пациентам с нестабильной астмой, для которой характерны внезапные тяжелые приступы затрудненного дыхания.

Системные ГКС

Системные ГКС применяются в основном для купирования обострения БА. Наиболее эффективны пероральные ГКС. Внутривенно кортикостероиды назначают при обострении БА, если более желателен внутривенный доступ, или при нарушении всасывания из желудочно–кишечного тракта, используя высокие дозы (до 1 г преднизолона, метилпреднизолона и гидрокортизона). Кортикостероиды приводят к клинически значимому улучшению спустя 4 часа после их введения.

При обострении БА показан короткий курс пероральных ГКС (7–14 дней), причем начинают с высоких доз (30–60 мг преднизолона). В последних публикациях рекомендуют следующий короткий курс системных ГКС при не угрожающих жизни обострениях: 6 таблеток преднизолона утром (30 мг) в течение 10 дней с последующим прекращением приема. Хотя схемы лечения системными ГКС могут быть различными, основополагающими принципами являются назначение их в высоких дозах для быстрого достижения эффекта и последующая быстрая отмена. Следует помнить, что как только пациент оказывается готовым к приему ингаляционных ГКС, они должны быть ему назначены с соблюдением ступенчатого подхода.

Системные глюкокортикоиды следует назначить, если:

  • Обострение средней тяжести или тяжелое.
  • Назначение ингаляционных b2–агонистов короткого действия в начале лечения к улучшению не привело.
  • Обострение развилось, несмотря на то, что больной находился на длительном лечении пероральными кортикостероидами.
  • Для купирования предыдущих обострений требовались пероральные кортикостероиды.
  • 3 и более раз в год проводились курсы глюкокортикоидов.
  • Больной находится на ИВЛ.
  • Ранее были угрожающие жизни обострения.

Нежелательно использование пролонгированных форм системных стероидов для купирования обострений и проведения поддерживающей терапии БА.

Для длительной терапии при тяжелом течении БА системные ГКС (метилпреднизолон, преднизолон, триамсинолон, бетаметазон) следует назначать в наименьшей эффективной дозе. При длительном лечении альтернирующая схема назначения и прием в первой половине дня (для уменьшения влияния на циркадные ритмы секреции кортизола) вызывают наименьшее количество побочных эффектов. Следует подчеркнуть, что во всех случаях назначения системных стероидов больному должны быть назначены высокие дозы ингаляционных ГКС. Из пероральных ГКС предпочтение отдается тем, у которых отмечается минимальная минералокортикоидная активность, относительно короткий период полураспада и ограниченное действие на поперечно–полосатую мускулатуру (преднизолон, метилпреднизолон).

Стероидозависимость

Пациентам, которые вынуждены постоянно принимать системные ГКС, следует уделять особое внимание. Существует несколько вариантов формирования стероидозависимости у пациентов с БА и другими заболеваниями, сопровождающимися бронхообструкцией:

  • Отсутствие комплайенса (взаимодействия) врача и пациента.
  • Неназначение ингаляционных ГКС пациентам. Многие врачи считают, что нет необходимости назначать ингаляционные ГКС больным, получающим системные стероиды. Если пациент с БА получает системные стероиды, его следует расценивать, как больного с тяжелой формой БА, имеющего прямые показания к назначению высоких доз ингаляционных ГКС.
  • У больных системными заболеваниями (включая легочные васкулиты, например, синдром Чардж–Стросса) бронхиальная обструкция может быть расценена, как БА. Отмена системных стероидов у этих больных может сопровождаться тяжелыми проявлениями системного заболевания.
  • В 5% случаев встречается стероидорезистентность, для которой характерна резистентность стероидных рецепторов к стероидным препаратам. В настоящее время различают две подгруппы: больные с истинной стероидной резистентностью (тип II), не имеющие побочных эффектов при длительном приеме высоких доз системных ГКС, и пациенты с приобретенной резистентностью (тип I) – имеющие побочные эффекты системных ГКС. В последней подгруппе резистентность можно преодолеть, скорее всего, повышением дозы ГКС и назначением препаратов, имеющих аддитивный эффект.

Необходима разработка диагностических программ для пациентов, которые получают адекватную терапию, чувствительны к кортикостероидам, имеют высокий комплайнс, но несмотря на все это, испытывают симптомы астмы. Эти пациенты являются самыми «непонятными» с точки зрения терапии и с точки зрения патофизиологии. У них следует проводить тщательную дифференциальную диагностику для исключения других заболеваний, имитирующих клиническую картину БА.

Источник: https://www.rmj.ru/articles/pulmonologiya/Glyukokortikosteroidy_v_terapii_bronhialynoy_astmy/

Ингаляционные глюкокортикоиды – препараты, применяемые для лечения бронхиальной астмы. Но кроме этого, используются для лечения заболеваний дыхательных путей, связанных с образованием отеков, воспалений, приступом удушья. При местном применении гормональных веществ через ингалятор, небулайзер активные компоненты максимально локализуются в патологических местах. Благодаря этому увеличивается терапевтический эффект, снижается вероятность развития нежелательных явлений со стороны ЖКТ, нервной, кровеносной системы.

Особенности действия ингаляционных кортикостероидов

Препараты считаются самыми эффективными средствами для предупреждения приступов бронхиальной астмы, проведения поддерживающей терапии. Для купирования острых симптомов медикаменты не используются, поскольку терапевтический эффект достигается медленно.

Ингаляционные глюкокортикостероиды обладают выраженным противовоспалительным, противоотечным свойством. При длительном применении снижается гиперактивность дыхательных путей, повышается стойкость организма к воздействию провоцирующих факторов. Глюкокортикостероиды назначают при бронхиальной астме средней, тяжелой формы.

Активными компонентами лекарств выступают:

  1. будесонид;
  2. триамцинолона ацетонид;
  3. беклометазон;
  4. флунизолид;
  5. флутиказон.

Стойкий результат развивается за неделю. Максимальное воздействие наблюдается через месяц регулярного применения. Во время ингаляции в легкие попадает не больше 20% глюкокортикостероидов. Остальная доза медикамента оседает на поверхности верхних дыхательных органов, попадает в желудок, затем проходит процессы метаболизма.

Побочные явления

Ингаляционные кортикостероиды – препараты, которые при неправильном либо длительном применении вызывают нежелательные явления.

  • Системные реакции возникают при превышении дозировки, продолжительном курсе терапии дольше 1-го месяца. Наблюдается угнетение работы надпочечников, у женщин развивается остеопороз, у детей наблюдается задержка в росте.
  • Местные реакции возникают чаще. Самые тяжелые из них – дисфония, кандидоз ротовой полости. После применения ингаляционных глюкокортикостероидов может наблюдаться боль в горле, осиплость голоса. Состояние нормализуется в течение суток. Атрофических преобразований препараты не вызывают даже при очень длительном применении в течение десяти лет.

Кандидоз ротовой полости чаще развивается у людей пожилого возраста, маленьких детей, ингаляциях больше 2-х раз за сутки, превышении дозировки. Для снижения развития побочных эффектов рекомендуется использовать ингаляционные глюкокортикостероиды через спейсер, полоскать рот, промывать нос водой либо содовым раствором после процедуры.

Ингаляционные глюкокортикоиды при бронхиальной астме

Существует множество препаратов с разным активным веществом, одинаковым механизмом действия.

Беклометазон

Считается лучшим глюкокортикостероидом. Обладает минимальным системным воздействием. Ингаляционно назначают по 2-3 приема за сутки. Выпускается в форме дозированных ингаляторов, бекодисков.

Будесонид

Считается наиболее безопасным веществом. Будесонид меньше воздействует на функционирование надпочечников, чем другие кортикостероиды. Редко вызывает побочные явления при продолжительном применении. Терапевтический эффект наступает быстрее. Кроме бронхиальной астмы используется для лечения тяжелых форм бронхитов, ларинготрахеитов, ложного крупа, ХОБЛ. При использовании через компрессорный небулайзер действие медикамента развивается в течение 1 часа. Выпускается в форме дозированных ингаляторов, растворов. Назначают ингаляции 1-2 раза в сутки.

Триамцинолон

На 20% активность выше, нежели у других ингаляционных глюкококртикостероидов, но гораздо чаще развиваются системные побочные эффекты. Рекомендуется использовать для короткого курса лечения. Детям назначают с 6-ти лет. За сутки делают до 4-х ингаляций. Выпускается в форме ингалятора с удобным спейсером.

Флутиказон

Современный ингаляционный глюкокортикостерод. Терапевтический эффект наступает быстро, применяется в меньших дозах, чем другие гормоны, редко вызывает побочные эффекты. Детям назначают с 5-ти лет. За сутки делают 2 ингаляции. Выпускается в форме дозированных ингаляторов.

Препараты ингаляционные глюкокортикостероиды подбираются индивидуально в каждом случае. Выбор зависит от возраста, тяжести заболевания, общего состояния здоровья, индивидуальных особенностей организма.

Список медикаментов:

  • Будесонид;
  • Пульмикорт;
  • Тафен назаль;
  • Новопульмон Е;
  • Дексаметазон.

Вопрос замены одного глюкокортикостероида другим должен обсуждаться со специалистом.

Глюкокортикостероиды для небулайзера

При тяжелых формах ларингитов, трахеитов, бронхитов возникает необходимость применения гормональных препаратов. Их действие направлено на купирование воспалительного процесса, снятие отека, облегчение дыхания, повышение защитных функций организма.

Ингаляции делают с помощью компрессорного небулайзера. Дозировка подбирается индивидуально, в зависимости от возраста. Обычно 1-2 мл медикамента. Непосредственно перед проведением ингаляции добавляют физраствор. Максимальная доза готового лекарства 5 мл. Больше в чашу небулайзера заливать нельзя. Процедуру делают 5-10 минут 1-2 раза на день. Длительность лечения от трех до десяти дней. Чаще всего используется Пульмикорт, Будесонид. Разрешается проводить дыхательные процедуры детям с 6 лет.

Дозировка для лечения болезней органов дыхания

Доза Объем (мл) с концентрацией 0,25 мг Количество ингаляций за сутки
0,25 1 1-2
0,5 2
0,75 3
1 4

Количество физраствора зависит от объема назначаемого препарата. Если терапевтическая доза составляет 1 мл, добавляют 3 мл физраствора, 2 мл – смешивают в равных пропорциях. Доза в 4 мл обычно назначается взрослым, не требует разведения физраствором.

Источник: https://nebulyzer-shop.ru/ingalyacionnye-glyukokortikosteroidy

Ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) – основа противовоспалительной терапии бронхиальной астмы. Эффективность, безопасность и области применения суспензии Пульмикорт (будесонид) | Княжеская Н.П., Чучалин А.Г.

В настоящее время бронхиальную астму (БА) рассматривают как особое хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей с прогрессирующим течением этого воспаления без специальной терапии. Имеется достаточное количество различных лекарственных препаратов, которые позволяют эффективно бо­роться с этим воспалением. Основой терапии для дли­тельного контроля воспалительного процесса яв­ляются ИГКС, которые следует применять при персистирующей БА любой степени тяжести.

История вопроса
Одним из наиболее значимых достижений медицины ХХ века явилось внедрение в клиническую практику глюкокортикостероидных препаратов (ГКС). Широкое применение эта группа препаратов получила и в пульмонологии.
ГКС были синтезированы в конце 40–х годов прошлого века и вначале существовали исключительно в виде системных препаратов (пероральные и инъекционные формы). Прак­ти­чески сразу началось их применение при лечении тяжелых форм бронхиальной астмы, однако, несмотря на по­ложительный ответ на терапию, их использование ограничивалось выраженными системными побочными эф­фектами: развитием стероидного васкулита, системного остеопороза, стероид–индуци­рован­ного сахарного диабета, синдрома Иценко–Ку­шинга и т.д. Поэтому врачи и пациенты считали назначение ГКС крайней мерой, «терапией отчаяния». Попытки ингаляционного при­менения системных ГКС не увенчались успехом, по­скольку независимо от способа введения этих препаратов сохранялись их системные осложнения, а терапевтический эффект был минимальным. Та­ким образом, невозможно даже рассматривать использование системных глюкокортикостероидов через небулайзер.
И хотя практически сразу после создания системных ГКС встал вопрос о разработке топических форм, но на решение этой проблемы потребовалось почти 30 лет. Первая публикация об успешном применении топических стероидов датирована 1971 годом и касалась применения беклометазона дипропионата при аллергическом рините, а в 1972 году этот препарат был успешно применен для лечения бронхиальной астмы.
В настоящее время ИГКС рассматриваются в качестве средств первой линии в терапии бронхиальной астмы. Чем выше тяжесть течения бронхиальной астмы, тем большие дозы ингаляционных стероидов следует применять. По данным ряда исследований, у пациентов, начавших лечение ИГКС не позднее двух лет от начала заболевания, отмечены существенные преимущества в улучшении контроля над симптомами астмы по сравнению с группой, начавшей лечение ИГКС по прошествии более чем 5 лет от дебюта заболевания.
ИГКС являются базисными, то есть основными препаратами в лечении всех патогенетических вариантов бронхиальной астмы (БА) персистирующего течения, начиная с легкой степени тяжести.
Топические формы практически безопасны и не вызывают системных осложнений даже при длительном применении в высоких дозах.
Несвоевременная и неадекватная терапия ИГКС может привести не только к неконтролируемому течению БА, но и к развитию жизнеугрожающих состояний, требующих назначения гораздо более серьезной системной стероидной терапии. В свою очередь, длительная системная стероидная терапия даже небольшими дозами может сформировать ятрогенные болезни. Следует учитывать, что препараты для контроля заболевания (базисная терапия) следует применять ежедневно и длительно. Поэтому основное требование к ним – они должны быть не только эффективными, но и прежде всего безопасными.
Противовоспалительный эффект ИГКС связан с их ингибирующим действием на клетки воспаления и их медиаторы, включая продукцию цитокинов, вмешательство в метаболизм арахидоновой кислоты и синтез лейкотриенов и простагландинов, снижение проницаемости микрососудов, предотвращение прямой миграции и активации клеток воспаления, повышение чувствительности –рецепторов гладкой мускулатуры. ИГКС увеличивают синтез противовоспалительных белков (липокортина–1), увеличивают апоптоз и снижают количество эозинофилов путем ингибирования интерлейкина–5. Таким образом, ИГКС приводят к стабилизации клеточных мембран, уменьшают проницаемость сосудов, улучшают функцию –рецепторов как путем синтеза новых, так и повышая их чувствительность, стимулируют эпителиальные клетки.
ИГКС отличаются от системных глюкокортикостероидов своими фармакологическими свойствами: липофильностью, быстротой инактивации, коротким периодом полувыведения из плазмы крови. Важно учитывать, что лечение ИГКС является местным (топическим), что обеспечивает выраженные противовоспалительные эффекты непосредственно в бронхиальном дереве при минимальных системных проявлениях. Количество ИГКС, доставляемое в дыхательные пути, будет зависеть от номинальной дозы препарата, типа ингалятора, наличия или отсутствия пропеллента, а также техники выполнения ингаляции.
К ИГКС относятся беклометазон дипропионат (БДП), будесонид (БУД), флутиказона пропионат (ФП), мометазона фуроат (МФ). Они выпускаются в виде дозированных аэрозолей, сухой пудры, а также в виде растворов для использования в небулайзерах (Пульмикорт).
Особенности будесонида
как ингаляционного глюкокортикостероида
Из всех ингаляционных глюкокортикоидов будесонид имеет наиболее благоприятный терапевтический индекс, что связано с его высоким сродством к глюкокортикоидным рецепторам и ускоренным метаболизмом после системной абсорбции в легких и кишечнике. Отличительными особенностями будесонида среди других препаратов этой группы являются: промежуточная липофильность, длительная задержка в ткани благодаря конъюгации с жирными кислотами и высокая активность в отношении кортикостероидного рецептора. Сочетание этих свойств определяет исключительно высокую эффективность и безопасность будесонида в ряду других ИКС. Будесонид отличается несколько меньшей липофильностью в сравнении с другими современными ИКС, такими как флутиказон и мометазон. Меньшая липофильность позволяет будесониду быстрее и более эффективно проникать через слой слизи, покрывающий слизистую оболочку в сравнении с более липофильными препаратами. Эта очень важная особенность данного препарата во многом определяет его клиническую эффективность. Предполагается, что в основе большей эффективности БУД в сравнении с ФП при применении в виде водных суспензий при аллергическом рините лежит именно меньшая липофильность БУД. Попадая внутрь клетки, будесонид образует эфиры (конъюгаты) с длинноцепочечными жирными кислотами, такими как олеиновая и ряд других. Липофильность таких конъюгатов очень высока, благодаря чему БУД может длительное время задерживаться в тканях.
Будесонид является ИГКС, у которого доказана возможность однократного применения. Фактором, способствующим эффективности применения будесонида один раз в сутки, является ретенция будесонида в дыхательных путях посредством формирования внутриклеточного депо благодаря обратимой эстерификации (образованию эфиров жирных кислот). Будесонид способен образовывать внутри клеток конъюгаты (эфиры в 21 положении) с длинноцепочечными жирными кислотами (олеиновой, стеариновой, пальмитиновой, пальмитолеиновой). Эти конъюгаты отличаются исключительно высокой липофильностью, которая значительно превышает таковую у других ИГКС. Было установлено, что интенсивность образования эфиров БУД не одинакова в разных тканях. При внутримышечном введении препарата крысам в мышечной ткани эстерифицируется около 10% препарата, а в легочной – 30–40%. При этом при интратрахеальном ведении эстерифицируется не менее 70% БУД, а в плазме его эфиры не определяются [12–14]. Таким образом, БУД обладает выраженной селективностью в отношении ткани легких. При снижении концентрации свободного будесонида в клетке активируются внутриклеточные липазы, высвобождающийся из эфиров будесонид вновь связывается с ГК–рецептором. Подобный механизм не свойственен другим глюкокортикоидам и способствует пролонгации противовоспалительного эффекта.
В ряде исследований показано, что внутриклеточное депонирование может оказаться более важным в плане активности препарата, чем сродство к рецептору. Как было показано, БУД задерживается в ткани трахеи и главных бронхов крысы значительно дольше, чем ФП. Необходимо отметить, что конъюгация с длинноцепочечными жирными кислотами является уникальной особенностью БУД, благодаря чему создается внутриклеточное депо препарата и обеспечивается его продолжительное действие (до 24 часов).
Кроме того, БУД отличается высоким сродством к кортикостероидному рецептору и местной кортикостероидной активностью, превышающей показатели «старых» препаратов беклометазона (включая его активный метаболит Б17МП), флунизолида и триамцинолона и сопоставимой с активностью ФП.
Кортикостероидная активность БУД практически не отличается от таковой ФП в широком диапазоне концентраций. Таким образом, БУД сочетает в себе все необходимые свойства ингаляционного кортикостероида, обеспечивающие клиническую эффективность этого класса лекарственных средств: за счет умеренной липофильности быстро проникает в слизистую; за счет конъюгации с жирными кислотами длительно задерживается в ткани легких; при этом препарат обладает исключительно высокой кортикостероидной активностью.
При использовании ингаляционных кортикостероидов возникают определенные беспокойства, связанные с потенциальной способностью этих препаратов оказывать системное действие. В целом системная активность ИКС зависит от их системной биодоступности, липофильности и объема распределения, а также от степени связи препарата с белками крови. Для будесонида характерно уникальное сочетание этих свойств, которые делают этот препарат наиболее безопасным среди известных.
Сведения относительно системного эффекта ИГКС весьма разноречивы. Системная биодоступность складывается из пероральной и легочной. Пероральная доступность зависит от абсорбции в желудочно–ки­шеч­ном тракте и от выраженности эффекта «первого прохождения» через печень, благодаря чему в системный кровоток поступают уже неактивные метаболиты (за исключением беклометазона 17–монопропионата – активного метаболита беклометазона дипропионата). Легочная биодоступность зависит от процента попадания препарата в легкие (что зависит от типа используемого ингалятора), наличия или отсутствия носителя (лучшие показатели имеют ингаляторы, не содержащие фреон) и от абсорбции препарата в дыхательных путях.
Общая системная биодоступность ИКС определяется той долей препарата, которая попала в системный кровоток с поверхности слизистой бронхов, и частью проглоченной доли, которая не была метаболизирована при первом прохождении через печень (оральная биодоступность). В среднем около 10–50% препарата оказывает свое терапевтическое действие в легких и в последующем попадает в системный кровоток в активном состоянии. Эта фракция полностью зависит от эф­фективности легочной доставки. 50–90% препарата проглатывается, и конечная системная биодоступность этой фракции определяется интенсивностью последующего метаболизма в печени. БУД входит в число препаратов с наименьшей оральной биодоступностью.
Большинству больных для достижения контроля бронхиальной астмы достаточно использовать низкие или средние дозы ИГКС, поскольку кривая «до­за–эф­фект» достаточно плоская для таких показателей, как симптомы заболевания, параметры функции внешнего дыхания, гиперреактивность дыхательных путей. Перевод на высокие и сверхвысокие дозы значительно не улучшает контроль бронхиальной астмы, но увеличивает риск развития побочных эффектов. Однако существует четкая связь между дозой ИГКС и профилактикой тяжелых обострений бронхиальной астмы. Следова­тельно, у ряда больных с тяжелой астмой предпочтительно длительное назначение высоких доз ИГКС, которые позволяют уменьшить или отменить дозу пероральных ГКС (или избежать их длительного применения). При этом профиль безопасности высоких доз ИГКС явно более благоприятный, чем у пероральных ГКС.
Следующее свойство, определяющее безопасность будесонида – это его промежуточная липофильность и объем распределения. Препараты с высокой липофильностью отличаются большим объемом распределения. Это значит, что большая доля лекарственного средства может оказывать системный эффект, а значит, меньше препарата находится в циркуляции и доступно для превращения в неактивные метаболиты. БУД имеет промежуточную липофильность и относительно небольшой объем распределения в сравнении с БДП и ФП, что, безусловно, влияет на профиль безопасности этого ингаляционного кортикостероида. Липофильность влияет и на потенциальную способность препарата оказывать системное действие. Для более липофильных препаратов характерен значительный объем распределения, что теоретически может сопровождаться не­сколько большим риском развития системных побочных эффектов. Чем больше объем распределения, тем лучше препарат проникает в ткани и внутрь клеток, он имеет больший период полувыведения. Другими словами, ИГКС с большей липофильностью в целом будут эффективнее (особенно при ингаляционном применении), но при этом могут иметь худший профиль безопасности.
Вне связи с жирными кислотами БУД обладает наименьшей липофильностью среди используемых в на­стоящее время ИГКС и, следовательно, имеет меньший объем внелегочного распределения. Этому способствует также незначительная эстерификация препарата в мышечной ткани (определяющая значительную долю системного распределения препарата в организме) и отсутствие липофильных эфиров в системной циркуляции [12]. Принимая во внимание то, что доля свободного БУД, не связанного с белками плазмы, как и у многих других ИГКС несколько превышает 10%, а период полувыведения составляет всего 2,8 часа, можно предполагать, что потенциальная системная активность этого препарата будет совсем незначительной. Вероятно, именно этим объясняется меньшее воздействие БУД на синтез кортизола в сравнении с более липофильными препаратами (при применении в высоких дозах). Будесонид является единственным ингаляционным КС, эффективность и безопасность которого были подтверждены в значительном количестве исследований у детей в возрасте от 6 месяцев и старше.
Третья составляющая, обеспечивающая препарату низкую системную активность – это степень связывания с белками плазмы крови. БУД относится к ИГКС, обладающим наибольшей степенью связи, не отличаясь при от БДП, МФ и ФП.
Таким образом, БУД отличается высокой кортикостероидной активностью, длительным действием, что обеспечивает его клиническую эффективность, а также низкой системной биодоступностью и системной активностью, что, в свою очередь, делает этот ингаляционный кортикостероид одним из наиболее безопасных.
Необходимо также отметить, что БУД является единственным препаратом этой группы, у которого нет доказательств риска применения при беременности (уровень доказательности В) и по классификации FDA (Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США).
Как известно, при регистрации любого нового препарата FDA присваивает определенную категорию риска при применении данного препарата у беременных женщин. Опреде­ление категории производится на основании данных о результатах исследований тератогенности у животных и информации о предшествующем применении у беременных женщин.
В инструкциях к будесониду (формы для ингаляци­онного и интраназального введения) под разными торговыми названиями, которые официально зарегистрированы в США, указана одинаковая категория применения при беременности. Кроме того, во всех инструкциях ссылаются на результаты одних и тех же исследований у беременных, проведенных в Швеции, с учетом данных которых будесониду была присвоена категория B.
При проведении исследований учеными из Швеции собиралась информация о течении беременности и ее результате у пациенток, принимавших ингаляционный будесонид. Данные заносились в специальный реестр Swedish Medical Birth Registry, где регистрируются практически все беременности в Швеции.
Таким образом, будесонид обладает следующими свойствами:
– эффективность: контроль симптомов астмы у большинства пациентов;
– хороший профиль безопасности, отсутствие сис­тем­ных эффектов в терапевтических дозах;
– быстрое накопление в слизистых респираторного тракта и быстрое наступление противовоспалительного эффекта;
– длительность действия до 24 часов;
– не влияет на конечный рост при длительном применении у детей, на минерализацию кости, катаракту, не вызывает ангиопатию;
– допускается применение у беременных – не вызывает увеличения числа аномалий плода;
– хорошая переносимость; обеспечивает высокий комплайнс.
Бесспорно, пациенты с персистирующей бронхиальной астмой должны использовать адекватные дозы ингаляционных кортикостероидов для достижения противовоспалительного эффекта. Но следует заметить, что для ИГКС точное и правильное выполнение дыхательного маневра является особенно важным (как ни для одного другого ингаляционного препарата), чтобы обеспечить необходимую депозицию препарата в легких.
Ингаляционный путь введения лекарств является основным при бронхиальной астме, поскольку эффективно создает высокие концентрации препарата в дыхательных путях и позволяет свести к минимуму системные нежелательные эффекты. Существуют различные типы систем доставки: дозированные аэрозольные ингаляторы, порошковые ингаляторы, небулайзеры.
Само слово «небулайзер» (от латинского «nebula» – туман, облачко), впервые было употреблено в 1874 году для обозначения устройства, «превращающего жидкое вещество в аэрозоль для медицинских целей». Разумеется, современные небулайзеры отличаются от своих исторических предшественников по своей конструкции, техническим характеристикам, размерам и др., но принцип действия остался прежним: превращение жидкого лекарственного препарата в лечебный аэрозоль с определенными характеристиками.
Абсолютными показаниями для небулайзерной те­рапии (по данным Muers M.F.) являются: невозможность доставки лекарственного препарата в дыхательные пути никаким другим видом ингаляторов; необходимость доставки препарата в альвеолы; состояние пациента, не позволяющее использовать никакой другой вид ингаляционной терапии. Небулайзеры являются един­ствен­ным способом доставки некоторых лекарств: для антибиотиков и муколитиков дозированных ингаляторов просто не существует. Ингаляционная терапия детей до 2 лет без использования небулайзеров трудноосуществима.
Таким образом, можно выделить несколько категорий больных, для которых небулайзерная терапия является оптимальным решением:
• дети
• лица с растройствами интелекта
• лица со сниженной реакций
• больные в состоянии обострения БА и ХОБЛ
• часть пожилых больных
Место Пульмикорт суспензии
для небулайзеров в терапии бронхиальной астмы
• Базисная терапия в случае неэффективности других форм ингаляционной глюкокортико­сте­ро­ид­ной терапии или невозможности использования других форм доставки, в том числе базисная терапия детей до 2–х лет.
Суспензию Пульмикорта возможно примененять у детей первых лет жизни. Безопасность Пульмикорта для детей складывается из нескольких составляющих: низкая легочная биодоступность, задержка препарата в тканях бронхов в этерифицированной форме и т.д. У взрослых поток воздуха, создаваемый при вдохе, существенно превосходит поток, созданный небу­лайзером. У подростков дыхательный объем меньше, чем у взрослых, следовательно, поскольку поток небулайзера остается неизменным, дети при ингаляциях получают более концентрированный раствор, чем взрослые. Но при этом после назначения в виде ингаляций в крови взрослых и детей разного возраста Пульмикорт обнаруживается в одинаковых концентрациях, хотя отношение принятой дозы к массе тела у детей 2–3 лет в не­сколько раз выше, чем у взрослых. Эта уникальная осо­­бенность имеется только у Пульмикорта, так как независимо от начальной концентрации большая часть препарата «задерживается» в легких и не поступает в кровь.Таким образом, суспензия Пульмикорта не только безопасна для детей, но даже более безопасна у детей, чем у взрослых.
Эффективность и безопасность суспензии Пуль­микорта подтверждены многочисленными исследованиями, проведеными в самых разных возрастных группах, начиная с периода новорожденности и самого раннего возраста (это большинство исследований) до подросткового и старшего подросткового возраста. Эф­фек­тивность и безопасность суспензии Пульмикорта для небулайзерной терапии оценивалась в группах детей с персистирующей бронхиальной астмой разной степени тяжести, а также при обострениях заболевания. Таким образом, Пульмикорт, суспензия для небулайзера является одним из наиболее изученных препаратов базисной терапии, применяемых в педиатрии.
Применение суспензии Пульмикорта при помощи небулайзера сопровождалось существенным снижением потребности в препаратах скорой помощи, положительным влиянием на функцию легких и частоту обострений.
Также было установлено, что при терапии суспензией Пульмикорта в сравнении с плацебо значительно меньшему количеству детей было необходимо дополнительное назначение системных кортикостероидов.
Пульмикорт суспензия для небулайзера также хорошо зарекомендовал себя, как средство стартовой терапии у детей с бронхиальной астмой, начиная с возраста 6 мес.
• Купирование обострений бронхиальной аст­мы как альтернатива назначению системных стероидов, а в ряде случаев совместное назначение суспензии Пульмикорта и системных стероидов.
Было установлено, что применение суспензии Пульмикорта в высокой дозе эквивалентно использованию преднизолона при обострениях астмы и ХОБЛ. При этом одинаковые изменения функции легких наблюдались как после 24, так и 48 часов терапии.
В исследованиях также было установлено, что применение ингаляционных кортикостероидов, включая суспензию Пульмикорта, сопровождается достоверно большим показателем ОФВ1 в сравнении с использованием преднизолона уже через 6 часов после начала ле­чения.
Более того, было показано, что при обострениях ХОБЛ или астмы у взрослых пациентов дополнительное введение системного кортикостероида в терапию суспензией Пульмикорта не сопровождается дополнительным эффектом. При этом монотерапия суспензией Пульмикорта также не отличалась от таковой системным кортикостероидом. В исследованиях было установлено, что применение суспензии Пульмикорта при обострениях ХОБЛ сопровождается достоверным и клинически значимым (более 100 мл) приростом показателя ОФВ1.
При сравнении эффективности суспензии Пульми­корта с преднизолоном у пациентов с обострением ХОБЛ, было установлено, что этот ингаляционный кортикостероид не уступает системным препаратам.
Применение небулайзерной терапии суспензией Пульмикорта у взрослых с обострениями бронхиальной астмы и ХОБЛ не сопровождалось изменениями синтеза кортизола и метаболизма кальция. В то время как использование преднизолона, не отличаясь большей клинической эффективностью, приводит к выраженному снижению синтеза эндогенных кортикостероидов, снижению уровня сывороточного остеокальцина и повышению экскреции кальция с мочой.
Таким образом, применение небулайзерной терапии суспензией Пульмикорта при обострениях БА и ХОБЛ у взрослых сопровождается быстрым и клинически значимым улучшением функции легких, в целом имеет эффективность, сопоставимую с таковой системных кортикостероидов, в отличие от которых не приводит к угнетению функции надпочечников и изменению метаболизма кальция.
• Базисная терапия для снижении дозы системных стероидов.
Применение высокодозовой небулайзерной терапии суспензией Пульмикорта дает возможность эффективно отменить системные кортикостероиды у пациентов, чья астма требует их регулярного применения. Было установлено, что на фоне терапии суспензией Пульмикорта в дозе 1 мг дважды в день возможно эф­фективно снизить дозу системного кортикостероида при сохранении уровня контроля астмы. Высокая эф­фек­тивность небулайзерной терапии ингаляционным кортикостероидом позволяет уже через 2 месяца применения уменьшить дозу системных глюкокортикостероидов без ухудшения функции легких.
Снижение дозы системного кортикостероида на фоне применения суспензии будесонида сопровождается предотвращением обострений. Было показано, что в сравнении с использованием плацебо пациенты, использовавшие суспензию Пульмикорта, имели вдвое меньший риск развития обострений при снижении дозы системного препарата.
Также было установлено, что при отмене системных кортикостероидов на фоне терапии суспензией Пульмикорта в течение 1 года происходит восстановление не только базового синтеза кортизола, но также нормализация функции надпочечников и их способности обеспечивать «стрессовую» системную кортикостероидную активность.
Таким образом, применение небулайзерной терапии суспензией Пульмикорта у взрослых позволяет эф­фективно и быстро снизить дозу системных кортикостероидов при сохранении исходной функции легких, улучшении симптоматики и меньшей частоте обострений в сравнении с плацебо. Этот подход сопровождается так­же уменьшением частоты побочных эффектов от сис­тем­ных кортикостероидов и восстановлением функ­ции коры надпочечников.

Литература
1. Авдеев С.Н., Жестков А.В., Лещенко И.В. и др. Небулизированный будесонид при тяжелом обострении бронхиальной астмы: сравнение с системными стероидами. Мультицентровое рандомизированное контролируемое исследование // Пульмонология. 2006. № 4. С. 58–67. 2.
2. Овчаренко С.И., Передельская О.А., Морозова Н.В., Маколкин В.И. Небулайзерная терапия бронхолитиками и суспензией пульмикорта в лечении тяжелого обострения бронхиальной астмы // Пульмонология. 2003. № 6. С. 75–83.
3. Цой А.Н., Аржакова Л.С., Архипов В.В. Фармакодинамика и клиническая эффективность ингаляционных глюкокортикостероидов у больных с обострением бронхиальной астмы. Пульмонология 2002;– №3. – С. 88.
4. Цой А.Н. Сравнительная фармакокинетика ингаляционных глюкокортикоидов. Аллергология 1999; 3: 25–33
5. Цой А.Н. Ингаляционные глюкокортикоиды: эффективность и безопасность. РМЖ 2001; 9: 182–185
6. Barnes P.J. Inhaled glucocorticoides for asthma. N. Engl. Med. 1995; 332: 868–75
7. Brattsand R., Miller–Larsson A. The role of intracellular esterification in budesonide once–daily dosing and airway selectivity // Clin Ther. – 2003. – Vol. 25. – P. C28–41.
8. Boorsma M. et al. Assessment of the relative systemic potency of inhaled fluticasone and budesonide // Eur Respir J. – 1996. – Vol. 9(7). – P. 1427–1432. Grimfeld A. et al. Longterm study of nebulised budesonide in young children with moderate to severe asthma // Eur Respir J. – 1994. – Vol. 7. – P. 27S.
9. Code of Federal Regulations – Title 21 – Food and Drugs 21 CFR 201.57(f)(6) http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfCFR/CFRSearch.cfmCrisholm S et al. Once–daily budesonide in mild asthma. Respir Med 1998; 421–5
10. Derom E. et al. Systemic Effects of Inhaled Fluticasone Propionate and Budesonide in Adult Patients with Asthma // Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 1999. – Vol. 160. – P. 157–161.
11. FDA Pregnancy Labeling Task Force http://www.fda.gov/cder/handbook/categc.htm.
12. Kallen B, Rydhstroem H, Aberg A. Congenital malformations after the use of inhaled budesonide in early pregnancy. Obstet Gynecol. 1999 Mar;93(3):392–5.
13. Miller–Larsson A. et al. Reversible fatty acid conjugation of budesonide. Novel Mechanism for Prolonged Retention of Topically Applied Steroid in Airway Tissue // Drug Metabolism and Disposition. 1998. – Vol. 26, P 623–630
14. Miller–Larsson A. et al. Prolonged Airway Activity and Improved Selectivity of Budesonide Possibly Due to Esterification // Am J Respir Crit Care Med. – 2000. – Vol 162. – P. 1455–1461.
15. Pedersen S, O/Byrne P. A comparison of the efficacy and safety of inhaled corticosteroides in asthma. Allergy 1997; 52 (Suppl 39): 1–34.
16. Rhinocort prescribing information http://www1.astrazeneca–us.com/pi/Rhinocort_Aqua.pdf
17. Yoshiyana Y., Yazaki T., Arai M et al. The nebulization of budesonide suspensions by a newly designed mesh nebulizer. Respiratory Drug Delivery 2003; 8: 487–489.

.

механизм действия, классификация, побочные эффекты

Бронхиальной астмой называют хроническое заболевание дыхательной системы, при котором отмечается сильное сужение бронхов. Гормоны при астме нужны для оказания противовоспалительного и антиаллергического эффекта.

В базисную терапию астмы включены глюкокортикостероиды. Если их не применять для лечения заболевания, сильно возрастает зависимость от симптоматических бронходилататоров. Это является признаком неконтролируемого течения астмы.

Что такое глюкокортикостероиды

Глюкокортикостероиды — это гормоны, производимые корой надпочечников. В организме человека вырабатывается кортизол, кортикостерон.

Разностороннее воздействие на организм этих биологически активных веществ позволило активно использовать их в лечении различных заболеваний, в том числе астмы.

Сейчас существует ряд фторированных и нефторированных синтетических глюкокортикоидов. В отличие от природных, они обладают большей активностью, поэтому действуют более эффективно.

Механизм действия ГКС

Для полного понимания, почему так активно используют гормоны от астмы, важно знать их механизм действия. В клетках человеческого организма существуют специальные рецепторы, с которыми глюкокортикостероиды связываются, проникая в цитоплазму.

Полученный в результате этого взаимодействия комплекс проникает внутрь ядра, где воздействует непосредственно на ДНК. Это позволяет активировать процесс образования различных белков:

  • липокортин-1. Его действие направлено на торможение продукции арахидоновой кислоты, из которой синтезируются медиаторы воспаления;
  • нейтральная эндопептидаза. Нужна для разрушения кининовых комплексов, принимающих участие в развитии воспалительного процесса;
  • интерлейкин-10, оказывающий противовоспалительное действие;
  • ингибитор ядерного фактора. Играет важную роль в торможении воспалительного процесса бронхов.

За счет действия комплекса гормон-рецептор наблюдается выраженное торможение образования активизирующих воспалительный процесс белков.

Глюкокортикоиды благодаря своим свойствам отлично помогают при бронхиальной астме, давая выраженный противовоспалительный эффект.

Использование глюкокортикостероидов при лечении астмы

Применение глюкокортикоидов при бронхиальной астме является традиционным методом лечения данного заболевания. Их использование началось еще в середине 40-х годов ХХ века, после того, как Ф. Хенч и Э. Кендэлл смогли искусственно синтезировать ГКС.

Поняв, что глюкокортикостероиды помогают в контроле воспалительного процесса при гормональной астме, они начали активно тестировать их при лечении заболевания, однако отметили большое количество побочных эффектов и временно прекратили их использование.

В современной медицине астматикам назначается два типа гормональных препаратов: ингаляционные и системные ГКС.

Ингаляционные ГКС

Главные преимущества, объясняющие широкое применение ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) для лечения бронхиальной астмы, — высокая липофильность, малый период полувыведения, а также быстрая инактивация.

В клинической практике используются следующие ИГКС:

  • беклометазона дипропионат;
  • будесонид;
  • мометазона фуроат;
  • флутиказона пропионат;
  • циклесонид.

Механизм действия ИГКС при бронхиальной астме основан на их высокой липофильности. Эпителий человеческих бронхов покрыт незначительным слоем жидкости.

Поэтому не все вещества могут быстро проникнуть сквозь этот барьер. Липофильность позволяет препарату быстро достичь слизистой оболочки бронхов и проникнуть в кровеносную систему.

Эффект от применения ингаляционных глюкокортикоидов напрямую зависит от того, каким методом они были доставлены в организм.

Так, при использовании ингаляторов с аэрозолями большая часть препарата оседает в ротовой полости либо проглатывается. Лишь 10% достигает непосредственно слизистой оболочки бронха.

При вдыхании препарата через спейсер — около 5%. В системный кровоток ИГКС попадают в виде неактивных продуктов обмена, за исключением беклометазона. Также применяется введение препаратов через небулайзер для определенных групп пациентов, а именно:

  • дети;
  • пожилые люди;
  • люди с нарушениями сознания;
  • больные с сильной бронхиальной обструкцией.

Согласно ряду клинических испытаний, ингаляционные глюкокортикостероиды крайне эффективны при бронхиальной астме.

Системные глюкокортикоиды

Системные глюкокортикостероиды (СГКС) не являются препаратами экстренной помощи при бронхиальной астме, однако они крайне важны для проведения терапевтических мероприятий во время обострений. В целом они нужны для повышения качества жизни пациента и не обладают быстрым эффектом.

Согласно глобальной стратегии ВОЗ, крайне важно применять СГКС при всех обострениях астмы, за исключением самых легких. Особенно это касается следующих случаев:

  • после введения ИГКС не отмечается улучшения состояния пациента;
  • приступ начался, несмотря на прием ИГКС;
  • требуется увеличение дозы ИГКС;
  • состояние пациента постоянно ухудшается;
  • снижение реакции организма на действие ИГКС;
  • снижение пикфлоуметрических показателей (ПСВ ниже 60%)

Отмечается, что для длительной терапии лучше применять СГКС в форме таблеток, внутривенное введение чаще используется при приступе. Основные глюкокортикостероиды, использующиеся для системной терапии при бронхиальной астме, — это преднизолон и гидрокортизон.

При пероральном приеме отмечается крайне высокая биодоступность. Максимальная концентрация препаратов в крови при внутривенном введении достигается менее чем через час после попадания в организм.

В печени данные лекарственные средства метаболизируются, а затем выводятся вместе с мочой.

Побочные действия глюкокортикостероидов

При лечении больных гормонозависимой бронхиальной астмой важно помнить, что ГКС обладают рядом побочных эффектов, которые можно разделить на две группы:

  1. Развивающиеся во время терапии заболевания.
  2. Развивающиеся после прекращения лечения (синдром отмены).

К первой группе можно отнести следующие последствия:

  • метаболические нарушения;
  • повышение артериального давления;
  • снижение иммунного статуса;
  • язвенная болезнь;
  • миопатия;
  • расстройства психики;
  • нарушения роста у детей;
  • кушингоид.

Метаболические нарушения проявляются в виде гипергликемии, нарушении жирового, а также водно-электролитного обмена. Повышение уровня сахара в крови связано с тем, что на фоне приема ГКС отмечается увеличение устойчивости тканей к действию инсулина.

При этом данное состояние наблюдается достаточно редко, и к нему более склонны люди, которые, помимо гормональной астмы, болеют сахарным диабетом.

Нарушение обмена жиров проявляется в том, что на лице и туловище наблюдается чрезмерное развитие жировой ткани. Развивается так называемый кушингоидный хабитус.

Нарушения водного и минерального обмена проявляются в виде задержки воды в организме и потери кальция и калия.

Артериальная гипертензия при приеме ГКС связана с их воздействием на стенки сосудов. Развивается при длительном лечении большими дозами препаратов.

Еще реже возникает язвенная болезнь. Именно поэтому, все больные, которые применяют в лечении астмы СГКС, должны проходить обследования на предмет наличия язв в желудке.

У некоторых больных, применяющих ГКС, может возникнуть мышечная слабость, вплоть до полной атрофии. Это напрямую связано с влиянием препаратов на минеральный обмен. Также миопатия может наблюдаться при кушингоиде, поэтому ее нельзя называть специфичным побочным эффектом.

Легкие нарушения психического состояния могут наблюдаться в самом раннем начале терапии ГКС. Так, у больных отмечаются нервозность, частая смена настроения, а также нарушения сна. Стероидные психозы развиваются крайне редко.

У детей при использовании СГКС может отмечаться нарушение роста. В особенности этому подвержены мальчики. Считается, что патология связана с нарушением продукции половых гормонов.

При синдроме отмены наблюдается повышенная утомляемость, отсутствие аппетита, лихорадка, тошнота, а также сильные головные боли. В некоторых случаях может проявиться недостаточность надпочечников. Крайне редко наблюдается клиника псевдоопухоли мозга.

Возможно ли лечение астмы без применения гормонов

Первое, что должны понимать люди, больные гормонозависимой бронхиальной астмой, — нельзя самостоятельно отказываться от применения ГКС. Лечение должно быть системным и проходить под контролем специалиста.

Если говорить о лечении астмы без гормональных препаратов, то нужно вспомнить о такой группе лекарств, как кромоны. Нужно понимать, что данные лекарственные средства в большей мере обладают профилактическим, а не лечебным эффектом.

Их рекомендуется применять в период ремиссии. Существует много форм кромонов, однако лучший эффект достигается при применении при помощи ингаляторов. Они обладают рядом преимуществ:

  • простота применения;
  • отсутствие привыкания;
  • минимальный риск побочных эффектов.

Благодаря своим свойствам препараты кромоглициевой кислоты отлично подходят для профилактики приступов астмы у детей, страдающих легкой формой заболевания. В соответствии с глобальной стратегией ВОЗ, они являются препаратом выбора.

Согласно проведенным исследованиям, если при средней тяжести и тяжелом течении астмы применение ИГКС не вызывает вопросов, то на начальных стадиях их употребление не оправдано.

Лечение астмы без гормонов у взрослого человека, который уже длительное время применял стероиды, практически невозможно.

В заключение

Медикаментозные средства, такие как ИГКС и СГКС, при лечении бронхиальной астмы важно применять под контролем лечащего врача. Препараты необходимо подбирать индивидуально, а само лечение должно носить системный характер.

При обострениях БА рекомендуется использовать ИГКС для снятия приступа, а затем, при необходимости подключать СГКС. Несмотря на риск развития побочных эффектов, данные средства являются оптимальным вариантом лечения астмы.

Рецепт №17 - Фармакология - Каталог статей

  • Выписать в рецепте бронхолитическое средство, избирательно стимулирующее β2-адренорецепторы.
  • Rp.: Aer "Salbutamolum" 0,1 % - 10 ml

    D.t.d. N. 10

    S. По 1-2 ингаляции для купирования приступа бронхиальной астмы

  • Выписать в рецепте бронхолитическое средство из группы М-холиноблокаторов (аэрозоль).
  • Rp.: Aerosoli Ipratropii bromidi № 1

    D.S По 2 ингаляции в сутки.

  • Выписать в рецепте средство миотропного действия для лечения бронхиальной астмы.
  • Rp.: Tab. Euphyllini 0,15 N. 30.

    D. S. По 1 таблетке 3 раза в день.

  • Выписать в рецепте α, β-Адреномиметик для купирования приступов бронхиальной астмы.
  • Rp.: Sol. Epinephrini hydrocloridi 0,1% - 1 ml

    D.t.d. N 10 in ampullis

    S.: подкожно по 0,5 мл.

  • Выписать в рецепте блокатор лейкотриеновых рецепторов.
  • Rp.: Tab. Zafirlukast 0,04 N. 30

    D.S. По 1 таблетке раз в день.

  • Выписать в рецепте противоаллергическое средство для лечения атопической бронхиальной астмы.
  • Rp.: Beclometasoni 0,0002

    D.S.: ингаляционно 2 раза в день, длительно.

  • Выписать в рецепте глюкокортикоид для лечения бронхиальной астмы (аэрозоль).
  • Rp.: Beclometasoni 0,0002

    D.S.: ингаляционно 2 раза в день, длительно.

  • Выписать в рецепте стимулятор дыхания смешанного действия.
  • Rp.: Nikethamidi 1 ml – 1%

    D.t.d. N. 10 in ampullis

    S. По 1 мл под кожу 2 раза в день для стимуляции дыхательного центра

  • Выписать в рецепте противокашлевое средство центрального действия, не вызывающее лекарственной зависимости.
  • Rp: Tab. Glaucini hydrochloridi obductae 0,05

    D.t.d. N. 20

    S. По 1 таблетке 2-3 раза в день после еды

  • Выписать в рецепте противокашлевое средство периферического действия.
  • Rp.: Tab. Prenoxdiazini 0,1 N. 20

    D.S. По1 таблетке 3 раза в день.

  • Выписать в рецепте отхаркивающее средство прямого действия.
  • Rp.: Sol. Kalii iodidi 3 % 200 ml

    D.S. По 1 столовой ложке 3-5 раз в день (запивают теплой водой)

  • Выписать в рецепте отхаркивающее средство из группы муколитических средств (таблетки).
  • Rp.: Tab. Bromhexini 0,008 № 20

    D. S. По 1 т 4 р/д (пневмон.,бронхит)

  • Выписать в рецепте отхаркивающее средство рефлекторного действия (настой).
  • Rp.: Infusi radicis Althaeae 120 ml

    Natrii hydrocarbonatis 0,6

    Elixiris pectoralis 2 ml

    M. D. S. По 1 ст. л. 3 раза в день.

  • Выписать в рецепте отхаркивающее средство, обладающее протеолитической активностью.
  • Rp.: Sol. Acetylcysteini 10 % 2 ml

    D. t. d. N. 10 in ampull.

    S. Внутримышечно по 0,5 мл 2 раза в день (ребенку 3 лет)

  • Выписать в рецепте стимулятор дыхания центрального действия.
  • Rp.: Sol. Bemegridi 0,5 % 10 ml

    D. t. d. N. 10 in ampull.

    S. Вводить внутривенно 2-5 мл ненаркотизированным больным; 5-10 мл — при отравлении снотворными, для выведения из наркоза.

    Обзор остеопороза, индуцированного глюкокортикоидами - Endotext

    РЕЗЮМЕ

    Остеопороз, индуцированный глюкокортикоидами (GC), является наиболее частой причиной ятрогенного ОП.

    Переломы могут возникнуть у 30-50% пациентов, получающих хроническую терапию ГК. Большинство эпидемиологических данных, связывающих риск переломов с терапией ГК, получены при использовании пероральных ГК. Процесс ремоделирования кости сложен и регулируется сложной сетью местных и системных факторов. При длительном введении ГК кортикальные кости становятся все более пораженными, а длинные кости становятся более хрупкими.Поскольку у некоторых пациентов, получавших низкую дозу ГК, потеря костной массы происходит гораздо быстрее, чем у других, принимавших более высокую дозу ГК, генетика может играть роль в определении этой разницы. Следует подозревать любого пациента, которого лечат долгосрочными ГК, как пациента, страдающего ГКО. Лабораторная оценка GCOP должна включать общее количество клеток крови, маркеры функции почек и печени, электрофорез сыворотки, кальций в сыворотке и суточной моче, уровни 25-гидроксивитамина D, щелочной фосфатазы, тиреотропного гормона и паратиреоидного гормона, эстрадиола в сыворотке крови. женщины и общий и свободный тестостерон у мужчин.Изменения МПК на ранней стадии ГК-терапии можно обнаружить с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (ДРА). У пациентов, получающих лечение ГК, переломы, как правило, возникают при значениях МПК ниже стандартного порогового значения Т-балла -2,5. Недавно были представлены простые поправки для рассчитанного риска перелома, которые учитывают дозировку глюкокортикоидов для инструмента оценки риска перелома (FRAX). Рекомендации по профилактике и лечению GCOP были разработаны различными органами.Как только введены GC, должна начаться профилактика GCOP; потеря костной массы происходит быстрее в первые месяцы терапии. Пациенты, принимающие ГК, должны получать добавки с кальцием и витамином D. Существует несколько антирезорбтивных средств, доступных для профилактики и лечения GCOP, из которых наиболее широко используются бисфосфонаты. Терипаратид и деносумаб также могут быть терапией выбора для пациентов, получающих лечение GC и / или GCOP. Чтобы получить полный обзор этого и связанных с ним аспектов эндокринологии, посетите нашу БЕСПЛАТНУЮ интернет-книгу www.endotext.org.

    ВВЕДЕНИЕ

    Глюкокортикоидный (GC) остеопороз (GCOP) часто является результатом вторичного остеопороза (OP) (1). Это наиболее частая причина ятрогенного ОП; В основном страдают взрослые в возрасте от 20 до 45 лет (1-3). Существенная потеря костной массы может происходить с другими проявлениями или без них, и ее тяжесть зависит как от дозы, так и от продолжительности лечения ГК (4). Ретроспективное исследование, проведенное в Соединенном Королевстве, показало, что распространенность хронического употребления пероральных ГК среди населения в целом составляет 0.5%; распространенность была выше у женщин старше 55 лет (1,7%) и достигала 2,5% у лиц старше 70 лет (5, 6). Практический интерес отметить, что только 4% -14% пациентов, принимавших пероральные стероиды, получали лечение для профилактики остеопороза (в основном ревматологи), что указывает на то, что GCOP часто недооценивается и остается без лечения (5).

    ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

    Связь между избытком глюкокортикоидов (ГК) и остеопорозом была впервые описана почти 80 лет назад, но ее важность в клинической практике была признана только недавно (7).Хотя он имеет некоторое сходство с остеопорозом в постменопаузе, остеопороз, индуцированный глюкокортикоидами (GCOP), имеет отличительные характеристики, в том числе скорость потери костной массы сразу после начала терапии, сопутствующее повышение риска переломов в это время и сочетание подавления костеобразования и усиление резорбции костной ткани на ранней стадии терапии (8).

    Несмотря на то, что осведомленность специалистов в области здравоохранения о ГКП за последние годы возросла, несколько исследований показывают, что управление им остается неоптимальным (9, 10).Хотя сообщалось о повышенных показателях диагностики и лечения, возможно, в результате национальных руководств, но в целом эти показатели остаются низкими (10, 11).

    Существует четкая эпидемиологическая связь между терапией ГК и риском переломов (12-14). Пероральная терапия ГК назначается до 2,5% пожилого населения (в возрасте 70-79 лет) при широком спектре заболеваний (15). Переломы могут возникать у 30-50% пациентов, получающих хроническую терапию ГК (16). Позвонки и шейка бедра поражены, в то время как риск для предплечья (преимущественно состоящего из кортикальной кости) не увеличивается, подтверждая, что ГК поражают преимущественно губчатую кость (13).Переломы позвонков, связанные с терапией ГК, могут протекать бессимптомно (17). По данным морфометрических измерений тел позвонков на основе рентгеновских лучей, более 1/3 женщин в постменопаузе, получающих хроническое (> 6 месяцев) пероральное лечение ГК, перенесли как минимум 1 перелом позвонка (17).

    Наряду с демонстрацией того, что переломы могут возникать на ранних этапах терапии ГК, частота переломов также связана с дозой и продолжительностью воздействия ГК (14). Такие низкие дозы, как 2,5 мг эквивалента преднизона в день, могут быть фактором риска перелома, но риск явно выше при более высоких дозах.Хроническое употребление также связано с повышенным риском переломов (1, 14). Когда суточные дозы преднизона или его эквивалента превышают 10 мг на постоянной основе и продолжительность терапии превышает 90 дней, риск переломов в области бедра и позвоночника увеличивается в 7 и 17 раз соответственно (14). . Риск переломов снижается после прекращения приема ГК, хотя восстановление утраченной кости происходит постепенно и часто не полностью (1, 14).

    Большинство эпидемиологических данных, связанных с

    .

    Применение глюкокортикоидов в лечении обострений астмы

    1.1. Патофизиология астмы и обострений астмы: краткий обзор

    Астма - хроническое респираторное заболевание, широко распространенное во всем мире. Это считается основной причиной заболеваемости и основным источником высоких расходов на здравоохранение, особенно в развитых странах (Subbarao et al, 2009). У астматиков есть две основные патологические особенности дыхательных путей: воспаление и гиперреактивность.Эти функции взаимосвязаны, но не полностью зависят друг от друга. Воспалительные изменения дыхательных путей включают увеличение секреции слизи в дыхательных путях, отек стенки дыхательных путей, воспалительные клеточные инфильтраты, повреждение эпителиальных клеток, гипертрофию гладких мышц и подслизистый фиброз (Bergeron et al, 2009). Клеточные инфильтраты в основном состоят из эозинофилов, нейтрофилов, тучных клеток, лимфоцитов, базофилов и макрофагов. Соотношение этих клеток может широко варьироваться у разных пациентов, что указывает на гетерогенность астмы (Holgate, 2008).В целом астму можно разделить на эозинофильный, нейтрофильный и малогранулоцитарный фенотипы. Эозинофильный фенотип характеризуется преобладающей эозинофильной инфильтрацией дыхательных путей. Пациенты склонны к аллергии, у них астма, вызванная воздействием аллергенов, и они хорошо реагируют на глюкокортикоиды. Нейтрофильный фенотип характеризуется преобладающей нейтрофильной инфильтрацией дыхательных путей. Пациенты, как правило, страдают тяжелой, более агрессивной, плохо контролируемой астмой или острой астмой, вызванной вирусной инфекцией.Обычно они не так хорошо реагируют на глюкокортикоиды, как эозинофильные. В фенотипе пауци-гранулоцитов нейтрофилы и эозинофилы практически отсутствуют (Holgate, 2008).

    Триггеры обострения астмы включают аллергены, такие как пыльца, шерсть животных, пылевые клещи и плесень; вирусные инфекции дыхательных путей; раздражители, такие как дым и пыль; холодный воздух и упражнения. Когда пыльца, например, вдыхается аллергиком, аллергенный белок поглощается антигенпрезентирующими клетками (дендритными клетками) в дыхательных путях.Затем он представляется наивным Т-хелперам (Th), которые развиваются в фенотип клеток Th3. Эти клетки отвечают, секретируя цитокины Th3, такие как IL-4 и IL-13, которые заставляют аллергенспецифические B-клетки переключаться с продуцирующих IgM клеток на продуцирующие IgE клетки. Эти цитокины также могут способствовать повреждению эпителиальных клеток, увеличению секреции слизи и гиперчувствительности дыхательных путей. Клетки Th3 также секретируют ИЛ-5, который стимулирует развитие эозинофилов, высвобождение их из костного мозга и их привлечение к месту воспаления.Антитела IgE связываются со своими рецепторами на поверхности тучных клеток. Перекрестное связывание соседних молекул IgE приводит к дегрануляции и высвобождению медиаторов, таких как гистамин и триптаза, которые являются ключевыми для признаков реакции гиперчувствительности немедленного типа. Активация тучных клеток и эозинофилов также будет стимулировать синтез и высвобождение липидных медиаторов, таких как простагландины и цистеиниллейкотриены, которые являются очень сильными бронхоконстрикторами. Более того, активация эозинофилов приводит к высвобождению медиаторов, таких как катионный белок эозинофилов и основной основной белок, которые могут вызывать повреждение эпителиальных клеток дыхательных путей и подслизистый фиброз.Новые данные свидетельствуют о том, что клетки Th2 вносят вклад в хронические изменения дыхательных путей, включая повреждение эпителиальных клеток и активацию гладкомышечных клеток. Регуляторные Т-клетки (Treg) ингибируют клетки Th3, секретируя IL-10 и трансформирующий фактор роста β (TGFβ). Также было обнаружено, что антигенспецифические клетки Th27 играют важную роль в нейтрофильном воспалении дыхательных путей и в процессе ремоделирования дыхательных путей (фиксированные изменения в дыхательных путях) за счет секреции IL-17A и IL-17F (рисунок 1). Это очень краткий обзор, но во время этого процесса происходит множество других изменений, которые выходят за рамки данной главы.

    Рисунок 1.

    Основные иммунопатологические процессы, происходящие в дыхательных путях бронхов больных астмой. Пожалуйста, смотрите текст для подробного описания. FcεRI, рецептор с высоким сродством к IgE; IFNγ, интерферон-γ; TCR, Т-клеточный рецептор; TNF, фактор некроза опухоли. Перепечатано с разрешения Macmillan Publishers Ltd: Nature Reviews Immunology. Стивен Т. Холгейт и Риккардо Полоса. Стратегии лечения аллергии и астмы. Vol. 8 (3): Page 220, Copyright 2008.

    Наиболее частой причиной обострения астмы как у взрослых, так и у детей, но чаще у детей, являются вирусные инфекции дыхательных путей.Вирусы могут быть причиной до 80% эпизодов свистящего дыхания у детей и 50-75% эпизодов у взрослых (Jackson et al, 2011b). Многие вирусы могут вызывать обострение симптомов астмы, наиболее важным и наиболее распространенным является риновирус (Khetsuriani et al, 2007). Респираторно-синцициальный вирус и вирус гриппа также вызывают значительную долю обострений. Патология вирусно-индуцированного обострения астмы больше связана с эпителиальными клетками дыхательных путей, которые в ответ на секретные инфекционные хемокины, такие как IL-8 и CCL-5, могут привлекать воспалительные клетки, включая нейтрофилы и лимфоциты, и усиливать аллергическое воспаление (Gern & Busse, 2002 ).Это открытие подтверждается эпидемиологическими наблюдениями, согласно которым сенсибилизация аллергеном и респираторные вирусные инфекции могут взаимодействовать друг с другом, вызывая обострение астмы (Green et al, 2002). Дети, страдающие атопией, с большей вероятностью будут иметь хрипы, вызванные вирусами, и респираторный дистресс, чем дети, не страдающие атопией (Jackson et al, 2011a).

    1.2. Лечение обострения астмы: общий обзор

    Острые обострения астмы определяются как «эпизоды прогрессирующего нарастания одышки, кашля, хрипов или стеснения в груди, или некоторые комбинации этих симптомов» (EPR3, 2007; GINA, 2011) .Совсем недавно группа экспертов, сформированная Национальным институтом здравоохранения, согласилась определить острую астму как «обострение астмы, требующее применения системных кортикостероидов для предотвращения серьезного исхода» (Fuhlbrigge et al, 2012). Острое обострение симптомов астмы - частое осложнение заболевания. Частота обострений широко варьируется в зависимости от тяжести заболевания (Moore et al, 2007), степени контроля с помощью профилактических препаратов (Peters et al, 2007) и воздействия триггеров. В многоцентровом исследовании, проведенном в США (Pollack et al, 2002), частота госпитализации всех обращающихся в отделение неотложной помощи с острой астмой составляла 23%.С другой стороны, европейское исследование показало, что только около 7% всех пациентов с обострением астмы нуждались в госпитализации (Rabe et al, 2000). У нас есть аналогичный опыт в Саудовской Аравии, где госпитализируются около 8% всех астматиков с обострением, но если мы посмотрим только на тяжелую группу, то показатель достигнет 40% (неопубликованные данные). Эти эпидемиологические данные подчеркивают важность эффективного лечения обострений астмы и их профилактики.

    Пациенты с обострением астмы обычно проявляют усиливающийся кашель и одышку.При осмотре у пациентов может наблюдаться учащенное дыхание, втягивание (задействование дополнительных дыхательных мышц), хрипы, снижение насыщения кислородом при пульсовой оксиметрии и, в более тяжелых случаях, неспособность говорить, молчание грудной клетки, уменьшение объема дыхательных путей в легких, цианоз и изменение психического статуса. . Обострения астмы можно классифицировать как легкие, средние или тяжелые в зависимости от степени тяжести признаков и симптомов, как показано в таблице 1. (Adams et al, 2011)

    Для оценки степени тяжести были разработаны различные системы оценки астмы. более объективно обострения астмы, что более полезно для исследовательских целей.Пример показан в таблице 2. (Qureshi et al, 1998). Эта система подсчета очков получает все более широкое распространение из-за ее высокой надежности и объективности.

    Серьезность Легкая Умеренная Тяжелая
    PEFR * ≥ 70% 40-69% <40%
    Речь Предложения Фразы Слова
    Психическое состояние Тревожное Возбужденное Расстроенное
    Использование дополнительных мышц Нет Иногда Обычно
    Насыщение кислородом ≥ 95% 90-95% <90%

    Таблица 1.

    Общая классификация степени тяжести астмы. * PEFR: Пиковая скорость выдоха

    Другие часто используемые системы оценки в литературе включают: Оценка легочного индекса (Scarfone et al, 1993) (таблица 3) и, в меньшей степени, оценка респираторной системы дошкольного возраста (PRAM) (Ducharme et al, 2008) (таблица 4) и оценка тяжести астмы у детей (PASS) (Gorelick et al, 2004) (таблица 5).

    Переменная Оценка астмы
    1 балл 2 балла 3 балла
    Частота дыхания (вдохов / мин)
    2-3 года ≤ 34 35-39 ≥ 40
    4-5 лет ≤ 30 31-35 ≥ 36
    6-12 лет ≤ 26 27-30 ≥ 31
    "/> 12 лет ≤ 23 24-27 ≥ 28
    Насыщение кислородом (%) " /> 95 с комнатным воздухом 90-95 с комнатным воздухом <90 с комнатным воздухом или дополнительным кислородом
    Аускультация Нормальное дыхание или хрипы в конце выдоха Хрипы на выдохе 9 0031 Свистящее дыхание на вдохе и выдохе, ослабление дыхательных шумов или и то и другое
    Ретракции Отсутствуют или межреберные Межреберные и грудные ребра Межреберные, грудные и надключичные
    Одышка Одышка Говорит частичными предложениями или издает короткие крики Говорит отдельными словами, короткими фразами или ворчит

    Таблица 2.

    Оценка степени тяжести астмы (Куреши и др.). Интерпретация баллов: легкая астма 5-7, умеренная 8-11, тяжелая 12-15

    У пациентов с легким обострением астмы для купирования симптомов обычно достаточно ингаляционных β2-агонистов, таких как альбутерол (сальбутамол). Дозу можно повторять 3 раза каждые 15-20 минут. Левалбутерол, (R) -энантиомер альбутерола, является эффективной формой препарата, но клинические испытания не показали каких-либо преимуществ его использования перед альбутеролом с точки зрения эффективности или побочных эффектов (Kelly, 2007).Большинству пациентов с легким обострением астмы не требуется системных глюкокорикоидов. Тем не менее, рекомендуется, чтобы пациенты, которые принимают их регулярно, или пациенты, у которых не получилось начальное лечение альбутеролом, получали системные глюкокортикоиды.

    Оценка 0 1 2 3
    Частота дыхания * (вдохов / мин) <30 31-45 46-60 "/> 60
    Свистящее дыхание Нет Конец выдоха Полный выдох Вдох и выдох без стетоскопа Ратиратор
    Вдохновение 5/2 5/3 - 5/4 1/1 <1/1
    Использование дополнительных мышц 0 + ++ +++

    Таблица 3.

    Оценка легочного индекса. * Для пациентов в возрасте 6 лет и старше: <20 = 0; 21-35 = 1; 36-50 = 2; > 50 = 3

    4 900 Свистящее дыхание *
    Знаки 0 1 2 3
    Надгрудинные ретракции 9 Отсутствуют Присутствует
    Сокращение чешуйчатой ​​мышцы Отсутствует Присутствует
    Вход воздуха * Нормально Уменьшается у основания Широко распространенное уменьшение Отсутствует / минимально
    Отсутствует Только выдох Вдох и выдох Слышен без стетоскопа / тихая грудная клетка с минимальным входом воздуха
    Насыщение O2 ≥95% 92% -94% < 92%

    Таблица 4.

    Оценка респираторной системы дошкольного возраста (PRAM). * Если обнаружена асимметрия между правым и левым легкими, оценивается наиболее тяжелая сторона.

    Текущие руководства рекомендуют пациентам с обострением легкой, средней или средней степени тяжести получать 3 дозы ингаляционного или распыленного β2-агониста каждые 15–20 минут в течение первого часа (Camargo et al, 2003). Дополнительные дозы можно повторять в следующие 2-3 часа каждые 30-60 минут. Всем этим пациентам следует назначать системные глюкокортикоиды в дозе 2 мг / кг или максимальной дозе 80 мг на ранних этапах лечения, поскольку для начала работы требуется не менее 4 часов (Rowe et al, 2004).Дозы более 80 мг не принесут никакой дополнительной пользы. Было обнаружено, что системные глюкокортикоиды ускоряют разрешение симптомов, уменьшают частоту госпитализаций и уменьшают частоту рецидивов, если их вводят в течение 3-5 дней после обострения. Более подробное обсуждение использования системных глюкокорикоидов в лечении острой астмы можно найти ниже в разделе 2.1.

    ослабленная 2
    Клинический результат Определение 0 1 2
    Свистящее дыхание Высокий звук при выдохе Отсутствует или слабая Умеренная Сильное хрипы из-за плохого воздухообмена
    Воздух в воздухе Интенсивность инспирационных звуков при аускультации Нормальная или слегка ослабленная Умеренная
    Работа дыхания Наблюдаемое использование дополнительных мышц, втягивание или вдох Отсутствие или легкое Умеренное Тяжелое
    Продление выдоха Отношение длительности выдоха к вдоху Нормальное или умеренно продолжительное Умеренно продолжительное Сильно продолжительное
    Тахипноэ Частота дыхания выше нормы для возраста Отсутствует Присутствует
    Психическое состояние Наблюдение за психическим состоянием ребенка бдительность Нормальный Депрессивный

    Таблица 5.

    Педиатрическая шкала тяжести астмы (PASS)

    Пациентов с тяжелым обострением астмы, очевидно, следует лечить более агрессивно. Высокие дозы ингаляционного (8-12 вдохов) или распыленного β2-агониста следует вводить каждые 15-20 минут, по крайней мере, в первый час, а затем можно повторять до 4 часов по мере необходимости. Данные противоречивы, превосходят ли непрерывное распыление с использованием β2-агониста над периодическим небулайзером (Camargo et al, 2003; Rodrigo & Rodrigo, 2002).Практически в течение первого часа можно использовать непрерывное распыление с высокими дозами, а затем при необходимости можно использовать периодическое распыление. Во многих клинических исследованиях было показано, что ипратропия бромид снижает частоту госпитализаций и сокращает время пребывания в отделении неотложной помощи у пациентов с тяжелым или умеренным или тяжелым обострением астмы (Qureshi et al, 1998; Rodrigo & Castro-Rodriguez, 2005; Zorc et al. др., 1999). Поэтому рекомендуется добавлять его к каждому лечению β2-агонистом, по крайней мере, в первый час терапии.Его использование у пациентов после поступления в больницу не показало значимости. Системные стероиды следует использовать, как указано, у пациентов с умеренным обострением. Другие методы лечения могут рассматриваться как терапия сульфатом магния и гелий-кислород (гелиокс) у более тяжелых и нечувствительных пациентов. Подкожные или внутривенные β2-агонисты (Travers et al, 2002), внутривенный аминофиллин (Parameswaran et al, 2000), внутривенный монтелукаст (Camargo et al, 2010; Morris et al, 2010) или пероральный монтелукаст, добавленный к стандартной терапии в ER (Todi et al, 2010) не показали свою эффективность при лечении пациентов с тяжелым обострением астмы и поэтому не рекомендуются.Более того, пероральный прием монтелукаста пациентам после выписки в течение 5 дней также оказался бесполезным (Schuh et al, 2009).

    β2-агонистов можно доставлять через небулайзер или с помощью дозированной ингаляции (MDI) с удерживающей камерой. Доза MDI в 4-8 вдохов в зависимости от возраста эквивалентна небулайзерной дозе 2,5-5 мг альбутерола (Cates et al, 2006). Небулайзер предпочтительнее в случаях серьезных симптомов, когда пациенты не могут эффективно использовать ДИ или если необходимо одновременно смешивать другие небулайзерные препараты с альбутеролом или если пациенту требуется кислородная добавка.Кислородная терапия должна проводиться для поддержания сатурации ≥ 90% у взрослых и ≥ 95% у беременных женщин и детей.

    Пациенты, которые поддерживают нормальное насыщение кислородом, не имеют хрипов или имеют минимальные хрипы при аускультации грудной клетки и не имеют или имеют легкие межреберные ретракции, могут быть выписаны домой после 1 часа оценки без дополнительных лекарств в отделении неотложной помощи. Однако этим пациентам следует увеличить прием поддерживающих препаратов для предотвращения рецидива. Пациенты, у которых не наблюдается улучшения после 4 часов лечения, должны быть госпитализированы для дальнейшей агрессивной терапии.

    .

    Глюкокортикостероид в лечении тяжелой пневмонии

    Заболевания дыхательных путей, такие как пневмония, представляют собой серьезное бремя для здоровья в глобальном масштабе; нелеченая пневмония может перерасти в тяжелую пневмонию и, как следствие, привести к летальным исходам, приводящим к смертности и заболеваемости. Баланс между медиаторами воспаления является ключевым фактором исхода легочной инфекции; устранение вторжения патогена было отмечено высвобождением цитокинов и других медиаторов воспаления из альвеолярных макрофагов и глюкокортикоидных стероидов (ГК), действующих на воспалительный компонент.Методы лечения тяжелой пневмонии с помощью глюкокортикостероидов разрабатывались годами и не дали однозначных результатов. Во многих случаях ГК вводили эмпирически без клинических доказательств. Недавние исследования оценивают положительное влияние на лечение тяжелой пневмонии, предлагая конкретную дозировку, период приема и постепенную дозировку.

    1. Общие сведения

    Пациенты с тяжелой пневмонией представляют серьезную проблему для врачей из-за высокой смертности и заболеваемости, связанной с этими эпизодами [1].В течение последних десятилетий было реализовано множество стратегий с целью оптимизации результатов лечения пациентов с тяжелыми легочными инфекциями. Состояние иммунодефицита при тяжелой пневмонии, связанной с множественными лекарственно-устойчивыми инфекциями, которые могут способствовать тяжелой гипоксемической дыхательной недостаточности, вызывающей септический шок и летальный исход, связанный с синдромами полиорганной недостаточности. Мало того, что колонизация бактерий ответственна как главные координаторы, но считается, что чрезмерный воспалительный каскад также ответственен за ядро ​​иммунной реакции.В настоящее время антимикробной терапии недостаточно для значительного снижения смертности при тяжелой пневмонии, дополнительная терапия, такая как ГК, может составлять важную часть для лучшего разрешения пневмонии. Если не лечить должным образом, тяжелая пневмония может в конечном итоге привести к ряду осложнений, включая острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) и сепсис. Они характеризуются стойким легочным воспалением и нарушением альвеолярно-капиллярных сосудов и обычно поражают пациентов в критическом состоянии с оценочной смертностью более 50% [2].Мы рассмотрели недавние отчеты, чтобы уточнить, влияют ли системные кортикостероиды на исходы у пациентов с тяжелой пневмонией. Кроме того, мы исследовали возможные объяснения механизма роли кортикостероидов в тяжелой пневмонии.

    2. Роль глюкокортикостероидов при сепсисе и ОРДС

    ОРДС является распространенным заболеванием и часто приводит к летальному исходу; Два патологических признака легких, вызванные фиброзом легких и сепсисом, вторичными по отношению к пневмонии, являются первичной этиологией смерти у пациентов с поздним ОРДС (> 3 дней).Уровни цитокинов TNF, IL-6 и IL-10 были самыми высокими при ВП (82%) с тяжелым смертельным исходом и самыми низкими при ВП без тяжелого сепсиса [3].

    В течение многих десятилетий во многих исследованиях наблюдали влияние ГК на шок или сепсис для снижения смертности; тем не менее, он имеет дело с неубедительными результатами. Вначале было принято назначать высокие дозы стероидов с использованием метилпреднизолона (30 мг / кг) или дексаметазона (3–6 мг / кг) в разделенных дозах в течение 1-2 дней для лечения пациентов с тяжелым сепсисом и сепсисом. шок [4–6], но позже высокие дозы ГК показали возможный вред и не смогли снизить смертность [7].В конце концов, энтузиазм по поводу оценки эффективности ГК все еще был предметом обсуждения.

    Однако низкие дозы ГК успешно снижали уровень смертности [8, 9]. Несколько метаанализов подтвердили выживаемость и улучшение гемодинамики при использовании низких доз гидрокортизона [10–12]. Ранее проведенное клиническое исследование низких доз метилпреднизолона (с нагрузочной дозой 1-2 мг / кг с последующим приемом 2 мг / кг в день) на ранней стадии послеоперационного ОРДС показало подавление фибропролиферации как ранний ответ на повреждение легких и снижение CRP [13, 14].Улучшение результатов, таких как значительное снижение цитокинов в плазме и BALF, улучшение индекса оксигенации, снижение баллов повреждения легких и MODS также заявили о пользе ГК при позднем ОРДС [15]. Напротив, терапия высокими дозами стероидов была связана с повышенной смертностью [16].

    В конце концов, новый протокол рекомендаций по выживанию при сепсисе (SSC) был разработан в качестве международной оценки для снижения смертности от септического шока. В нем обобщены несколько ключевых моментов: терапия ГК стрессовыми дозами, применяемая только при септическом шоке после того, как было выявлено, что артериальное давление плохо реагирует на терапию жидкостями и вазопрессорами.Высокие дозы ГК, сопоставимые с> 300 мг гидрокортизона в день, нельзя назначать при тяжелом сепсисе или септическом шоке. Также было высказано предположение, что ГК нельзя назначать для лечения сепсиса при отсутствии шока [17].

    3. Экспрессия цитокинов при тяжелой пневмонии

    Цитокин играет важную роль в передаче сигналов от клетки к клетке в рамках иммунного ответа. Решающая роль воспаления в легких будет зависеть от комплекса экспрессии группы провоспалительного медиатора и цитокинового ответа.Тяжесть пневмонии тесно связана с повышенным уровнем неконтролируемых цитокинов. Одна когорта исследовала тяжелый сепсис, поскольку ВП с последующим нарушением функции органов и смертностью показала, что повышение уровня цитокинов произошло у 82% всех субъектов с ВП, тогда как концентрации цитокинов были самыми высокими в начале, быстро уменьшались в течение первых нескольких дней, но оставались повышенными в течение первой недели. . Уровень активности провоспалительного цитокина IL-6 и противовоспалительного цитокина IL-10 значительно повысился перед смертью [18].

    Montón et al. исследования показали, что у пациентов, получавших ГК, концентрации TNF- α , IL-1 β , IL-6 и CRP были значительно снижены в сыворотке и БАЛ (бронхоальвеолярный лаваж) [19]. Недавние исследования также наблюдали продукцию IL-6, IL-17, IL-23, TNF- α , макрофагального воспалительного белка-1a, хемотаксического белка моноцитов-1, хемокина, полученного из кератиноцитов (KC), и уровней интерферона-g обладает превосходным подавляющим действием за счет комбинации кларитромицина и дексаметазона [20].

    4. Механизм Действие глюкокортикостероидов (ГК)

    Противовоспалительный и иммуносупрессивный процесс ГК определяется двумя механизмами: геномным механизмом и негеномным механизмом, предшествующий метод означает прямое связывание ДНК (трансактивацию), следовательно, инактивацию фактора транскрипции (трансрепрессия) [ 21]. Во-первых, активированный лигандом GRa связывается как гомодимер с чувствительным к глюкокортикостероидом элементом (Gre) в генах-мишенях и индуцирует транскрипцию кода ДНК, что называется трансактивацией.Во-вторых, механизм перекрестного взаимодействия, как регуляция экспрессии генов, при котором GR с GC-лигандом усиливают или подавляют белки воспалительного фактора транскрипции, такие как ядерный фактор-B (NF-B) и активаторный белок-1 (AP-1). как трансрепрессия [22].

    Другой механизм - передача сигналов GC через ассоциированные с мембраной рецепторы и вторичные мессенджеры, описанные как негеномные пути. Этот способ действия влечет за собой механизмы, которые не влияют непосредственно и изначально на экспрессию генов, и их эффекты не притупляются ингибиторами транскрипции генов.Негеномный механизм включает активацию эндотелиальной синтетазы оксида азота (eNOS). Связывание GC с GR стимулирует фосфатидилинозитол-3'-киназу и Akt-киназу, что приводит к активации eNOS и зависимой от оксида азота вазорелаксации. Оксиды азота участвуют во многих воспалительных проявлениях, включая вазодилатацию и рекрутирование воспалительных клеток [23, 24]. Нарушение регуляции системного воспаления, выраженное в чрезмерной выработке провоспалительного фактора транскрипции ядерного фактора-каппаB (NF-B) и недостаточном ингибирующем действии рецептора GCs противовоспалительного фактора транскрипции, является центральным в патогенезе дисфункции легочных и внелегочных органов у пациентов с ОРДС.

    5. Критическая недостаточность кортикостероидов при тяжелой пневмонии (CIRCI)

    Несмотря на их превосходную противовоспалительную эффективность, использование ГК в качестве терапевтических средств часто сдерживается из-за двух основных недостатков. Во-первых, длительное лечение ГК часто сопровождается тяжелыми побочными эффектами, такими как диабет, повышенный риск инфекции, остеопороз, гипертония и т. Д. [25, 26]. Возникновение устойчивости к ГК также ограничивает многие методы лечения, основанные на ГК. Вторая причина: в нормальных условиях ось гипоталамус-гипофиз-надпочечники (HPA) регулирует секрецию GCs, подавление оси HPA и надпочечниковая недостаточность могут привести к неадекватной активности GCs для подавления воспалительной реакции у пациентов с тяжелыми заболеваниями.Несколько исследований изучали взаимосвязь между функцией надпочечников и тяжестью пневмонии. Сообщалось о повышении концентрации кортизола в сыворотке, и было показано, что оно связано с тяжестью и смертностью при ВП [27, 28].

    Плохой прогноз у пациентов с ОРДС часто связан с неспособностью активированных GR подавлять транскрипцию воспалительных цитокинов, в то же время периферически генерируемых TNF- α , IL-1 β и IL-6, которые могут стимулировать уровни оси HPA независимо или синергетически, таким образом, косвенно подавляют иммунный ответ [29].Изменение аффинности связывания GR также было продемонстрировано при тяжелом сепсисе и септическом шоке [30].

    Как описано Annane et al., Пациенты с CIRCI были классифицированы как имеющие CIRCI, если исходный уровень кортизола в сыворотке составляет ≤10 мкМ г / дл или когда повышение уровня кортизола в сыворотке после стимуляции косинтропином составляет ≤9 мкл г / дл. Они также предположили, что метирапоновый тест может быть полезным инструментом для диагностики CIRCI [31]. В настоящее время Кампания по выживанию при сепсисе рекомендует рассматривать первоначальную внутривенную терапию гидрокортизоном в дозе 200 мг / 24 часа при септическом шоке, если пациенты не адекватно реагируют на жидкостную реанимацию и вазопрессоры [17].

    6. Роль глюкокортикостероидов в тяжелой пневмонии: клинические данные

    Тяжелая пневмония является одной из основных причин госпитализации в отделение интенсивной терапии (ОИТ) среди пациентов с сепсисом [32], частота пневмонии увеличивается с возрастом, септический шок, недостаточность антибиотиков. лечение, дыхательная недостаточность, острое повреждение легких и другие сложные факторы, связанные с этим плохим прогнозом. Использование GC обсуждалось на протяжении последних 50 лет. Ранее в 1974 г., будучи первопроходцами, Вайцман и Бергер рассмотрели дизайн клинических испытаний исследований, в которых сообщалось об использовании ГК при бактериальных инфекциях [33].В начале прошлого десятилетия высокие дозы ГК были общепринятыми практиками. В 1995 г. метаанализ не выявил положительных результатов применения ГК в высоких дозах при сепсисе и септическом шоке [34], а в последующие годы другой мета-анализ показал пользу длительного действия ГК в низких дозах [35].

    Инновационные методы лечения ГК при тяжелой пневмонии возникли из области септического шока. Первоначально Marik et al. исследовали отсутствие разницы между группой плацебо и группой низких доз гидрокортизона (10 мг / кг) [36]; Напротив, роль ГК в высоких дозах (средняя стандартная доза i.v. метилпреднизолон 677 508 мг в течение 9 7 дней) по оценке Montón et al. продемонстрировал, что ГК снижают системные и воспалительные реакции легких (IL-6, количество нейтрофилов в БАЛ и СРБ) у пациентов с механической вентиляцией легких [37]. Несмотря на преимущества, в этом исследовании не хватает размера выборки, и следует отметить, что использование антибиотиков широкого спектра действия может ослабить воспалительный ответ в альвеолярных клетках и облегчить повреждение легких, вызванное механической вентиляцией легких, как это было замечено в эксперименте на мышах in vitro [38].

    Использование GC обсуждалось все чаще; однако использование стрессовых доз или низких доз ГК у пациентов с септическим шоком улучшает гемодинамическую функцию и увеличивает выживаемость [39]. Следовательно, это стало поворотным моментом: низкие дозы ГК успешно применялись при предварительном сепсисе, осложненном тяжелой ВП, это показало некоторые преимущества за счет снижения смертности, использования ИВЛ и продолжительности пребывания в стационаре. Хотя это исследование демонстрирует положительный эффект ГК, как и предыдущее исследование, небольшое количество участников может влиять на эффективность лечения [40].Эти исследования возродили энтузиазм по оценке лечения низкими дозами ГК у пациентов с тяжелой пневмонией. Подтверждающие потенциальные преимущества, в том числе преимущество в выживаемости, уменьшили количество отказов систем органов, продолжительность ОИТ и ИВЛ [41–44], в то время как другие показали некоторую пользу; в двух исследованиях конечные результаты противоречили друг другу или даже увеличивали количество сопутствующих побочных эффектов [45].

    Snijder et al. в исследовании, проведенном с участием 213 госпитализированных пациентов с ВП, показало, что 40 мг преднизолона в течение 7 дней или плацебо вместе с антибиотиками не показали разницы в клиническом исходе, не показали снижения уровня СРБ или более быстрое снижение температуры и даже привело к поздней неэффективности .Результат показал более частую гипергликемию (2,3% против 0,9% с), а также суперинфекцию 2,1% против 1,9%), и у одного пациента в группе плацебо развилась грибковая инфекция после лечения гидрокортизоном. Противоречивые результаты Snijder et al. Что касается включения пациентов с нетяжелой пневмонией, это привело к более высокому уровню побочных эффектов. Побочный эффект может возникнуть из-за устойчивости к антибиотикам или самих ГК [46].

    Частота повторного воспаления после начального подавления ГК становится важной проблемой [40, 42].В этом контексте ГК ингибируют цитокины и другие медиаторы воспаления, ускоренные бактериальными инфекциями, которые могут быть вредными для хозяина. Однако использование ГК также оказывает большое влияние на иммунную функцию макрофагов и гранулоцитов как основных средств защиты клетки-хозяина от бактерий [47]. Предположение о возобновлении воспаления определяется по более высокому уровню СРБ в группе преднизолона через 2 недели, который первоначально снизился в первую неделю [45]. Это, вероятно, указывает на тот факт, что ГК действительно приносят пользу в более раннем возрасте, будь то механизм подавления цитокинов, активация адренергических рецепторов или уменьшение относительной надпочечниковой недостаточности, но меры предосторожности при их использовании требуют дальнейшего изучения, включая восприимчивость к инфекции.

    Как упоминалось ранее, исследования, опубликованные в начале 1990-х годов, были впечатлены «мегадозовыми» ГК с использованием либо метилпреднизолона (30 мг / кг), либо дексаметазона (3–6 мг / кг), разделенных на 2 дня или однократной болюсной дозы [48]. В дальнейшем исследования показали вред и резкое увеличение смертности при лечении сепсиса высокими дозами ГК. Наконец, низкие дозы ГК <300 мг / день были успешно использованы в исследованиях сепсиса [49, 50]. И в настоящее время рекомендации по применению ГК при септическом шоке для введения - 200–300 мг / сут гидрокортизона [17].

    Лежащие в основе гипотезы об успешных низких дозах ГК в этих дозах ослабляли некоторые воспалительные реакции [51]. Улучшенная вазопрессорная реакция периферических сосудов [47], повышенное среднее артериальное давление и системное сосудистое сопротивление [52] повышают врожденный иммунитет у пациентов с септическим шоком [53] и нарушениями свертывания крови, вторичными по отношению к инфекции [54]. Это основные причины, по которым ГК в низких дозах были рекомендованы в двух крупных исследованиях. Следовательно, врачи могут обратить вспять шок и улучшить выживаемость с помощью ГК [55], как показано в проспективном двойном слепом исследовании, опубликованном Keh et al.[49]. Фактически, такая стратегия может работать и при тяжелой ВБ; однако продолжительность терапии, вероятно, будет составлять от 3 дней до 2 недель с медленным и постепенным снижением дозы. Исследование Meijvis et al., ГК вводили один раз в день в течение 3 дней [42], в дополнение к исследованию Yildiz et al. [39], ГК вводили непрерывно в течение 7 дней; кроме того, в исследовании Confalonieri et al. [40], ГК вводили примерно в течение 11,4 дней. Напротив, результаты анализа Salluh et al.[45] при 7-дневном непрерывном приеме или пероральном приеме не показали улучшения клинических результатов; кроме того, были также признаки повторного воспаления.

    7. Роль глюкокортикостероидов в особых условиях

    Развитие заболеваний, вызываемых респираторными вирусами, часто осложняется тяжелой пневмонией. Имеются убедительные доказательства того, что взаимодействие между пандемическим штаммом и вторичными бактериальными респираторными патогенами связано с высокой частотой ОРДС и повреждением легких [56, 57]. Предыдущие исследования показали, что прогрессирование заболевания до дыхательной недостаточности может в первую очередь опосредоваться иммунной системой хозяина, несмотря на снижение репликации вируса [58].Огромное количество некоторых провоспалительных цитокинов высвобождается в паренхиме легких [59]. Данные свидетельствуют о том, что использование кортикостероидов может обеспечить адекватный контроль чрезмерного воспаления [60].

    7.1. Грипп

    Большинство пациентов с пандемическим гриппом A / H5N1 и часть пациентов с сезонным и пандемическим h2N1 приводят к ухудшению исхода, они подвержены риску быстрого прогрессирования до рефрактерной гипоксемии - нуждаются в искусственной вентиляции легких, что часто осложняется тяжелой пневмонией, ОРДС и СПОН .Оценка лечения с использованием ГК при птичьем гриппе человека ограничена и отсутствуют. ГК использовались клинически при ведении пациентов с H5N1, ассоциированных с ОРДС, в Гонконге, Вьетнаме, Индонезии и Таиланде; Что касается мешающих факторов, не было доказательств того, что терапия ГК у пациентов с H5N1 эффективна [56, 61–63].

    Позже было проведено несколько исследований на животных относительно использования ГК при птичьем гриппе. Эффективность дексаметазона, мощного и длительного глюкокортикоида, не влияла на подавление развития острого респираторного синдрома, связанного с ОРДС, индуцированным вирусом H5N1, у мышей [64].

    Картер проанализировал статьи и пришел к выводу, что из-за смешивающих факторов и того факта, что не было проведено крупных рандомизированных клинических испытаний, было невозможно сделать какие-либо выводы, но ГК могут дать эффект при введении в низкой дозе и введении в течение достаточного времени. время (7–10 дней) [60].

    С момента вспышки h2N1 небольшая часть пациентов может привести к быстро прогрессирующей пневмонии после острого повреждения легких (ALI) - острого респираторного дистресс-синдрома (ARDS). ГК часто устанавливают в качестве адъювантной терапии помимо противовирусной терапии и других измерений в попытке подавить повреждение, вызванное иммунным ответом.

    Burn-Buisson et al. обнаружили, что ранний курс ГК (средняя начальная доза, эквивалентная 270 мг гидрокортизона в день для медианы 11 дней) у пациентов с пневмонией гриппа A / h2N1, связанной с ОРДС, может быть опасным, с более высокой смертностью и более высокой вероятностью суперинфекции [65 ]. Улучшение положительного эффекта по шкале травм легкого, множественной дисфункции органов и низкой смертности, о которых сообщали Quispe Laime et al. При длительном приеме ГК от низкой до средней. Пациенты с тяжелым ОРДС получали метилпреднизолон (1 мг / кг / день), а другие получали гидрокортизон (300 мг / день) в течение нескольких дней [66].Лучший клинический результат также предоставили Kudo et al. заключается в том, что ГК вместе с ранним введением противовирусных препаратов при пневмонии с хрипом и, возможно, без хрипов из-за h2N1 могут предотвратить прогрессирование пациента до тяжелой пневмонии [67].

    Добавление низкой дозы инфузии метилпреднизолона в стрессовой дозе (1 мг / кг / 24 ч) в качестве терапии экстренной помощи на 7 дней также свидетельствует об отказе от ЭКМО и инвазивной механической вентиляции легких и постепенном снижении уровней СРБ и прокальцитонина.Два других исследования были связаны со значительной полезной терапией у тяжелых пациентов, которые не реагировали на другие методы лечения, что, кроме того, привело к быстрому улучшению с разрешением легочных инфильтратов и могло снизить вирусную нагрузку h2N1 [57, 68, 69]. Напротив, исследования Liem et al. предполагаемое лечение метилпреднизолоном (1–3 мг / кг / сут в течение до 7 дней) привело к летальному исходу (65% против 29%;) ​​[70]. Другие исследования показывают, что улучшения симптомов не было, но уровень смертности от ГК увеличился [71–73].Эти результаты были аналогичны результатам, полученным при терапии ГК при лечении птичьего гриппа [74].

    ГК, применяемые у больных гриппом с более высокой смертностью. Важно то, что вирус гриппа связан с тяжелой вирусной пневмонией, действительно, может развиться диффузное альвеолярное повреждение, высокая вирусная нагрузка отражает интенсивные цитокиновые реакции и системное воспаление. Предполагается, что GC могут играть роль в усилении репликации вируса. Конечно, последствия усугубляют симптомы и болезнь, которые в конечном итоге приводят к смерти.

    7.2. SARS

    С момента вспышки в 2003 году респираторное заболевание, вызванное коронавирусом, известное как SARS, быстро распространилось по всему миру; Многие исследования продемонстрировали эмпирическую терапию ГК для лечения ОРВИ. В то время, поскольку неотложность международной вспышки не оставляла времени для исследований эффективности, врачи в Канаде и Гонконге лечили первых пациентов рибавирином внутривенно, с противовирусным действием широкого спектра действия, а затем следовали эмпирическая терапия ГК и другие виды лечения [ 75, 76].

    Hien et al. подтвердили, что раннее введение гидрокортизона было начато менее чем за 7 дней болезни, что сопровождалось значительно более высокой вирусной нагрузкой в ​​плазме на второй и третьей неделях; продолжительность виремии также может увеличиваться [71]. Ho et al. рекомендуется, чтобы первоначальное использование пульс-метилпреднизолона (500 мг / день) имело более эффективные преимущества, такие как уменьшение количества госпитализаций в ОИТ, улучшение искусственной вентиляции легких и повышение уровня смертности; также показано, что он более безопасен по сравнению с низкими дозами [77].Таким образом, ГК в низких дозах также обеспечили лучший прогноз симптомов у пациентов с SARS и улучшили функцию легких [78–80]. В исследованиях пациентов с SARS в Гуанчжоу 121 из 152 критических пациентов (79,6%) получали ГК в средней суточной дозе 133,5 · 102,3 мг, что показало положительное влияние ГК на смертность и сокращение дней госпитализации [76].

    В октябре 2003 г. ВОЗ учредила Международную исследовательскую группу по лечению SARS для борьбы с SARS и продемонстрировала оптимальные варианты лечения для борьбы с SARS.В этом систематическом обзоре описаны суммарные эффекты рибавирина, лопинавира, ритонавира (LPV / r), ГК, IFN типа I, внутривенного иммуноглобулина (IVIG) или плазмы выздоравливающей в отношении (1) ингибирования репликации SARS-CoV in vitro, (2) смертность или заболеваемость у пациентов с SARS и (3) влияние на ОРДС у взрослых пациентов [81].

    7.3. Pneumocystis jiroveci Пневмония (PCP)

    Pneumocystis jiroveci Пневмония (PCP) остается наиболее распространенной оппортунистической инфекцией высокого риска у пациентов, ассоциированных с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).ПП является одним из наиболее распространенных смертельных инфекционных заболеваний не только у ВИЧ-инфицированных, но и у не ВИЧ-инфицированных пациентов с иммуносупрессивным состоянием.

    Эффективность дополнительных ГК в снижении смертности и заболеваемости от пневмонии P. jirovecii у ВИЧ-инфицированных была продемонстрирована в ряде клинических испытаний. Мета-анализ Briel et al. из шести рандомизированных клинических испытаний, проведенных за последнее десятилетие, продемонстрировали, что дополнительное лечение ГК защищает от P.jirovecii пневмония. Соотношение рисков общей смертности при дополнительной терапии ГК составило 0,54 (95% доверительный интервал 0,38–0,79) через 1 месяц и 0,67 (0,49–0,93) через 3 месяца наблюдения. Было высказано предположение, что у этих пациентов адъювантные ГК могут предотвратить необходимость искусственной вентиляции легких и снизить смертность [82]. Комбинация триметоприм-сульфаметоксазол вместе с ГК в качестве основного средства профилактической терапии давала лучший результат у пациентов с гипоксемией [83].

    ГК

    полезны при некоторых состояниях, связанных с ВИЧ, и в качестве дополнительной терапии при пневмонии Pneumocystis carinii .Существующие данные подтверждают использование преднизона в дозе 80 мг в день с постепенным снижением дозы в течение 3 недель при лечении тяжелой пневмонии, вызванной P jirovecii [78]. Снижение дозы ГК в течение 6–8 недель - разумный вариант восстановления Т-лимфоцитов. Также была выдвинута гипотеза, что лечение ГК может помочь при ВИЧ-инфекции за счет снижения аутоиммунных компонентов до истощения CD4. Однако были потенциальные побочные эффекты, которые могут указывать на иммуносупрессию, которые связаны с более высокой частотой бактериальных инфекций, возникновением простого герпеса и опоясывающего герпеса, а также с потенциальным развитием саркомы Капоши [84].Представляется актуальным, может ли фактор риска PJP развиваться в условиях, не связанных с ВИЧ, где применялась терапия иммунодепрессантами. ГК раньше использовались как один из наиболее частых факторов [85–87].

    Наиболее часто наблюдаемыми заболеваниями, лежащими в основе PJP, были гематологические злокачественные новообразования (54%), трансплантация твердых органов (17,4%), воспалительные заболевания (13%) и солидный рак (10,8%) [81]. Пациенты с опухолью головного мозга, получавшие ГК, также относятся к группе риска [88, 89].Отсутствие пользы и повышенный фактор риска PJP продемонстрированы при применении этих высоких доз ГК у пациентов с системной красной волчанкой [90]. Помимо этих отрицательных результатов, положительная роль применения у пациентов, не инфицированных ВИЧ, предполагала, что дополнительные ГК в высоких дозах (суточный эквивалент преднизона ≥60 мг) улучшали выздоровление в случаях тяжелого ПЦР у взрослых без ВИЧ [91]. ГК до, вместе или позже со специфической антибактериальной терапией могут уменьшить респираторные осложнения, быстро устранить архитектурные искажения грудной клетки HRCT у пациентов с иммунодефицитом без ВИЧ [92].

    До тех пор, пока не появится больше доказательств для прямой практики, практикующим врачам следует продолжать оценивать и распознавать пациентов, которые потенциально могут быть включены в курс лечения и профилактики, и учитывать риск и пользу дополнительных ГК у пациентов с ВИЧ и не ВИЧ.

    8. Заключение

    Доказательное исследование эффективности ГК обеспечило значительное снижение уровней маркеров системного воспаления, продолжительности ИВЛ, пребывания в ОИТ и снижение смертности.ГК также имеют широкий диапазон снижения высвобождения цитокинов, таких как уровни интерлейкина-6 в плазме, количество нейтрофилов, уровни СРБ в сыворотке и БАЛ.

    Несмотря на то, что не было достаточно доказательств того, что ГК можно рассматривать как дополнительное лечение из-за его вредного воздействия и до сих пор неизвестного клинического результата, мы должны учитывать, что реакция на ГК неэффективна, эффективна или вредна зависит от лекарственного средства. дозировка и продолжительность приема. Мы резюмировали, что от низких до умеренных доз ГК дает положительный результат.Потенциальный положительный эффект при введении ГК может быть уменьшен, если прекращению лечения не предшествует медленное снижение дозы [39], и может привести к рецидиву воспаления, заметному по увеличению значения СРБ [30]. Прежде чем рекомендовать их использование для лечения тяжелой пневмонии, необходимо лучше понять взаимодействие между системными ГК и иммунным ответом.

    До тех пор, пока не будут опубликованы результаты новых исследований, которые уже проводятся, кажется разумным полагать, что некоторые пациенты могли бы получить пользу от использования ГК, например, пациенты с тяжелой пневмонией определенной этиологии, пациенты с надпочечниковой недостаточностью и те, кто развивается септический шок с плохой реакцией на реанимационные маневры с жидкостями и перфузию прессорных аминов.Мы предложили в будущих исследованиях уделить внимание включению стандартизированной схемы лечения, включая время, дозировку, состав, продолжительность и продолжительность постепенного снижения дозы.

    Вклад авторов

    Фелинда Ариани и Кайсюн Лю внесли равный вклад в эту статью.

    Благодарности

    Это исследование спонсировалось Национальной программой фундаментальных исследований (Программа 973) в Китае (2013 CB531402), Шанхайской программой для главных ученых (07XD14012) и Shanghai Leading Talent Projects (№036, 2010).

    .

    [Глюкокортикоидные рецепторы в лимфоцитах периферической крови больных бронхиальной астмой].

     @article {Prasolova1990GlucocorticoidRI, title = {[Глюкокортикоидные рецепторы в лимфоцитах периферической крови пациентов с бронхиальной астмой].}, автор = {N. И. Прасолова, Э. Герштейн, К. Смирнова, Т. А. Червинская}, journal = {Клиническая медицина}, год = {1990}, объем = {68 11}, pages = { 28-30 } } 
    Количественное определение глюкокортикоидных рецепторов (GCR) и изучение их сродства к глюкокортикостероидам (GCS) были выполнены в лимфоцитах периферической крови пациентов с бронхиальной астмой (БА) с учетом лечения GCR и уровней эндогенного кортизола в сыворотке крови.Утверждается, что количество GCR здоровых контролей и пациентов, не получавших ГКС, превосходило количество пациентов с кортизол-зависимой БА на гормональной терапии. После прекращения приема глюкокортикоидных препаратов количество ГКЛ при кортизол-зависимой БА имеет тенденцию к… ПРОДОЛЖИТЬ ЧТЕНИЕ

    Сохранить в библиотеку

    Создать оповещение

    Cite

    Запустить поток исследований

    .

    Смотрите также