Основные маркеры бронхиальной астмы


Основные маркеры бронхиальной астмы

Резюме. Рассмотрены ингаляционные маркеры заболевания и традиционные инвазивные подходы

Бронхиальная астма является распространенным, потенциально тяжелым хроническим заболеванием, которое в большинстве случаев отвечает на эффективную терапию, направленную на контроль симптоматики и минимизацию частоты и риска развития обострений. В основе бронхиальной астмы лежит хроническое воспаление дыхательных путей, а помимо этого, основной патофизиологической особенностью заболевания является обструкция бронхов из-за сужения их просвета, отека слизистой оболочки и гиперсекреции. Все патогенетические механизмы бронхиальной астмы еще не полностью охарактеризованы, поэтому сам термин этого заболевания применяется к гетерогенной группе патологических состояний, которые характеризуются фиксированным или лабильным ограничением потока воздуха в дыхательных путях, различными формами воспаления, разным воздействием вирусных и бактериальных инфекций, вариабельным кашлевым рефлексом и гиперсекрецией слизи.

Для такого сложного синдрома, как бронхиальная астма, идентифицирован целый ряд патогенных факторов, в том числе генетическая предрасположенность и несколько факторов окружающей среды. Также различные события в раннем возрасте могут иметь тесную связь с развитием респираторных заболеваний на протяжении всей последующей жизни. Вирусные инфекции, воздействие табачного дыма и пищевые факторы — это лишь некоторые из ранних экологических проблем, которые могут играть важную роль в развитии бронхиальной астмы и ориентировать поиск новых стратегий раннего предупреждения этого патологического состояния.

Ключом к патогенезу бронхиальной астмы является взаимодействие между человеком и окружающей средой, что приводит к возникновению различных клинических фенотипов с различными типами визинга (ранний, временный, стойкий, поздний) и воспаления дыхательных путей (эозинофильное, нейтрофильное и др.), а также различным ответом на лечение. Несмотря на то что эти фенотипы зачастую имеют важное клиническое значение, они не всегда дают представление о процессах, лежащих в основе бронхиальной астмы. Именно поэтому недавно была представлена концепция эндотипов бронхиальной астмы, которая прокладывает путь к классификации заболевания согласно подтипам в зависимости от лежащих в основе функциональных и патофизиологических механизмов. Этот подход кажется многообещающим в отношении улучшения понимания патогенеза бронхиальной астмы.

Индивидуализация терапевтического подхода

В этой ситуации фундаментальным является поиск биомаркеров, способных ориентировать диагностику, менеджмент и лечение пациентов с бронхиальной астмой и, возможно, способствовать разработке персонализированных методов лечения. Это может привести к разработке нового, более точного подхода, который, в первую очередь, сможет идентифицировать патологический процесс с помощью неинвазивных методов выявления воспаления дыхательных путей вместо традиционной оценки симптомов и функции легких.

Золотым стандартом исследования воспаления дыхательных путей является бронхоскопия с бронхоальвеолярным лаважем и биопсией, но инвазивность таких процедур ограничивает их использование в педиатрической практике. Воспаление дыхательных путей может быть эффективно изучено путем анализа мокроты, так как ее клеточный состав сильно коррелирует с аналогичным в жидкости бронхоальвеолярного лаважа. Индукция отделения мокроты также менее инвазивна, чем бронхоскопия, но анализ мокроты является технически более сложным и страдает от выраженной вариабельности в повседневной клинической практике. Учитывая недостатки доступных инвазивных тестов, большое внимание уделяется разработке неинвазивных методов исследования патогенных механизмов, лежащих в основе бронхиальной астмы, с использованием анализа выдыхаемого воздуха, что особенно актуально в педиатрической практике. Исходя из этого, ученые Италии рассмотрели некоторые подходы, предложенные в последнее время, для оценки их возможной роли в характеристике бронхиальной астмы. Результаты этой работы опубликованы 7 августа 2018 г. в журнале «Asthma Research and Practice».

Фракционная концентрация выдыхаемого оксида азота

Первый отчет о присутствии газообразного оксида азота в выдыхаемом человеком воздухе датирован 1993 годом. В 1997 г. выявлены повышенные концентрации оксида азота в выдыхаемом воздухе у детей с бронхиальной астмой и еще более высокие уровни при обострении заболевания, а также резкое снижение концентрации при применении пероральной стероидной терапии. В результате в начале 2000-х годов было опубликовано большое количество работ, изучающих взаимосвязь между фракционными концентрациями выдыхаемого оксида азота и бронхиальной астмой.

Несколько потенциальных способов применения анализа уровня выдыхаемого оксида азота, особенно в качестве диагностического инструмента, изучены при бронхиальной астме у детей для прогнозирования ответа на применение ингаляционных глюкокортикостероидов и управления терапией. Во многих исследованиях обнаружена корреляция между концентрацией оксида азота и эозинофилией мокроты, эозинофилией в крови, уровнями иммуноглобулина Е и др. Таким образом, концентрация оксида азота считается маркером общего эндотипа бронхиальной астмы, характеризующегося Th3-опосредованным воспалением дыхательных путей, эозинофилией и реакцией на применение ингаляционных глюкокортикостероидов. Отмечается, что, поскольку повышенные концентрации оксида азота описаны и при других атопических состояниях, было высказано предположение, что низкие концентрации оксида азота при неэозинофильном фенотипе бронхиальной астмы могут быть прогностически более важными, чем повышенные уровни при эозинофильном варианте. Ввиду этого высказано предположение, что анализ концентрации оксида азота может помочь клиницистам идентифицировать развитие бронхиальной астмы на ранних этапах среди детей дошкольного возраста с рецидивирующими хрипами.

Более ранние исследования потенциальной роли анализа оксида азота в ориентации относительно лечения не всегда считали полезным включать его в основанный на симптомах подход к лечению с помощью ингаляционных глюкокортикостероидов, но более свежие данные свидетельствуют о том, что его использование может помочь в профилактике обострений бронхиальной астмы, требующей применения пероральных глюкокортикостероидов. Некоторые ученые предположили, что изменяющиеся уровни оксида азота и их взаимная корреляция с симптомами могут генерировать полезную информацию о тяжести и контроле бронхиальной астмы. Таким образом, даже если нет четких доказательств для поддержки использования анализа уровня оксида азота в дополнение к стандартным методам терапии, основанной на симптоматике, для повседневного контроля над астмой, возможно, терапия, основанная на уровнях оксида азота, может значительно улучшить контроль симптомов при некоторых субфенотипах бронхиальной астмы.

Хорошая стандартизация метода измерения концентрации оксида азота в выдыхаемом воздухе и исследования, демонстрирующие его потенциальные клинические направления использования, привели к принятию его в качестве метода, способствующего управлению бронхиальной астмой, в руководящих принципах британского Национального института здравоохранения и совершенствования медицинской помощи (National Institute for Health and Care Excellence — NICE). С другой стороны, в руководящих принципах GINA (Global Initiative for Asthma — Глобальная инициатива по бронхиальной астме) пока не рекомендуют его клиническое применение. Недавно появилось предположение, что анализ концентрации оксида азота действительно может сыграть важную роль в стратификации пациентов в соответствии с особенностями эозинофильного воспаления и быть использованным в качестве возможного метода для внедрения более персонализированного терапевтического подхода.

Температура выдыхаемого воздуха

Измерение температуры выдыхаемого воздуха было предложено как неинвазивный метод для выявления воспаления и ремоделирования дыхательных путей. Предложено несколько методов измерения температуры выдыхаемого воздуха, таких как скорость повышения температуры выдыхаемого воздуха, пик температуры выдыхаемого воздуха и показатель плато на момент окончания выдоха. В педиатрической популяции эти методы нелегко применять, поэтому было предложено новое и упрощенное устройство для измерения температуры выдыхаемого воздуха во время спокойного дыхания.

Результаты ранее проведенных исследований показали, что температура выдыхаемого воздуха ассоциирована с выраженностью воспаления дыхательных путей, она повышается при неадекватно контролируемой бронхиальной астме и снижается в ответ на противовоспалительную терапию, она значительно выше у пациентов с тяжелой бронхиальной астмой по сравнению с лицами с легким или умеренным течением заболевания, а также она отражает изменения выраженности воспаления дыхательных путей у детей с вирус-индуцированными обострениями бронхиальной астмы. Стоит отметить, что в некоторых исследованиях не обнаружена взаимосвязь температуры выдыхаемого воздуха со степенью контроля бронхиальной астмы.

Конденсат выдыхаемого воздуха

Этот неинвазивный метод может быть использован для оценки воспаления дыхательных путей. Конденсат собирается путем охлаждения выдыхаемого воздуха при контакте с холодной поверхностью. Стоит понимать, что конденсат выдыхаемого воздуха является разбавленной жидкостью, состав которой почти полностью представлен водой, и, следовательно, его анализ требует применения высокочувствительных методов для надежной оценки растворенных веществ. Поскольку этот метод требует только лишь спокойного дыхания, он может быть безопасно и без каких-либо побочных эффектов применяться даже среди пациентов дошкольного возраста. Более того, разработаны методы сбора конденсата выдыхаемого воздуха для детей раннего возраста и даже младенцев.

Полученный конденсат содержит нестабильные летучие (например пероксид водорода), полулетучие и нелетучие молекулы (белки и цитокины), переносимые респираторными капельками. Считается, что состав этих капель отражает состав жидкостной составляющей дыхательных путей, что позволяет провести неинвазивное исследование легочных биохимических и воспалительных процессов. Многие биомолекулы, маркеры воспаления дыхательных путей и окислительного стресса были идентифицированы и проанализированы именно в конденсате выдыхаемого воздуха детей с бронхиальной астмой.

Несмотря на выраженный потенциал представленного неинвазивного метода оценки биомаркеров бронхиальной астмы, основным ограничением, препятствующим его широкому клиническому применению, остается отсутствие систематического, скрупулезного описания того, как следует собирать, хранить и анализировать конденсат. Недавно был опубликован «Технический стандарт Европейского респираторного общества» («A European Respiratory Society technical standard»), в котором содержатся технические нормы и рекомендации по сбору и анализу образцов конденсата выдыхаемого воздуха.

Многие исследования, изучающие воспаление дыхательных путей, были сосредоточены на эйкозаноидах — большой группе гетерогенных метаболитов арахидоновой кислоты, произведенных в результате свободнорадикальной или ферментативной оксигенации, включая простаноиды, лейкотриены и эпоксиды. Лейкотриены B4 являются мощными медиаторами воспаления и хемоаттрактантами для нейтрофилов, которые играют роль в патофизиологии бронхиальной астмы. Повышенные уровни этих лейкотриенов были обнаружены в конденсате выдыхаемого воздуха детей с бронхиальной астмой. Также показано, что концентрация лейкотриенов В4 в два раза выше у пациентов с бронхиальной астмой, не принимавших глюкокортикостероиды, чем у здоровых людей.

Цистеиновые лейкотриены (C4, D4 и E4), которые являются мощными констрикторами и провоспалительными медиаторами, ранее были выявлены в более высоких концентрациях в конденсате выдыхаемого воздуха пациентов с бронхиальной астмой, особенно в случаях нестабильной или тяжелой формы заболевания. Исследовательская группа ученых продемонстрировала, что уровни цистеиновых лейкотриенов снижаются после 5-дневного курса перорального применения преднизона при обострении бронхиальной астмы, что свидетельствует о том, что глюкокортикостероиды могут влиять на усиление продукции лейкотриенов, связанное с обострением бронхиальной астмы. Между тем, другая группа ученых обнаружила, что концентрация цистеиновых лейкотриенов в выдыхаемом воздухе и процент эозинофилов в индуцированной мокроте были ниже после избегания воздействия аллергенов.

Что касается окислительного стресса, то в образцах конденсата выдыхаемого воздуха выявлены несколько потенциальных биомаркеров, таких как 8-изопростан и пероксид водорода. 8-Изопростан представляет собой простагландиноподобное соединение, полученное в ходе пероксидации арахидоновой кислоты. Отмечается значительное повышение уровня 8-изопростана у детей с бронхиальной астмой, особенно во время обострения заболевания. Выявлено, что 5-дневный курс преднизона (перорально) снижает уровни 8-изопростана, хотя они остаются выше, чем у здоровых лиц. Эти данные свидетельствуют о том, что глюкокортикостероиды не могут быть полностью эффективной монотерапией в лечении окислительного стресса у детей с обострением бронхиальной астмы. Другим маркером окислительного стресса, выявляемым в конденсате выдыхаемого воздуха, является пероксид водорода. Метаанализ, проведенный среди взрослых пациентов с диагностированной бронхиальной астмой, показал, что концентрации пероксида водорода в конденсате выдыхаемого воздуха у них выше, а также коррелируют с тяжестью заболевания, контролем течения болезни и ответом на терапию стероидами. При этом уровни пероксида водорода также снижаются у пациентов с бронхиальной астмой, принимающих глюкокортикостероиды. Подобным образом маркерами окислительного стресса могут служить 3-нитротирозин, нитрит и нитрат, но имеются противоречивые результаты в отношении связи между этими молекулами и тяжестью бронхиальной астмы.

Летучие органические соединения

Летучие органические соединения продуцируются легкими или верхними дыхательными путями, а также из системы кровообращения через легочные капилляры попадают в альвеолы. Однако стоит понимать, что на сбор таких веществ могут влиять экологические, физиологические и методологические факторы, включая состояния до, во время и после сбора материала для анализа.

Итоги

В заключение исследователи пришли к выводу, что за последние 20 лет большое количество исследований на тему бронхиальной астмы (особенно в педиатрической практике) фокусировали внимание именно на неинвазивных биомаркерах в выдыхаемом воздухе. Анализ концентрации оксида азота в выдыхаемом воздухе не может быть рекомендован для всех детей с бронхиальной астмой на регулярной основе, но он может сыграть важную роль в характеристике специфического поддающегося терапии признака (Th3-опосредованное эозинофильное воспаление). Анализ выдыхаемого воздуха остается одним из наиболее интересных подходов к изучению бронхиальной астмы у детей, при этом многие новые подходы (протеомика и метаболомика) кажутся многообещающими в аспекте характеристики биомаркеров, связанных с конкретными эндотипами бронхиальной астмы.

  • Ferraro V., Carraro S., Bozzetto S. et al. (2018) Exhaled biomarkers in childhood asthma: old and new approaches. Asthma Res. Pract., Aug. 7, 4: 9.

Олег Мартышин

Диагностика бронхиальной астмы: лабораторные и инструментальные исследования

Бронхиальная астма – диагноз клинический, то есть врач ставит его на основании прежде всего жалоб, истории заболевания и данных осмотра и внешнего исследования (пальпации, перкуссии, аускультации). Однако дополнительные методы исследования дают ценную, а в некоторых случаях определяющую диагностическую информацию, поэтому они широко применяются на практике.

Диагностика бронхиальной астмы с помощью дополнительных методов включает проведение лабораторных анализов и инструментальных исследований.

Лабораторные показатели при бронхиальной астме

Пациенту с астмой могут быть назначены следующие анализы:

  • общий анализ крови;
  • биохимический анализ крови;
  • общий анализ мокроты;
  • анализ крови для выявления общего IgE;
  • кожные пробы;
  • определение в крови аллергенспецифических IgE;
  • пульсоксиметрия;
  • анализ крови на газы и кислотность;
  • определение оксида азота в выдыхаемом воздухе.

Разумеется, не все эти тесты выполняются у каждого больного. Некоторые из них рекомендуются лишь при тяжелом состоянии, другие – при выявлении значимого аллергена и так далее.

Общий анализ крови выполняется у всех пациентов. При бронхиальной астме, как и при любом другом аллергическом заболевании, в крови отмечается увеличение количества эозинофилов (EOS) более 5% от общего количества лейкоцитов. Эозинофилия в периферической крови может возникать не только при астме. Однако определение этого показателя в динамике (повторно) помогает оценить интенсивность аллергической реакции, определить начало обострения, эффективность лечения. В крови может определяться незначительный лейкоцитоз и увеличение скорости оседания эритроцитов, однако это необязательные признаки.

Биохимический анализ крови у больного с астмой часто никаких отклонений не выявляет. У некоторых пациентов отмечается увеличение уровня α2- и γ-глобулинов, серомукоида, сиаловых кислот, то есть неспецифических признаков воспаления.

Обязательно проводится анализ мокроты. В ней находят большое количество эозинофилов – клеток, участвующих в аллергической реакции. В норме их меньше 2% от всех обнаруженных клеток. Чувствительность этого признака высокая, то есть он обнаруживается у большинства больных с астмой, а специфичность средняя, то есть, помимо астмы, эозинофилы в мокроте встречаются и при других заболеваниях.

В мокроте нередко определяются спирали Куршмана – извитые трубочки, образующиеся из бронхиальной слизи при спазме бронхов. В них вкраплены кристаллы Шарко-Лейдена – образования, которые состоят из белка, образующегося при распаде эозинофилов. Таким образом, два этих признака говорят о снижении бронхиальной проходимости, вызванном аллергической реакцией, что часто и наблюдается при астме.

Кроме того, в мокроте оценивается наличие атипичных клеток, характерных для рака, и микобактерий туберкулеза.

Анализ крови на общий IgE показывает уровень в крови этого иммуноглобулина, который вырабатывается в ходе аллергической реакции. Он может быть повышен при многих аллергических заболеваниях, но и нормальное его количество не исключает бронхиальную астму и другие атопические процессы. Поэтому гораздо более информативным является определение в крови специфических IgE – антител к конкретным аллергенам.

Для анализа на специфические IgE используются так называемые панели – наборы аллергенов, с которыми реагирует кровь больного. Тот образец, в котором содержание иммуноглобулина будет выше нормы (у взрослых это 100 ед/мл), и покажет причинно-значимый аллерген. Используются панели шерсти и эпителия разных животных, бытовые, грибковые, пыльцевые аллергены, в некоторых случаях – аллергены лекарств и пищевые.

Для выявления аллергенов применяются и кожные пробы. Их можно проводить у детей любого возраста и у взрослых, они не менее информативны, чем определение IgE в крови. Кожные пробы хорошо себя зарекомендовали в диагностике профессиональной астмы. Однако при этом существует риск внезапной тяжелой аллергической реакции (анафилаксии). Результаты проб могут меняться под действием антигистаминных препаратов. Их нельзя проводить при кожной аллергии (атопическом дерматите, экземе).

Пульсоксиметрия – исследование, проводимое с помощью небольшого прибора – пульсоксиметра, который обычно надевается на палец пациента. Он определяет насыщение артериальной крови кислородом (SpO2). При снижении этого показателя менее 92% следует выполнить исследование газового состава и кислотности (рН) крови. Снижение уровня насыщения крови кислородом свидетельствует о тяжелой дыхательной недостаточности и угрозе для жизни больного. Определяемое при исследовании газового состава снижение парциального давления кислорода и увеличение парциального давления углекислого газа свидетельствует о необходимости искусственной вентиляции легких.

Наконец, определение оксида азота в выдыхаемом воздухе (FENO) у многих больных с астмой выявляет увеличение этого показателя выше нормы (25 ppb). Чем сильнее воспаление в дыхательных путях и больше доза аллергена, тем показатель выше. Однако такая же ситуация бывает и при других болезнях легких.

Таким образом, специальные лабораторные методы диагностики астмы – кожные пробы с аллергенами и определение в крови уровня специфических IgE.

Инструментальные методы исследования при астме

Методы функциональной диагностики бронхиальной астмы включают:

  • исследование вентиляционной функции легких, то есть способности этого органа доставлять необходимое количество воздуха для газообмена;
  • определение обратимости бронхиальной обструкции, то есть снижения проходимости бронхов;
  • выявление гиперреактивности бронхов, то есть их склонности к спазму под действием вдыхаемых раздражителей.

Основной метод исследования при бронхиальной астме – спирометрия, или измерение дыхательных объемов и скоростей воздушных потоков. С него обычно начинается диагностический поиск еще до начала лечения больного.

Главный анализируемый показатель – ОФВ1, то есть объем форсированного выдоха за секунду. Проще говоря, это количество воздуха, которое человек способен быстро выдохнуть в течение 1 секунды. При спазме бронхов воздух выходит из дыхательных путей медленнее, чем у здорового человека, показатель ОФВ1 снижается.

Исследование функции внешнего дыхания

Если при первичной диагностике уровень ОФВ1 составляет 80% и больше от нормальных показателей, это говорит о легком течении астмы. Показатель, равный 60 – 80% от нормы, появляется при астме средней тяжести, менее 60% – при тяжелом течении. Все эти данные применимы только к ситуации первичной диагностики до начала терапии. В дальнейшем они отражают не тяжесть астмы, а уровень ее контроля. У людей с контролируемой астмой показатели спирометрии в пределах нормы.

Таким образом, нормальные показатели функции внешнего дыхания не исключают диагноз «бронхиальная астма». С другой стороны, снижение бронхиальной проходимости обнаруживается, например, при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ).

Если обнаружено снижение бронхиальной проходимости, то важно выяснить, насколько оно обратимо. Временный характер бронхоспазма – важное отличие астмы от того же хронического бронхита и ХОБЛ.

Итак, при снижении ОФВ1 для выявления обратимости бронхиальной обструкции проводятся фармакологические тесты. Пациенту дают препарат посредством дозированного аэрозольного ингалятора, чаще всего 400 мкг сальбутамола, и через определенное время снова проводят спирометрию. Если показатель ОФВ1 увеличился после использования бронхолитика на 12% и больше (в абсолютных цифрах на 200 мл и больше), говорят о положительной пробе с бронходилататором. Это означает, что сальбутамол эффективно снимает спазм бронхов у данного пациента, то есть бронхиальная обструкция у него непостоянна. Если показатель ОФВ1 увеличивается менее чем на 12%, это признак необратимого сужения бронхиального просвета, а если он уменьшается, это говорит о парадоксальном спазме бронхов в ответ на использование ингалятора.

Прирост ОФВ1 после ингаляции сальбутамола на 400 мл и больше дает практически полную уверенность в диагнозе «бронхиальная астма». В сомнительных случаях может быть назначена пробная терапия ингаляционными глюкокортикоидами (беклометазон по 200 мкг 2 раза в день) в течение 2 месяцев или даже таблетками преднизолона (30 мг/сут) в течение 2 недель. Если показатели бронхиальной проходимости после этого улучшаются – это говорит в пользу диагноза «бронхиальная астма».

В некоторых случаях даже при нормальных показателях ОФВ1 применение сальбутамола сопровождается приростом его величины на 12% и больше. Это говорит о скрытой бронхиальной обструкции.

В других случаях нормальной величины ОФВ1 для подтверждения гиперреактивности бронхов применяют ингаляционную пробу с метахолином. Если она будет отрицательной, это может служить причиной для исключения диагноза астмы. Во время исследования пациент вдыхает возрастающие дозы вещества, и определяется минимальная концентрация, которая вызывает снижение ОФВ1 на 20%.

Применяются и другие пробы для выявления гиперреактивности бронхов, например, с маннитолом или физической нагрузкой. Падение ОФВ1 в результате использования этих проб на 15% и более с высокой степенью достоверности указывает на бронхиальную астму. Проба с физической нагрузкой (бег в течение 5 – 7 минут) широко применяется для диагностики астмы у детей. Применение ингаляционных провокационных проб у них ограничено.

Еще один важнейший метод инструментальной диагностики астмы и контроля за ее лечением – пикфлоуметрия. Пикфлоуметр должен быть у каждого пациента с этим заболеванием, ведь самоконтроль – основа эффективной терапии. С помощью этого небольшого аппарата определяют пиковую скорость выдоха (ПСВ) – максимальную скорость, с которой пациент может выдохнуть воздух. Этот показатель, так же как и ОФВ1, прямо отражает бронхиальную проходимость.

Пикфлоуметр – необходимый аппарат для каждого больного

ПСВ можно определять у больных начиная с 5-летнего возраста. При определении ПСВ делается три попытки, записывается лучший показатель. Измеряют величину показателя утром и вечером каждого дня, а также оценивают его вариабельность – разницу между минимальным и максимальным значениями, полученными в течение дня, выраженную в процентах от максимальной величины за день и усредненную за 2 недели регулярных наблюдений. Для людей с бронхиальной астмой характерна повышенная вариабельность показателей ПСВ – более 20% при четырех измерениях в течение дня.

Показатель ПСВ используется преимущественно у людей с уже установленным диагнозом. Он помогает держать астму под контролем. В течение наблюдений определяют максимальный лучший показатель для данного больного. Если отмечается снижение до 50 – 75% от наилучшего результата – это говорит о развивающемся обострении и необходимости усилить интенсивность лечения. При снижении ПСВ до 33 – 50% от лучшего для пациента результата диагностируют тяжелое обострение, а при более значительном уменьшении показателя возникает угроза жизни больного.

Определяемый дважды в день показатель ПСВ нужно записывать в дневник, который приносят на каждый прием к врачу.

В некоторых случаях проводятся дополнительные инструментальные обследования. Рентгенография легких выполняется в таких ситуациях:

  • наличие эмфиземы легких или пневмоторакса;
  • вероятность воспаления легких;
  • обострение, несущее угрозу жизни больного;
  • неэффективность лечения;
  • необходимость искусственной вентиляции легких;
  • неясный диагноз.

У детей младше 5 лет используется компьютерная бронхофонография – метод исследования, основанный на оценке дыхательных шумов, и позволяющий выявить снижение бронхиальной проходимости.

При необходимости дифференциальной диагностики с другими заболеваниями выполняют бронхоскопию (осмотр бронхиального дерева с помощью эндоскопа при подозрении на рак бронхов, инородное тело дыхательных путей) и компьютерную томографию органов грудной клетки.

О том, как проводится исследование функции внешнего дыхания:

Бронхиальная астма - причины, симптомы, диагностика и лечение

Бронхиальная астма – это хроническое неинфекционное заболевание дыхательных путей воспалительного характера. Приступ бронхиальной астмы часто развивается после предвестников и характеризуется коротким резким вдохом и шумным длительным выдохом. Обычно он сопровождается кашлем с вязкой мокротой и громкими свистящими хрипами. Методы диагностики включают оценку данных спирометрии, пикфлоуметрии, аллергопроб, клинических и иммунологических анализов крови. В лечении используются аэрозольные бета-адреномиметики, м-холинолитики, АСИТ, при тяжелых формах заболевания применяются глюкокортикостероиды.

Общие сведения

За последние два десятка лет заболеваемость бронхиальной астмой (БА) выросла, и на сегодняшний день в мире около 300 миллионов астматиков. Это одно из самых распространенных хронических заболеваний, которому подверженные все люди, вне зависимости от пола и возраста. Смертность среди больных бронхиальной астмой достаточно высока. Тот факт, что в последние двадцать лет заболеваемость бронхиальной астмой у детей постоянно растет, делает бронхиальную астму не просто болезнью, а социальной проблемой, на борьбу с которой направляется максимум сил. Несмотря на сложность, бронхиальная астма хорошо поддается лечению, благодаря которому можно добиться стойкой и длительной ремиссии. Постоянный контроль над своим состоянием позволяет пациентам полностью предотвратить наступление приступов удушья, снизить или исключить прием препаратов для купирования приступов, а так же вести активный образ жизни. Это помогает поддержать функции легких и полностью исключить риск осложнений.

Бронхиальная астма

Причины

Наиболее опасными провоцирующими факторами для развития бронхиальной астмы являются экзогенные аллергены, лабораторные тесты на которые подтверждают высокий уровень чувствительности у больных БА и у лиц, которые входят в группу риска. Самыми распространенными аллергенами являются бытовые аллергены – это домашняя и книжная пыль, корм для аквариумных рыбок и перхоть животных, аллергены растительного происхождения и пищевые аллергены, которые еще называют нутритивными. У 20-40% больных бронхиальной астмой выявляется сходная реакция на лекарственные препараты, а у 2% болезнь получена вследствие работы на вредном производстве или же, например, в парфюмерных магазинах.

Инфекционные факторы тоже являются важным звеном в этиопатогенезе бронхиальной астмы, так как микроорганизмы, продукты их жизнедеятельности могут выступать в качестве аллергенов, вызывая сенсибилизацию организма. Кроме того, постоянный контакт с инфекцией поддерживает воспалительный процесс бронхиального дерева в активной фазе, что повышает чувствительность организма к экзогенным аллергенам. Так называемые гаптенные аллергены, то есть аллергены небелковой структуры, попадая в организм человека и связываясь его белками так же провоцируют аллергические приступы и увеличивают вероятность возникновения БА. Такие факторы, как переохлаждение, отягощенная наследственность и стрессовые состояния тоже занимают одно из важных мест в этиологии бронхиальной астмы.

Патогенез

Хронические воспалительные процессы в органах дыхания ведут к их гиперактивности, в результате которой при контакте с аллергенами или раздражителями, мгновенно развивается обструкция бронхов, что ограничивает скорость потока воздуха и вызывает удушье. Приступы удушья наблюдаются с разной периодичностью, но даже в стадии ремиссии воспалительный процесс в дыхательных путях сохраняется. В основе нарушения проходимости потока воздуха, при бронхиальной астме лежат следующие компоненты: обструкция дыхательных путей из-за спазмов гладкой мускулатуры бронхов или вследствие отека их слизистой оболочки; закупорка бронхов секретом подслизистых желез дыхательных путей из-за их гиперфункции; замещение мышечной ткани бронхов на соединительную при длительном течении заболевания, из-за чего возникают склеротические изменения в стенке бронхов.

В основе изменений бронхов лежит сенсибилизация организма, когда при аллергических реакциях немедленного типа, протекающих в виде анафилаксий, вырабатываются антитела, а при повторной встрече с аллергеном происходит мгновенное высвобождение гистамина, что и приводит к отеку слизистой бронхов и к гиперсекреции желез. Иммунокомплексные аллергические реакции и реакции замедленной чувствительности протекают аналогично, но с менее выраженными симптомами. Повышенное количество ионов кальция в крови человека в последнее время тоже рассматривается как предрасполагающий фактор, так как избыток кальция может провоцировать спазмы, в том числе и спазмы мускулатуры бронхов.

При патологоанатомическом исследовании умерших во время приступа удушья отмечается полная или частичная закупорка бронхов вязкой густой слизью и эмфизематозное расширение легких из-за затрудненного выдоха. Микроскопия тканей чаще всего имеет сходную картину – это утолщенный мышечный слой, гипертрофированные бронхиальные железы, инфильтративные стенки бронхов с десквамацией эпителия.

Классификация

БА подразделяется по этиологии, тяжести течения, уровню контроля и другим параметрам. По происхождению выделяют аллергическую (в т. ч. профессиональную БА), неаллергическую (в т. ч. аспириновую БА), неуточненную, смешанную бронхиальную астму. По степени тяжести различают следующие формы БА:

  1. Интермиттирующая (эпизодическая). Симптомы возникают реже одного раза в неделю, обострения редкие и короткие.
  2. Персистирующая (постоянного течения). Делится на 3 степени:
  • легкая - симптомы возникают от 1 раза в неделю до 1 раза в месяц
  • средняя - частота приступов ежедневная
  • тяжелая - симптомы сохраняются практически постоянно.

В течении астмы выделяют обострения и ремиссию (нестабильную или стабильную). По возможности контроля над пристпуами БА может быть контролируемой, частично контролируемой и неконтролируемой. Полный диагноз пациента с бронхиальной астмой включает в себя все вышеперечисленные характеристики. Например, «Бронхиальная астма неаллергического происхождения, интермиттирующая, контролируемая, в стадии стабильной ремиссии».

Симптомы бронхиальной астмы

Приступ удушья при бронхиальной астме делится на три периода: период предвестников, период разгара и период обратного развития. Период предвестников наиболее выражен у пациентов с инфекционно-аллергической природой БА, он проявляется вазомоторными реакциями со стороны органов носоглотки (обильные водянистые выделения, непрекращающееся чихание). Второй период (он может начаться внезапно) характеризуется ощущением стесненности в грудной клетке, которое не позволяет дышать свободно. Вдох становится резким и коротким, а выдох наоборот продолжительным и шумным. Дыхание сопровождается громкими свистящими хрипами, появляется кашель с вязкой, трудно отхаркиваемой мокротой, что делает дыхание аритмичным.

Во время приступа положение пациента вынужденное, обычно он старается принять сидячее положение с наклоненным вперед корпусом, и найти точку опоры или опирается локтями в колени. Лицо становится одутловатым, а во время выдоха шейные вены набухают. В зависимости от тяжести приступа можно наблюдать участие мышц, которые помогают преодолеть сопротивление на выдохе. В периоде обратного развития начинается постепенное отхождение мокроты, количество хрипов уменьшается, и приступ удушья постепенно угасает.

Проявления, при которых можно заподозрить наличие бронхиальной астмы.

  • высокотональные свистящие хрипы при выдохе, особенно у детей.
  • повторяющиеся эпизоды свистящих хрипов, затрудненного дыхания, чувства стеснения в грудной клетке и кашель, усиливающийся в ночной время.
  • сезонность ухудшений самочувствия со стороны органов дыхания
  • наличие экземы, аллергических заболеваний в анамнезе.
  • ухудшение или возникновение симптоматики при контакте с аллергенами, приеме препаратов, при контакте с дымом, при резких изменениях температуры окружающей среды, ОРЗ, физических нагрузках и эмоциональных напряжениях.
  • частые простудные заболевания «спускающиеся» в нижние отделы дыхательных путей.
  • улучшение состояние после приема антигистаминных и противоастматических препаратов.

Осложнения

В зависимости от тяжести и интенсивности приступов удушья бронхиальная астма может осложняться эмфиземой легких и последующим присоединением вторичной сердечно-легочной недостаточности. Передозировка бета-адреностимуляторов или быстрое снижение дозировки глюкокортикостероидов, а так же контакт с массивной дозой аллергена могут привести к возникновению астматического статуса, когда приступы удушья идут один за другим и их практически невозможно купировать. Астматический статус может закончиться летальным исходом.

Диагностика

Диагноз обычно ставится клиницистом-пульмонологом на основании жалоб и наличия характерной симптоматики. Все остальные методы исследования направлены на установление степени тяжести и этиологии заболевания. При перкуссии звук ясный коробочный из-за гипервоздушности легких, подвижность легких резко ограничена, а их границы смещены вниз. При аускультации над легкими прослушивается везикулярное дыхание, ослабленное с удлиненным выдохом и с большим количеством сухих свистящих хрипов. Из-за увеличения легких в объеме, точка абсолютной тупости сердца уменьшается, тоны сердца приглушенные с акцентом второго тона над легочной артерией. Из инструментальных исследований проводится:

  • Спирометрия. Спирография помогает оценить степень обструкции бронхов, выяснить вариабельность и обратимость обструкции, а так же подтвердить диагноз. При БА форсированный выдох после ингаляции бронхолитиком за 1 секунду увеличивается на 12% (200мл) и более. Но для получения более точной информации спирометрию следует проводить несколько раз.
  • Пикфлоуметрия. Измерение пиковой активности выдоха (ПСВ) позволяет проводить мониторинг состояния пациента, сравнивая показатели с полученными ранее. Увеличение ПСВ после ингаляции бронхолитика на 20% и более от ПСВ до ингаляции четко свидетельствует о наличии бронхиальной астмы.

Дополнительная диагностика включает в себя проведение тестов с аллергенами, ЭКГ, бронхоскопию и рентгенографию легких. Лабораторные исследования крови имеют большое значение в подтверждении аллергической природы бронхиальной астмы, а так же для мониторинга эффективности лечения.

  • Анализа крови. Изменения в ОАК - эозинофилия и незначительное повышение СОЭ - определяются только в период обострения. Оценка газового состава крови необходима во время приступа для оценки тяжести ДН. Биохимический анализ крови не является основным методом диагностики, так как изменения носят общий характер и подобные исследования назначаются для мониторинга состояния пациента в период обострения.
  • Общий анализ мокроты. При микроскопии в мокроте можно обнаружить большое количество эозинофилов, кристаллы Шарко-Лейдена (блестящие прозрачные кристаллы, образующиеся после разрушения эозинофилов и имеющие форму ромбов или октаэдров), спирали Куршмана (образуются из-за мелких спастических сокращений бронхов и выглядят как слепки прозрачной слизи в форме спиралей). Нейтральные лейкоциты можно обнаружить у пациентов с инфекционно-зависимой бронхиальной астмой в стадии активного воспалительного процесса. Так же отмечено выделение телец Креола во время приступа – это округлые образования, состоящие из эпителиальных клеток.
  • Исследование иммунного статуса. При бронхиальной астме количество и активность Т-супрессоров резко снижается, а количество иммуноглобулинов в крови увеличивается. Использование тестов для определения количества иммуноглобулинов Е важно в том случае, если нет возможности провести аллергологические тесты.

Лечение бронхиальной астмы

Поскольку бронхиальная астма является хроническим заболеванием вне зависимости от частоты приступов, то основополагающим моментом в терапии является исключение контакта с возможными аллергенами, соблюдение элиминационных диет и рациональное трудоустройство. Если же удается выявить аллерген, то специфическая гипосенсибилизирующая терапия помогает снизить реакцию организма на него.

Для купирования приступов удушья применяют бета-адреномиметики в форме аэрозоля, для того чтобы быстро увеличить просвет бронхов и улучшить отток мокроты. Это фенотерола гидробромид, сальбутамол, орципреналин. Доза в каждом случае подбирается индивидуально. Так же хорошо купируют приступы препараты группы м-холинолитиков – аэрозоли ипратропия бромида и его комбинации с фенотеролом.

Ксантиновые производные пользуются среди больных бронхиальной астмой большой популярностью. Они назначаются для предотвращения приступов удушья в виде таблетированных форм пролонгированного действия. В последние несколько лет препараты, которые препятствуют дегрануляции тучных клеток, дают положительный эффект при лечении бронхиальной астмы. Это кетотифен, кромогликат натрия и антагонисты ионов кальция.

При лечении тяжелых форм БА подключают гормональную терапию, в глюкокортикостероидах нуждается почти четверть пациентов, 15-20 мг Преднизолона принимают в утренние часы вместе с антацидными препаратами, которые защищают слизистую желудка. В условиях стационара гормональные препараты могут быть назначены в виде инъекций. Особенность лечения бронхиальной астмы в том, что нужно использовать лекарственные препараты в минимальной эффективной дозе и добиваться еще большего снижения дозировок. Для лучшего отхождения мокроты показаны отхаркивающие и муколитические препараты.

Прогноз и профилактика

Течение бронхиальной астмы состоит из череды обострений и ремиссий, при своевременном выявлении можно добиться устойчивой и длительной ремиссии, прогноз же зависит в большей степени от того, насколько внимательно пациент относится к своему здоровью и соблюдает предписания врача. Большое значение имеет профилактика бронхиальной астмы, которая заключается в санации очагов хронической инфекции, борьбе с курением, а так же в минимизации контактов с аллергенами. Это особенно важно для людей, которые входят в группу риска или имеют отягощенную наследственность.

Бронхиальная астма > Клинические протоколы МЗ РК

Диагноз Обоснование для дифференциальной диагностики Обследования Критерии исключения альтернативного диагноза
ХОБЛ,
Asthma-COPD overlap
Сходность симптоматики, частые обострения, неполный эффект от терапии, возраст пациента старше 40 лет, курение в анамнезе, признаки бронхита и гиперинфляции на рентгенограмме и КТ Спирометрия с пробой с бронхолитиком, мониторинг пикфлоуметрии, анализ мокроты, специфическая аллергодиагностика in vitro / in vivo Начало заболевания ранее 20 лет, отсутствие анамнеза длительного курения или воздействия патогенных частиц.
Симптомы ухудшаются ночью или утром, связаны с контактом с аллергенами или неспецифическими раздражителями
Симптомы варьируют в течение суток или недель
Семейный или личный отягощенный аллергоанамнез. Установленный ранее диагноз Астмы.
ФВД может быть нормальной в межприступном периоде или сильно варьировать с течением времени
Наличие сенсибилизации к различным аллергенам, влияние которых анамнестически связано с астмой.
Эозинофилия мокроты.
Поражения ВДП (синдром хронического кашля при поражении ВДП, дисфункция голосовых связок, инородные тела, полипоз и т.п.) Инспираторная одышка или чувство нехватки воздуха,
превалирование кашля над обструктивными изменениями, характерный анамнез
Риноскопия, ларингоскопия, бронхоскопия, рентген и/или КТ придаточных пазух носа, грудной клетки, консультация ЛОР-врача Отсутствие поражения ВДП характерное для данных заболеваний, заключение ЛОР-врача, исключающее данные патологии.
Гастроэзофагеальный рефлюкс   Наличие гастроэзофагеальной симптоматики, анамнеза язвенной болезни желудка, эрозивного гастрита и т.п.
Отсутствие эффекта от бронхолитической терапии.
ФГДС, суточное мониторирование рН Нормальные или почти нормальные показатели ФГДС, отрицательные пробы на НР.
Отсутствие эффекта от антирефлюксной терапии.
Аллергический бронхолегочный аспергиллез Частые обострения, недостаточный эффект от терапии, присоединение кровохарканья Аллергодиагностика in vitro, анализ мокроты, бронхоскопия с анализом смывов, рентгенография легких Отсутствие высоких титров общего IgE и специфических IgE и IgE к Aspergillus spp. 
Отсутствие признаков грибковой контаминации в мокроте и смывах.
Отсутствие эффекта от противогрибковой терапии.
Бронхоэктазы Частые обострения, большое количество мокроты, особенно слизисто-гнойной, прогрессирующее течение, недостаточный эффект от терапии Рентенография и КТ легких, бронхоскопия, анализы мокроты Отсутствие характерных признаков бронхоэктазов при имидж-диагностике, бронхоскопии, диффузное поражение нижних дыхательных путей.
Эозинофильный характер воспаления.
Интерстициальные поражения легких (фиброзирующие заболевания, поражения легких при ревматологических патологиях и т.п.) Прогрессирующее течение, превалирование симптомов дыхательной недостаточности, полиорганное поражение, высокие показатели СОЭ и ревмопроб, отсутствие эффекта от терапии ОАК, ревмопробы,
рентенография и КТ легких, бронхоскопия, анализы мокроты, биопсия легких, консультация ревматолога
Отрицательные данные обследования, заключение ревматолога, исключающее данные патологии.
Туберкулез легких, различные формы Длительный кашель, кровохарканье, нарастающее истощение пациента, перенесенный ТВС в анамнезе, контакт с больными туберкулезом, характерный социальный статус пациента, очаговые изменений на ФГ, отсутствие эффекта от терапии. Рентенография и КТ легких, диаскин тест, мокрота на БК, консультация фтизиатра Отрицательные данные обследования на туберкулез легких, заключение фтизиатра, исключающее туберкулез легких.
Опухоли легких (центральные и периферические) Пожилой возраст пациента, длительный кашель, кровохарканье, нарастающее истощение пациента, высокие показатели СОЭ, отсутствие эффекта от терапии ОАК, рентенография и КТ легких, бронхоскопия, анализы мокроты, биопсия, консультация онколога Отрицательные данные обследования на новообразования легких, заключение онколога, исключающее опухоль легких
 
Побочные действия лекарственных средств Зависимость астматической симптоматики и ее совпадение с приемом различных групп препаратов (ингибиторы АПФ, бета-блокато

Астма (J45) > Справочник заболеваний MedElement > MedElement


Согласно GINA-2011, бронхиальная астма (БА) – это хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, в котором участвует ряд клеток и медиаторов воспаления, что приводит к характерным патофизиологическим изменениям.

 

1. Клетки воспаления в дыхательных путях при БА.


1.1 Тучные клетки. Под действием аллергенов при участии рецепторов к IgE с высокой аффинностью и под влиянием осмотических стимулов происходит активация тучных клеток слизистой. Активированные тучные клетки высвобождают медиаторы, которые вызывают бронхоспазм (гистамин, цистеиниловые лейкотриены, простагландин D2). Повышенное количество тучных клеток в гладкой мускулатуре дыхательных путей может быть связано с бронхиальной гиперреактивностью.


1.2 Эозинофилы. В дыхательных путях количество эозинофилов повышено. Данные клетки выделяют основные белки, которые могут повреждать эпителий бронхов. Также эозинофилы могут участвовать в высвобождении факторов роста и ремоделировании дыхательных путей.


1.3 T-лимфоциты. В дыхательных путях присутствует повышенное количество T-лимфоцитов, которые высвобождают специфические цитокины, регулирующие процесс эозинофильного воспаления и выработку IgE B-лимфоцитами. Повышение активности Th3-клеток отчасти может обуславливаться снижением числа регуляторных T-клеток, которые в норме угнетают Th3-лимфоциты. Также возможно увеличение числа inKT- клеток, которые выделяют Th2- и Th3-цитокины в большом количестве.


1.4 Дендритные клетки захватывают аллергены с поверхности слизистой бронхов и мигрируют в региональные лимфатические узлы, где взаимодействуют с регуляторными T-клетками и в конечном счете стимулируют превращение недифференцированных T-лимфоцитов в Th3-клетки.


1.5 Макрофаги. Количество макрофагов в дыхательных путях повышено. Их активация может быть связана с действием аллергенов при участии рецепторов к IgE с низкой аффинностью. Вследствие активации макрофагов происходит высвобождение медиаторов воспаления и цитокинов, усиливающих воспалительную реакцию.


1.6 Нейтрофилы. В дыхательных путях и мокроте пациентов с тяжелой БА и курящих больных повышается количество нейтрофилов. Их патофизиологическая роль не выяснена. Предполагается, что повышение их количества может быть следствием терапии ГКСГКС (глюкокортикоиды, глюкокортикостероиды) - лекарственные препараты одно из ведущих свойств которых - угнетать ранние этапы синтеза основных участников формирования воспалительных процессов (простагландинов) в различных тканях и органах.
.


2. Медиаторы воспаления. В настоящее время известно более 100 различных медиаторов, которые участвуют в патогенезе БА и развитии сложной воспалительной реакции в дыхательных путях.


3.Структурные изменения дыхательных путей - выявляются в дыхательных путях больных БА и часто рассматриваются как процесс ремоделирования бронхов. Структурные изменения могут быть результатом восстановительных процессов в ответ на хроническое воспаление. Вследствие отложения волокон коллагена и протеогликанов под базальной мембраной развивается субэпителиальный фиброз, отмечающийся у всех больных БА (в том числе у детей) даже до начала клинических проявлений заболевания. Выраженность фиброза может уменьшаться под действием лечения. Развитие фиброза наблюдается и в других слоях стенки бронха, в которых также откладываются коллаген и протеогликаны.


3.1 Гладкая мускулатура стенки бронха. Вследствие гипертрофииГипертрофия - разрастание какого-либо органа, его части или ткани в результате размножения клеток и увеличения их объема
и гиперплазииГиперплазия - увеличение числа клеток, внутриклеточных структур, межклеточных волокнистых образований вследствие усиленной функции органа или в результате патологического новообразования ткани.
происходит увеличение толщины гладкомышечного слоя, что способствует общему утолщению стенки бронха. Этот процесс может зависеть от степени тяжести заболевания.
3.2 Кровеносные сосуды. Под действием факторов роста, например фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), отмечается пролиферацияПролиферация - увеличение числа клеток какой-либо ткани вследствие их размножения
сосудов бронхиальной стенки, способствующая утолщению стенки бронха.


3.3 Гиперсекреция слизи наблюдается в результате повышения количества бокаловидных клеток в эпителии дыхательных путей и увеличения размеров подслизистых желез. 


4. Сужение дыхательных путей -  универсальный заключительный этап патогенеза БА, которые приводит к возникновению симптомов заболевания и типичным физиологическим изменениям.

Факторы, обуславливающие сужение дыхательных путей:

4.1 Сокращение гладкой мускулатуры стенки бронха в ответ на бронхоконстрикторное действие различных медиаторов и нейротрансмиттеров - главный механизм сужения дыхательных путей; практически полностью обратимо под действием бронхолитиков.

4.2 Отек дыхательных путей, возникающий вследствие повышенной проницаемости микрососудистого русла, которая вызвана действием медиаторов воспаления. Отек может играть особенно важную роль при обострениях.

4.3 Утолщение стенки бронха в результате структурных изменений. Данный фактор может иметь большое значение при тяжелой БА. Утолщение стенки бронха не полностью обратимо под действием существующих препаратов.

4.4 Гиперсекреция слизи может приводить к окклюзииОкклюзия - нарушение проходимости некоторых полых образований в организме (кровеносных и лимфатических сосудов, подпаутинных пространств и цистерн), обусловленное стойким закрытием их просвета на каком-либо участке.
просвета бронхов ("слизистые пробки") и является результатом повышенной секреции слизи и образования воспалительного экссудата.

Особенности патогенза описаны для следующих форм БА:
- обострение БА;
- ночная БА;
- необратимая бронхиальная обструкция;
- БА, трудно поддающаяся лечению;
- БА у курильщиков;
- аспириновая триада.

Маркеры аллергического воспаления дыхательных путей при бронхиальной астме (БА) и аллергическом рините (АР)

Автор Предложить Статью На чтение 3 мин. Опубликовано Обновлено

Маркеры аллергического воспаления дыхательных путей при бронхиальной астме (БА) и аллергическом рините (АР)

Исследования последних лет доказали, что симптомы аллергии не должны рассматриваться как единственный маркер аллергического заболевания. Видимая аллергическая симптоматика — это только пик «аллергического айсберга». При этом аллергическое воспаление и сенсибилизация, играя огромную роль в патогенезе, могут длительно никак не проявляться клинически, но обязательно присутствуют и способствуют прогрессированию аллергических заболеваний. Такие аллергические заболевания, как БА и АР, даже в период клинической ремиссии должны рассматриваться как хронические воспалительные заболевания, а пациенты должны получать противовоспалительную терапию не зависимо от степени тяжести заболевания. Эффективность того или иного метода лечения в значительной степени зависит от спектра и механизма противовоспалительной активности, а так же способности препарата влиять на те или иные звенья ранней и поздней фаз аллергической реакции. Для оценки эффективности различных схем противовоспалительной терапии в отношении их влияния на. выраженность аллергического воспаления необходимы объективные критерии. Такими, критериями являются маркеры аллергического воспаления.

Маркерами аллергического воспаления являются функциональные критерии или лабораторные показатели, которые могут служить индикатором биологических или патофизиологических процессов и изменяются при уменьшении активности воспалительного процесса в ответ на терапевтическое вмешательство. В настоящее время существует несколько маркеров аллергического воспаления, используемых для оценки эффективности лечения у пациентов с астмой и аллергическим ринитом, которые могут быть получены неинвазивными или малоинвазивными методами. В клинической практике, такие маркеры могут предоставить дополнительную информацию для постановки диагноза и мониторинга активности заболевания.

Маркеры аллергического воспаления позволяют оценить степень активации ключевых клеток воспаления, что характеризует степень аллергического поражения и активность заболевания. К биологическим маркерам- аллергического воспаления-, относятся цитокины, лейкотриены, простагландины, белковые субстанции гранулоцитов и тучных клеток, молекулы адгезии, уровень общего и специфических IgE. Функциональные-маркеры отражают выраженность функциональных изменений в органе-мишени, которые возникли в результате реализации аллергического воспаления. К ним можно отнести следующие показатели — назальная и бронхиальная гиперреактивность, риноманометрия, показатели функции внешнего дыхания.

Прогностическая значимость, точность и доступность (удобство забора материала, стабильность хранение, методика определения, стоимость определения) в ряду маркеров аллергического воспаления широко варьирует. Некоторые из описанных ниже маркеров показали свою невысокую информативность и/или труднодоступность для рутинного клинического мониторинга. Другие уже достаточно длительно и эффективно используются в клинической и исследовательской практике.

Цитокины являются биологически активными факторами, продуктами клеток различных тканей и органов, которые вырабатываются в процессе жизнедеятельности клеток в ответ на внешние воздействия. Основная функция цитокинов состоит в регуляции местных защитных реакций в тканях с участием различных типов клеток крови; эндотелия; соединительной ткани и эпителия. Цитокины отвечают за регуляцию иммунного ответа и воспалительных реакций, дифференцировку костного мозга, представление антигена, экспрессию молекул адгезии и т.д. К цитокинам относятся, интерфероны, колониестимулирующие факторы, хемокины, трансформирующие ростовые факторы; группа фактора некроза опухолей; интерлейкины со сложившимися историческими порядковыми номерами.

Астма - знания для студентов-медиков и врачей

Астма - хроническое воспалительное заболевание дыхательной системы, характеризующееся гиперреактивностью бронхов, эпизодическими обострениями (приступами астмы) и обратимой обструкцией дыхательных путей. Аллергическая (внешняя) астма обычно развивается в детстве и вызывается аллергенами, такими как пыльца, пылевые клещи и некоторые продукты. Неаллергическая (экологическая или внутренняя) астма обычно развивается у пациентов старше сорока лет и может иметь различные триггеры, такие как холодный воздух, лекарства (например.g., аспирин), упражнения и вирусная инфекция. Основными симптомами астмы являются перемежающаяся одышка, кашель и пронизывающее дыхание на выдохе. Симптомы проходят в ответ на прием противоастматических препаратов или исчезают спонтанно после удаления спускового механизма. Подтверждение диагноза включает функциональные пробы легких, тесты на аллергию и рентген грудной клетки. Лечение первой линии состоит из ингаляционных бронходилататоров (например, бета-2-агонистов короткого действия) при обострениях и ингаляционных кортикостероидов (например,g., будесонид) для длительного контроля астмы. Пациентов следует обучать правильному использованию ингаляторов для самолечения и измерения пикового выдоха (ПСВ) для самостоятельного мониторинга прогрессирования и тяжести заболевания. Тяжелое обострение астмы может быть опасным для жизни и может потребовать неотложной помощи и / или госпитализации.

.

Бронхи: анатомия, функция и гистология

Авторизоваться регистр
  • Анатомия
    • Основы
    • Верхняя конечность
    • Нижняя конечность
    • Позвоночник и спина
    • Грудь
    • Брюшная полость и таз
    • Голова и шея
    • Нейроанатомия
    • Поперечные сечения
  • Гистология
    • Общие
    • Системы
    • Ткани плода
  • Медицинская визуализация
    • Голова и шея
    • Брюшная полость и таз
    • Верхняя конечность
    • Нижняя конечность
    • Грудь
Немецкий португальский Получить помощь Как учиться EN | DE | PT Получить помощь Как учиться Авторизоваться регистр Анатомия Основы Терминология Первый взгляд на кости и мышцы Первый взгляд на нейроваскуляризацию Первый взгляд на системы Верхняя конечность Плечо и рука Локоть и предплечье Запястье и рука Нейроваскуляризация верхней конечности Нижняя конечность Бедра и бедра Колено и нога Голеностопный сустав и стопа Neuro.

Возможные последствия для лечения детской астмы

Целью этого исследования было проверить полезность FeNO в качестве маркера воспаления бронхов при оценке терапевтического ведения детской астмы. Мы провели проспективное однолетнее рандомизированное клиническое исследование, в котором оценивали две группы из 32 детей с аллергической астмой: «группа GINA», в которой терапия оценивалась только в соответствии с рекомендациями GINA, и «группа FeNO», которые следовали терапевтической программе, оцениваемой также по измерениям FeNO. .Оценка тяжести астмы (AS), частота обострений астмы (AEf) и оценка терапии астмы (ATs) оценивались в начале исследования (T1), через 6 месяцев (T2) и через 1 год (T3). AS и AEf значительно снизились только в группе FeNO на временах T2 и T3 ( p [T1-T2] = 0,0001 и p [T1-T3] = 0,01; p [T1-T2] = 0,0001 и p [T1-T3] < 0,0001, соответственно). После шести месяцев наблюдения мы обнаружили значительное увеличение числа пациентов, получавших ингаляционные кортикостероиды и / или антилейкотриены в группе GINA по сравнению с группой FeNO ().Наши данные показывают, что измерения FeNO могут быть очень полезным дополнительным параметром для лечения астмы, что позволяет избежать ненужной терапии ингаляционными кортикостероидами и антилейкотриенами, однако, поддерживая лечение, достаточное для получения значимого улучшения астмы.

1. Введение

Астма характеризуется различной степенью обструкции дыхательных путей, гиперреактивностью и хроническим воспалением [1]. В текущих руководствах подчеркивается, что ингаляционные кортикостероиды (ИКС) представляют собой основное лечение астмы, поскольку они нацелены на воспаление основных дыхательных путей [2].

На самом деле решения о начале приема ИКС и / или 2-адренергических агонистов длительного действия (ДДБА) и / или антилейкотриенов (а-ЛТ) или об изменении дозы в основном основываются на симптомах, о которых сообщил ребенок или родители [3]. Тем не менее, симптомы неспецифичны и не связаны напрямую с наличием и тяжестью воспаления дыхательных путей [4]. Функциональные тесты легких показывают лишь незначительную корреляцию с воспалением дыхательных путей [5].

Бронхиальный эпителий производит оксид азота (NO) [6], и его доля в выдыхаемом воздухе (FeNO) повышается при атопической астме и отражает эозинофильное воспаление дыхательных путей [7].Многие исследования показали, что аллергологические маркеры коррелируют с уровнями FeNO, и особенно повышенные уровни FeNO были обнаружены в основном при атопической, чем при неатопической астме [8–10].

Таким образом, измерение FeNO представляет собой неинвазивный маркер, который может быть полезным ориентиром для корректировки лечения ICS [11]. Гипотеза этого исследования заключалась в том, чтобы проверить, полезно ли измерение FeNO с точки зрения лучшего лечения астмы у детей. Целью нашего исследования было выяснить, приводит ли включение повторных измерений FeNO в мониторинг астмы к улучшению исходов астмы с уменьшением обострений, клиническим улучшением и уменьшением баллов терапии.

2. Субъекты

Это было проспективное рандомизированное исследование. Мы набрали 64 ребенка европеоидной расы (36 мужчин и 28 женщин; в возрасте от 6 до 17 лет), которые были направлены в отделение аллергологии и пульмонологии педиатрического отделения Университета Кьети, Италия, в период с января 2005 г. по январь 2006 г. был госпитализирован по поводу аллергической астмы, и диагноз был поставлен детским респираторным врачом на основании клинической истории повторяющихся эпизодов кашля, одышки и хрипов в соответствии с критериями ATS-ERS [12].

Пациенты были случайным образом разделены на две группы (таблица 1): (i) «группа FeNO» 32 ребенка (18 мальчиков и 14 девочек; средний возраст 10,7 ± 2,4 года) (ii) «группа GINA» 32 ребенка (18 мальчиков. и 14 девочек, средний возраст 11,3 ± 2,1 года).


Характеристики «FeNO group» «GINA group»

M / F 18/14 18/14
Возраст (лет) 10.7 ± 2,4 11,3 ± 2,1
Вес (кг) 45,7 47,5
Высота (см) 149 152
Астма ремиссии 7 7
Прерывистая астма 18 19
Стойкая астма 7 6
Продолжительность астмы (лет) 5,7 ± 2,61 5,75 ± 2.27

Вся исследуемая популяция оценивалась на исходном уровне (T1), через шесть месяцев (T2) и в конце 1-летнего периода наблюдения (T3) (Таблица 2 ).


T1 T2 (6 м) T3 (12 м)

Дневник Дневник Дневник
Клиническая оценка Клиническая оценка Клиническая оценка
Аллерг.оценка Аллерг. Оценка
Тесты функции легких Тесты функции легких Тесты функции легких
Измерения FeNO Измерения FeNO Измерения FeNO
Очковая терапия Очковая терапия Очковая терапия

Исходно и через 6 месяцев в группе GINA терапия основывалась на симптомах, применении 2-агонистов короткого действия и функции легких в соответствии с рекомендациями GINA [13], в то время как в группе FeNO , терапию оценивали также по измерениям FeNO.

Исследование было одобрено Этическим комитетом Университета Кьети. Письменное информированное согласие было получено от всех родителей и устное согласие от всех детей.

3. Методы

Оценка степени тяжести астмы (ASS), частота обострений астмы (AEF), оценка терапии астмы (ATS), а также иммуноаллергологические и функциональные данные оценивались в начале исследования (T1), через 6 месяцев (T2). , и 1 год спустя (T3).

Астма была классифицирована в соответствии с рекомендациями GINA на: перемежающуюся астму, легкую персистирующую, умеренно стойкую и тяжелую стойкую астму с учетом 6 месяцев до начала исследования [13].

3.1. Оценка степени тяжести астмы (ASS)

Она была оценена как (i) перемежающаяся астма = оценка 1, (ii) легкая и умеренная стойкая астма = оценка 2, (iii) тяжелая стойкая астма = оценка 3.

Мы также оценили произвольную осуществили классификацию астмы по критериям GINA и выполнили следующие оценки для этих двух фенотипов астмы: (i) ремиссионная астма = оценка 0, (ii) астма, вызванная физическими упражнениями = оценка 2.

3.2. Частота обострения астмы (AEF)

Ее оценивали с помощью анамнестического опросника, оценивающего частоту обострения астмы (определяемую как количество эпизодов кашля, одышки и хрипов в соответствии с критериями ATS-ERS [12], требующих короткого действия 2 -адренергический агонист) в течение 6 месяцев до начала исследования, между T1 и T2 и между оценками T2 и T3.

3.3. Оценка терапии астмы (ATS)

Ее оценивали с помощью анамнестического опросника и произвольной оценки, а именно: (i) антигистаминные препараты, кетотифен, кромонес = балл 1, (ii) специфическая иммунотерапия (SIT), длительного действия 2- адренергический агонист (LABA) или антилейкотриены (a-LT) = оценка 2, (iii) ICSs = оценка 3.

3.4. Аллергическая сенсибилизация

Он был оценен с помощью кожного укола (SPT) и измерения сывороточно-специфического IgE для наиболее распространенных респираторных аллергенов: пылевого клеща (Dermatophagoides Pteronyssinus и Farinae), травы, париетария, артемизии обыкновенной, оливы, кипариса, лайма и т. Камень, вяз, плоскость, перхоть кошек и собак, Alternaria Alternata и Aspergillus Fumigatus (плесень).Определение аллерген-специфических IgE проводили с помощью иммуноферментного аллергосорбентного теста (Cap test Pharmacia) [14, 15].

3.5. Воспалительные клетки

Подсчет эозинофилов в периферической крови и уровни катионного белка эозинофилов (s-ECP) в сыворотке измеряли с помощью иммунофлуоресценции.

3,6. Дыхательная функция

Оценка проводилась путем определения потока / объема, кривых, статического объема легких и плетизмографического сопротивления дыхательных путей в соответствии с рекомендациями ATS / ERS [16, 17].

3,7. Воспаление дыхательных путей

Всем детям группы FeNO был проведен анализ на FeNO. FeNO определяли онлайн-методом с использованием одного выдоха и чувствительного хемилюминесцентного анализа (Ecomedics CLD 88) в соответствии с ATS-ERS [18]. Пациенты вдыхали воздух без eNO через мундштук сразу после полного выдоха с постоянной скоростью (50 мл / сек) в течение не менее 5 секунд. Среднее значение трех показаний в конце выдоха (фаза плато) было принято как репрезентативное значение для каждого измерения.Согласно критериям ATS-ERS, 12 частей на миллиард или более считались повышенными [19].

4. Статистический анализ

Все значения были выражены как средние значения и стандартное отклонение. Мы проанализировали различия в переменных (ASS, ATS, AEF и тест респираторной функции), полученные в разное время между двумя группами с помощью непарного Т-теста, и внутри каждой группы с помощью парного Т-теста. Уровень статистической значимости был.

Сравнение различий в AEF и ATS между двумя группами также рассчитывалось с использованием критерия хи-квадрат ().

Количество противоастматических препаратов, использованных в двух группах, было рассчитано в T1, T2 и T3.

В «группе FeNO» уровень 12 частей на миллиард был пороговым значением, используемым для руководства терапевтическим лечением [через 6 месяцев последующего исследования (T2)], согласно заявлению ERS-ATS от 2001 года [19 ].

Значения выше 12 частей на миллиард считались показанием для увеличения количества лекарств, тогда как значения ниже 12 частей на миллиард приводят к снижению или поддержанию количества лекарств.

5.Результаты

Две группы были похожи по возрасту, полу, весу и росту без существенных различий. У всех детей обеих групп была аллергия на Dermatophagoides Pteronyssinus (Df. Pt). При первой оценке характеристики пациентов с астмой были одинаковыми в двух группах. Оценка тяжести астмы (ASS), частота обострений астмы (AEF), оценка терапии астмы (ATS), функциональные и иммуноаллергологические (циркулирующие эозинофилы, s-ECP, общий и специфический IgE) параметры не показали какой-либо значимой разницы между двумя группами на T1. .Средние значения ASS значительно снижаются в группе FeNO в T2 и T3 (от до в T2, p [ T1-T2 ] = 0,001 , и до T3, p [ T1-T3 ] = 0,01 , соответственно), в то время как в группе GINA в соответствующие моменты времени не было обнаружено различий (от до в T2, p [T1-T2] = 0,1, и до 0,92 ± 0,82 в T3, p [T1-T3] = 0,1) (рисунок 1).

Аналогичным образом, оценка AEF показала значительное снижение количества эпизодов в группе FeNO в T2 и T3 (средние значения: от 1 до 2).От 96 ± 1,18 до 1,01 ± 0,96 в T2, p [ T1-T2 ] = 0,0003 и до 0,83 ± 0,98 в T3, p [ T1-T3 ] = 0,0001 ), но не в группе GINA (средние значения: от 2,01 ± 1,17 до 1,78 ± 1,29 при T2, p [T1-T2] = 0,08; и до 1,85 ± 1,34 при T3, p [T1-T3] = 0,14) (рис. 2). Используя критерий хи-квадрат (), мы обнаружили значительное уменьшение числа пациентов с обострением астмы только в группе FeNO в T2 () и T3 () (Рисунок 3).


Кроме того, в группе FeNO не наблюдалось увеличения противоастматической терапии (средние значения ATS были аналогичными в трех оценках), (1.5 ± 0,7 дюйма Т1; 1,43 ± 0,7 в T2 и 1,53 ± 0,6 в T3), в то время как в группе GINA лечение было значительно усилено (средние значения: от 1,03 ± 0,9 до 1,62 ± 0,6 в T2, p [ T1-T2 ] <0,05 , и до 1,4 ± 0,7 в T3, p [ T2-T3 ] <0,05; p [ T1-T3 ] <0,05 ), как показано на рисунке 4.


Используя критерий хи-квадрат (), мы обнаружили значительную разницу в количестве пациентов, которые не использовали ICS и / или a-LT через 6 месяцев между группой FeNO (5/32 = 15%) по сравнению с группа GINA (2/32 = 6%) [T2:].В конце исследования не было обнаружено значительных различий между двумя группами; тем не менее, тщательное наблюдение за терапией выявило небольшую разницу в использовании противовоспалительных препаратов между двумя группами. Фактически, группа FeNO придерживается той же терапии, в то время как группа GINA продемонстрировала повышенное использование ICS и a-LT (рис. 5).


Оценка уровней FeNO в группе FeNO продемонстрировала значительное снижение после 6 месяцев терапии с возвратом к уровням начала в конце исследования (Средние значения FeNO: с 13.От 78 ± 12,31 до 9,51 ± 11,04 в T2, p [ T1-T2 ] = 0,0006 и до 13,53 ± 10,74 в T3, p [ T2-T3 ] = 0,005 ; p [T1-T3] = 0,44).

Не было обнаружено значительных различий между двумя группами в отношении теста функции дыхания и иммуноаллергологических параметров.

6. Обсуждение

Это исследование показывает, что измерения FeNO полезны при лечении астмы у детей, поскольку снижение FeNO связано с улучшением клинических показателей при уменьшении обострений астмы.В нашем исследовании снижение содержания FeNO не было связано с каким-либо улучшением респираторной функции, но позволило сохранить тот же терапевтический режим в «группе FeNO», в то время как в «группе GINA» у нас было значительное увеличение числа пациентов, принимающих противовоспалительные препараты. препараты (в основном ИКС) без каких-либо признаков увеличения воспаления бронхов.

Предыдущие исследования показали значительную корреляцию между FeNO и респираторными симптомами, гиперреактивностью бронхов (BHR) и эозинофилией крови, но не со спирометрическими показателями функции легких [20, 21].Эти результаты согласуются с данными, полученными Сильвестри и соавторами [22], которые продемонстрировали, что воспаление дыхательных путей не может быть напрямую связано с уменьшением объема легких или степенью ограничения воздушного потока.

Недавние исследования показали, что FeNO является потенциально полезным показателем для оценки роли воспаления дыхательных путей при астме, поскольку он представляет собой предвестник важного события при астме: ремоделирования бронхиальных дыхательных путей [23].

Текущие руководства рекомендуют корректировать дозу этих препаратов на основе симптомов и результатов LFT [13].Однако недавние исследования показали, что использование альтернативных критериев, таких как BHR, уровни FeNO и эозинофилы мокроты, приводит к улучшению результатов лечения астмы [24].

ICS-терапия приводит к быстрому снижению (в зависимости от дозы) уровня FeNO у пациентов с астмой. Некоторые исследования показали, что снижение уровня FeNO происходит одновременно с уменьшением эозинофилов в мокроте [25].

Повышенная чувствительность уровней FeNO к терапии ICS показывает, что ее можно использовать в качестве фактора прогноза для противовоспалительной терапии и может быть индикативным маркером для выявления пациентов, которые не имеют хорошей приверженности к терапии.Также ассоциация анти-LT препаратов может улучшить уровень FeNO, тогда как LABA не снижает его [26, 27]. Следовательно, оксид азота в выдыхаемом воздухе может быть ценным параметром для мониторинга приверженности к стероидам, хотя он менее подходит для описания физиологически значимых нарушений функции легких [28].

В нашем исследовании мы обнаружили уменьшение клинических симптомов и обострений астмы в группе FeNO. Кроме того, мы обнаружили улучшение респираторной функции и терапевтического балла. Мы продемонстрировали, что измерение воспаления дыхательных путей имеет практическую ценность при ведении детей с астмой, поскольку позволяет контролировать пациентов с «флогистической» точки зрения.Это приводит к улучшению клинического исхода и снижению количества обострений. Кроме того, в отличие от других исследований, в нашем исследовании измерение FeNO не позволило сократить использование лекарств, но позволяет не увеличивать количество лекарств, как это было сделано в группе GINA. В частности, мы предположили умеренное повышение терапевтического балла в группе FeNO за счет увеличения дозы препаратов для достижения хорошего клинического результата. Только несколько продольных исследований изучали возможную клиническую значимость FeNO для лечения астмы.Робертс и его сотрудники [29] продемонстрировали, что FeNO относится к предыдущему

.

Обострение бронхиальной астмы, вызванное вирусной инфекцией

Инфекция, вызываемая респираторными вирусами, включая риновирусы, вирус гриппа и респираторно-синцитиальный вирус, обостряет астму, которая связана с такими процессами, как воспаление дыхательных путей, гиперреактивность дыхательных путей и гиперсекреция слизи. У пациентов с вирусными инфекциями и с обострением астмы, вызванным инфекцией, в секретах дыхательных путей, сыворотке, плазме и моче были обнаружены медиаторы воспаления и вещества, включая интерлейкины (ИЛ), лейкотриены и гистамин.Вирусные инфекции вызывают накопление воспалительных клеток в слизистой и подслизистой оболочке дыхательных путей, включая нейтрофилы, лимфоциты и эозинофилы. Вирусные инфекции также усиливают продукцию медиаторов воспаления и веществ в эпителиальных клетках дыхательных путей, тучных клетках и других воспалительных клетках, таких как IL-1, IL-6, IL-8, GM-CSF, RANTES, гистамин и молекула межклеточной адгезии. -1. Вирусные инфекции влияют на барьерную функцию эпителиальных клеток дыхательных путей и эндотелиальных клеток сосудов.Недавние сообщения продемонстрировали усиление вирусной продукции, опосредованное нарушением интерферонового ответа в эпителиальных клетках дыхательных путей пациентов с астмой. Некоторые препараты, используемые для лечения бронхиальной астмы, снижают высвобождение вирусных и провоспалительных цитокинов из эпителиальных клеток дыхательных путей, инфицированных вирусами. Здесь я делаю обзор литературы о патогенезе обострения астмы, вызванном вирусной инфекцией, и о модуляции воспаления дыхательных путей, вызванного вирусной инфекцией.

1.Введение

Инфекция респираторными вирусами, включая риновирус (RV), грипп, вирус и респираторно-синцитиальный (RS) вирус, является основной причиной простуды, и эти инфекции обостряют бронхиальную астму [1–6]. Сообщалось о нескольких механизмах обострения астмы, вызванного вирусной инфекцией, включая воспаление дыхательных путей [7–10], гиперсекрецию слизи и гиперреактивность бронхов [9, 11]. Вирусы заражают клетки дыхательных путей, такие как эпителиальные клетки и тучные клетки, и эта инфекция вызывает выработку различных провоспалительных цитокинов [12-15] и медиаторов [16-19] (Таблица 1).Инфекция правого желудочка также увеличивает сократимость гладких мышц [20, 21]. Нарушение иммунного ответа может быть коррелировано с более высокой восприимчивостью к RV-инфекции и репликации вируса у пациентов с астмой, а также с увеличением тяжести RV-индуцированного обострения бронхиальной астмы [22–24].

(а)

Вирусы Образцы и образцы Регистрационный номер Цитокины, медиаторы и субстанции

Назальный секрет и мокрота [13, 25] IL-6, CXCL8 (IL-8), миелопероксидаза
[26, 27] ECP
Плазма или сыворотка [18, 19] Гистамин, IL-6, ECP, sICAM-1
Моча [19] LTE 4
Выдыхаемый воздух [11] NO

Грипп Носовая секреция [25] CXCL8 (IL-8), миелопероксидаза
Плазма или сыворотка [19, 28] Гистамин, IL-6 , CXCL8 (IL-8), RANTES, ECP, sICAM-1
Моча [19] LTE 4
Выдыхаемый воздух [29, 30] CO

ИВП или ОРИ Носовая секреция или сыворотка [31, 32] IL-6, IL-11

RV: риновирус; Грипп: вирус гриппа; RSV: респираторно-синцитиальный вирус; ИЛ: интерлейкин; ИМП: инфекции верхних дыхательных путей; ОРЗ: острая респираторная инфекция.Другие нестандартные сокращения описаны в тексте.
(b)

Вирусы Образцы и образцы Ссылочный номер Цитокины, медиаторы и вещества

RV Эпителиальные клетки дыхательных путей и легких [12–15, 22, 23, 32–48] IL-1, IL-6, CCL5 (RANTES), CCL11 (Eotaxin), CXCL5 ( ENA-78), CXCL8 (IL-8), CXCL10 (IP-10), IL-11, TNF- α , GM-CSF, IFN- β , IFN-𝜆
[14 , 15, 35–37, 49] ICAM-1, LDL-R, FGF, VEGF, муцин
Другие клетки
Эозинофилы, другие лейкоциты и M𝜙 [17, 23, 24, 50–54] Гистамин, IFN- α , IFN- γ , IFN-, IL-4, IL-6, IL-10, TNF- α
Мачта ячейка [53] Гистамин, CXCL8 (IL-8), GM-CSF
Гладкие мышцы и фибробласты [13, 21, 32] IL-1 β , IL-5, IL -6, ICAM-1

Грипп Эпителиальные клетки дыхательных путей и легких [55, 56] IL-1, IL-6, CXCL8 (IL-8)
Другие клетки [16, 17, 57, 58] IL-1 β , IL-6, TNF- α , гистамин, протеаза, IFN- α , IFN- γ

RSV Эпителиальные клетки дыхательных путей и легких и другие клетки [17, 32, 59–61] IL-1, IL-4, IL-6, CCL5 (RANTES), CXCL8 (IL -8), IL-11, GM-CSF, TNF- α , гистамин

RV: риновирус; Грипп: вирус гриппа; RSV: респираторно-синцитиальный вирус; ИЛ: интерлейкин; M𝜙: макрофаги.Другие нестандартные сокращения описаны в тексте.

Было разработано несколько лекарств, включая системные и ингаляционные кортикостероиды и агонисты H22 длительного действия, которые используются для лечения и профилактики обострений астмы, а также для лечения стабильной бронхиальной астмы [62]. Недавние сообщения показали, что кортикостероиды снижают высвобождение медиаторов воспаления из эпителиальных клеток дыхательных путей, инфицированных RV [33–35], и что комбинация кортикостероидов и агонистов H2 имеет аддитивный или синергетический эффект.Напротив, все еще не ясно, подавляют ли эти препараты вирусную инфекцию. Наша группа продемонстрировала, что несколько препаратов, включая дексаметазон (кортикостероид), прокатерол (агонист 2), тиотропий (антихолинергический агент), L-карбоцистеин (муколитический агент) и макролиды, снижают высвобождение вирусов и про -воспалительные цитокины из эпителиальных клеток трахеи человека [36–40]. Здесь я рассматриваю патогенез и лечение обострения бронхиальной астмы, вызванного вирусной инфекцией.Кроме того, я делаю обзор результатов об ингибирующем действии лекарств, которые используются для лечения бронхиальной астмы и других воспалительных заболеваний легких, на вирусную инфекцию и воспаление, вызванное инфекцией.

2. Важность вирусной инфекции при обострении астмы
2.1. Связь между вирусной инфекцией и обострением астмы

Инфекция, вызванная респираторными вирусами, включая RV, вирус гриппа и RS-вирус, часто вызывает хрипы у пациентов с астмой [1–6].Вирусные инфекции верхних дыхательных путей связаны с госпитализацией по поводу астмы [63], и предполагается, что частота инфицирования RV выше у пациентов с астмой по сравнению с контрольными субъектами [3, 64]. Исследования с использованием ПЦР с обратной транскрипцией продемонстрировали важность RV, сообщив, что RV ответственны за 80–85% и 45% приступов астмы у детей 9–11 лет и у взрослых, соответственно [4, 5]. Недавние исследования также продемонстрировали важность RV и RS вируса в обострении астмы у детей [65].Заражение вирусом пандемического гриппа А 2009 г. (A / H 1 N 1 2009) также вызывало тяжелое обострение астмы [66], особенно у детей.

2.2. Репликация риновирусов у пациентов с бронхиальной астмой

Чтобы изучить основные механизмы повышенной восприимчивости к инфекции RV у пациентов с бронхиальной астмой [3, 64], Wark et al. [22] исследовали репликацию вируса и врожденные ответы на инфекцию RV в первичных бронхиальных эпителиальных клетках пациентов с астмой.Они обнаружили, что экспрессия вирусной РНК и высвобождение вирусов в супернатант были увеличены в астматических клетках по сравнению со здоровым контролем. Они предположили, что нарушение экспрессии вирус-индуцированного интерферона (IFN) - β может быть связано с усилением репликации вируса в астматических культурах (Таблица 1 (b)). Contoli et al. [23] также продемонстрировали, что недостаточная индукция ИФН-лямбда (ИФН- λ ) ПЖ в высокой степени коррелировала с тяжестью обострения ПЖ-индуцированной астмы, включая оценку простуды и уменьшение объема форсированного выдоха за одну секунду ( ОФВ1), а также вирусной нагрузкой в ​​астматических эпителиальных клетках первичных бронхов и альвеолярных макрофагах у экспериментально инфицированных добровольцев.Iikura et al. [24] сообщили о снижении продукции IFN- α в мононуклеарных клетках периферической крови пациентов с астмой после инфицирования RV. Таким образом, снижение этих нарушенных врожденных ответов может быть связано с более высокой восприимчивостью к инфекции RV. Усиленная репликация вируса может усилить воспаление дыхательных путей за счет привлечения нейтрофилов и потенциально других воспалительных клеток, вызывая повышенное высвобождение медиатора и обострение бронхиальной астмы.

3. Воздействие вирусной инфекции на людей
3.1. Воспалительные клетки в дыхательных путях во время риновирусной инфекции

RV-инфекция вызывает инфильтрацию нейтрофилов, лимфоцитов и эозинофилов в слизистой оболочке носа и бронхов [7–10]. Нейтрофилы накапливаются в дыхательных путях в острой стадии простуды [7, 8]. Уровни IL-8 (CXCL8), хемокина и миелопероксидазы в назальных аспиратах повышаются у детей во время обострения астмы, вызванной инфекцией правого желудочка [25] (Таблица 1 (a)). Кроме того, уровни миелопероксидазы в назальном аспирате коррелируют с тяжестью симптомов со стороны верхних дыхательных путей [25].Таким образом, IL-8 и миелопероксидаза, секретируемые в дыхательных путях после инфицирования RV, могут быть связаны с началом обострения астмы.

RV стимулирует лимфоциты, чтобы индуцировать продукцию IFN-β и пролиферацию Т-клеток посредством активации эозинофилов [50] и моноцитов [51]. Экспериментальные исследования инфекций ПЖ выявили накопление лимфоцитов в слизистой оболочке дыхательных путей [10].

Содержание гистамина в плазме увеличивается после инфицирования ПЖ [18]. Инфекция правого желудочка увеличивает реактивность бронхов на гистамин у пациентов с бронхиальной астмой [11], а провокационная концентрация гистамина снижается после инфекции правого желудочка, что вызывает снижение ОФВ 1 (PC20) на 20%.Увеличение гиперреактивности гистамина было связано с увеличением количества подслизистых лимфоцитов [9]. Кроме того, инфекция правого желудочка увеличивает реактивность бронхов на гистамин и антиген амброзии в сочетании с увеличением высвобождения гистамина из лейкоцитов периферической крови у пациентов с аллергическим ринитом [52]. Повышенная продукция гистамина и реактивность бронхов на гистамин могут быть причиной приступов астмы при RV-инфекции.

3.2. Маркеры воспаления в выдыхаемом воздухе во время вирусной инфекции

Для мониторинга воспаления легких у пациентов с бронхиальной астмой и пациентов, инфицированных вирусами, были разработаны неинвазивные методы, которые включают измерение маркеров выдыхаемого воздуха, в том числе оксида азота в выдыхаемом воздухе (NO) [67–71 ], оксид углерода (CO) [72], летучие газы (например,g., этан и пентан) [73, 74], а также эндогенные вещества (например, медиаторы воспаления, цитокины и оксиданты).

NO образуется из гуанидинового азота L-аргинина во время его окисления до L-цитруллина ферментом NO-синтазой (NOS), который имеет конститутивные (cNOS) и индуцибельные (iNOS) изоформы, которые были описаны [75]. Конститутивная NOS, которая в основном экспрессируется в эндотелиальных и нейрональных клетках, высвобождает лишь небольшие количества NO [76]. Напротив, экспрессия iNOS в эпителиальных и некоторых воспалительных клетках может быть индуцирована провоспалительными цитокинами, такими как фактор некроза опухоли (TNF) - α и IL-1 β , продукция которых увеличивается за счет RV и RS вирусная инфекция [14, 15, 61, 77], и индукция iNOS приводит к относительно высоким уровням NO.

У пациентов с бронхиальной астмой экспериментальная прививка в ПЖ увеличивает концентрацию NO [11], а гистамин РС20 снижается после инфицирования ПЖ (Таблица 1 (а)). Эти данные свидетельствуют о том, что инфекция правого желудочка увеличивает уровни NO в выдыхаемом воздухе у астматиков и что это увеличение связано с ухудшением гиперчувствительности дыхательных путей к гистамину. Напротив, Leung et al. [78] сообщили о низких концентрациях NO, которые, скорее всего, были вызваны одышкой из-за тяжелого бронхоспазма и лечения системными кортикостероидами.Измерение NO в настоящее время широко и клинически используется для мониторинга воспаления легких и определения подходящего лечения пациентов с астмой.

CO эндогенно продуцируется преимущественно за счет активности гемоксигеназы, которая расщепляет гем до CO, железа и билирубина в клетках [79]. Концентрации выдыхаемого CO связаны с эозинофильным воспалением дыхательных путей [72], а концентрации CO в выдыхаемом воздухе также указывают на воспаление дыхательных путей у субъектов, которые никогда не курили или бросили курить в течение 3 месяцев или дольше [80].В нескольких отчетах продемонстрировано использование анализа выдыхаемого CO для мониторинга воспаления дыхательных путей у пациентов с астмой и у пациентов, инфицированных вирусами [29, 30, 72, 81–83].

На концентрацию СО в выдыхаемом воздухе влияет концентрация СО во вдыхаемом воздухе, и они не могут использоваться в качестве маркера воспаления у курильщиков. Однако у пациентов с инфекциями верхних дыхательных путей (ИВДП), такими как сезонный вирус гриппа типа А, было обнаружено, что концентрации CO в выдыхаемом воздухе увеличиваются во время появления у них симптомов ИВДП [29] (таблица 1 (а)).Кроме того, мы измерили концентрацию CO в выдыхаемом воздухе у 20 пациентов, перенесших обострение астмы. Четырнадцать из 20 пациентов были инфицированы вирусом сезонного гриппа типа А [30]. Обострение астмы вызвало снижение пиковой скорости выдоха (PEFR) и увеличение выдыхаемого CO у всех пациентов. Было показано, что концентрации CO обратно коррелировали с PEFR при лечении пациентов с астмой, инфицированных ИВДП, а лечение пероральными глюкокортикоидами обращало изменения обоих параметров [30].Эти данные позволяют предположить, что концентрация CO в выдыхаемом воздухе может быть маркером развития обострения и эффективности лечения обострения астмы инфекцией.

4. Медиаторы воспаления при обострении астмы, вызванной вирусной инфекцией

Для изучения механизмов обострения астмы, вызванной вирусной инфекцией, мы изучили взаимосвязь между сужением дыхательных путей и воспалительными и бронхоспастическими факторами в периферической венозной крови и моче 30 пациентов. при обострении астмы, вызванном ИВДП [19].Обострение астмы вызвало снижение PEFR у всех 30 больных астмой (рис. 1). Обострение астмы привело к увеличению сывороточных уровней ИЛ-6, растворимой молекулы межклеточной адгезии-1 (sICAM) -1 и ECP, а также к повышению концентрации лейкотриена в моче E 4 (LTE 4 ) и гистамина в плазме по сравнению с пациентами с стабильная астма и 30 контрольных субъектов (рисунки 2 и 3, таблица 1 (а)). В начале симптомов ИВДП РВ был выявлен у 13 пациентов, а вирус сезонного гриппа типа А - у 7 пациентов.Кроме того, у 1 пациента были идентифицированы вирус парагриппа, аденовирус и энтеровирус. У пациентов с инфекцией правого желудочка во время обострения сывороточные уровни IL-6, sICAM-1 и ECP, а также концентрации LTE 4 в моче и гистамина в плазме были ниже, чем у пациентов, инфицированных вирусами, отличными от правого желудочка, во время обострений. , включая вирус гриппа и аденовирус [19]. Во время обострения астмы значения PEFR отрицательно коррелировали с уровнями этих факторов.Лечение пероральными глюкокортикоидами обратило вспять снижение PEFR и повышение этих факторов. Эти данные позволяют предположить, что респираторные вирусные инфекции могут вызывать обострение астмы за счет выработки медиаторов, которые вызывают воспаление и бронхоспазм. Также было показано, что инфекция RV увеличивает концентрацию IL-6 в носовых секретах [13], а у детей с острыми респираторными инфекциями сообщалось о повышенных уровнях IL-6 в сыворотке крови [31]. Экспериментальная RV-инфекция увеличивала концентрацию гистамина в плазме после провокации антигеном у пациентов с астмой [18].Аналогичным образом, IL-11 был обнаружен в носовых аспиратах от детей с вирусными ИВДП [32], и уровни IL-11 были самыми высокими у пациентов с клинически определяемым хрипом. Таким образом, провоспалительные цитокины, медиаторы воспаления и вещества в слизистой и подслизистой оболочке дыхательных путей, включая IL-6, IL-11, ICAM-1, ECP, LTC 4 , LTD 4 и гистамин, могут вызывать воспаление дыхательных путей. сокращение гладкой мускулатуры у больных астмой с вирусными инфекциями.



Аналогичным образом, накопление эозинофилов наблюдается в слизистой оболочке дыхательных путей [10] после экспериментальной инфекции ПЖ.Гранулированные белки эозинофилов, включая катионный белок эозинофилов (ECP), также были обнаружены в носовых выделениях детей с симптомами свистящего дыхания, вызванными инфекцией правого желудочка [26], и в мокроте пациентов с астмой, экспериментально инфицированных RV типа 16 (RV16) [ 27]. Стимуляция пролиферации эозинофилов и Т-клеток может вызвать воспаление дыхательных путей и последующее сокращение гладких мышц, вызванное инфекцией правого желудочка.

5. Влияние вирусной инфекции на эпителиальные клетки дыхательных путей

Чтобы понять механизмы воспаления дыхательных путей и обострения астмы после вирусной инфекции, были проведены различные исследования по изучению продукции провоспалительных веществ, молекул адгезии и химических веществ. медиаторы в клетках легких.Инфекция RV увеличивает производство различных провоспалительных веществ, включая IL-1 α , IL-1 β , IL-6, IL-8 (CXCL8), IL-11, TNF- α , регулируемый активации экспрессируются и секретируются нормальные Т-клетки (RANTES; CCL5 = CC Chemokine Ligand 5), а также фактор, стимулирующий колонии гранулоцитов-макрофагов (GM-CSF), в первичных культурах эпителиальных клеток или клеточных линий (Таблица 1 (b)).

Subauste et al. [12] продемонстрировали, что инфекция RV индуцировала высвобождение IL-6, IL-8 и GM-CSF из линии клеток бронхиального эпителия человека (BEAS-2B) и что предварительное воздействие клеток BEAS-2B на TNF- α увеличивалось. восприимчивость клеток к инфекции RV.Авторы предположили, что воспалительные цитокины, продуцируемые RV-инфекцией, могут повышать восприимчивость к RV-инфекции. IL-6 индуцирует выработку антител в В-клетках, а также активацию и дифференцировку Т-клеток [85]. IL-8 является основным хемоаттрактантом нейтрофилов, и он стимулирует эти клетки высвобождать ферменты и продуцировать активные формы кислорода [86]. Точно так же GM-CSF может инициировать нейтрофилы и эозинофилы для усиления активации химических стимулов [87].

RV основного типа, включая RV14 и RV16, и RV минорного типа, включая RV1 и RV2, могут инфицировать культуры эпителиальных клеток трахеи и бронхов человека, клеток подслизистых желез трахеи и клеток альвеолярного эпителия путем связывания с ICAM-1 и рецепторы липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), соответственно, и они продуцируют провоспалительные цитокины, включая IL-1 α , IL-1 β , IL-6, IL-8, IL-11, TNF- α , RANTES, GM-CSF, рецепторы ICAM-1 и LDL [12, 14, 15, 22, 23, 32, 41–43] (рис. 3, таблица 1 (b)).Инфекция RV также индуцирует секрецию муцина в эпителиальных клетках [49]. Активация фактора транскрипции ядерного фактора-каппа (NF- κ ) B связана с продукцией провоспалительных цитокинов и ICAM-1 [13, 88, 89], а также с эндогенной продукцией IL-1 β. также связан с экспрессией ICAM-1 после инфицирования RV [14].

Было показано, что повышающая регуляция ICAM-1, рецептора основной группы риновирусов (RV) [90, 91], увеличивает восприимчивость клеток к основной группе RV [12], что может привести к тому, что соседние клетки станут инфицированы, когда вирусы высвобождаются из первоначально инфицированных клеток.Было показано, что хроническое заражение антигеном увеличивает экспрессию ICAM-1 в эпителии дыхательных путей, что может быть связано с воспалением дыхательных путей при астме [92]. Воспалительные состояния, такие как астма, при которых экспрессия ICAM-1 повышена на поверхности респираторного эпителия, могут вызывать предрасположенность к инфекции RV, поскольку ICAM-1 является рецептором для основной группы RV [90, 91].

Было показано, что уровень IL-13 увеличивается в тканях бронхов пациентов с астмой [93]. Клеточный источник ИЛ-13 был идентифицирован во фракции мононуклеарных клеток бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ), вызванного аллергеном [93].Кроме того, Lachowicz-Scroggins et al. [94] продемонстрировали, что IL-13 индуцирует слизистую метаплазию и увеличивает восприимчивость эпителиальных клеток дыхательных путей человека к инфекции RV за счет заметного уменьшения ресничек и плоскостности боковой поверхности слизистой оболочки [94].

Подобно RV-инфекции, вирусная инфекция гриппа вызывает опосредованное NF- κ B высвобождение цитокинов, включая IL-1 β , IL-6 и IL-8, из эпителиальных клеток трахеи человека [55, 56 ] (Рисунок 3, Таблица 1 (b)).Повышение цитокинов и монокинов, включая IL-6, IL-8 и RANTES, также наблюдается в сыворотке пациентов, инфицированных вирусом гриппа [28] (таблица 1 (a)). Точно так же вирусная инфекция RS индуцирует высвобождение IL-1 β , IL-6 и IL-8 из человеческих дыхательных путей и альвеолярных эпителиальных клеток [32, 59–61] (Таблица 1 (b)).

Вирусная инфекция влияет на барьерную функцию эпителиальных клеток дыхательных путей и эндотелиальных клеток сосудов. Мы продемонстрировали, что перекись водорода увеличивает трансэпителиальный приток маннита в культивируемые слои эпителия трахеи человека и что инфекция правого желудочка дополнительно увеличивает приток маннита в клетки, обработанные IL-1𝛽 [84] (рис. 3).Эти данные свидетельствуют о том, что инфекция RV может влиять на целостность эпителиальных клеток дыхательных путей, хотя инфекция RV не вызывает повреждения эпителиальных клеток дыхательных путей [95], в отличие от вирусной инфекции гриппа [96].

Хотя точная роль и сила этих эффектов все еще не определены, эти провоспалительные цитокины, монокины и воспалительные вещества, которые продуцируются эпителиальными клетками дыхательных путей, могут способствовать развитию воспаления дыхательных путей, нарушая барьерную функцию и приводя к последующий приступ астмы.

6. Влияние вирусной инфекции на клетки, отличные от эпителиальных клеток дыхательных путей

Механизмы отека слизистой оболочки, вызванного вирусной инфекцией, неясны; однако Wang et al. продемонстрировали, что инфекция вируса гриппа увеличивает проницаемость эндотелия сосудов в легких мыши за счет увеличения уровней IL-1 β , IL-6, TNF- α и трипсина [57] (Таблица 1 (b)).

Также сообщалось, что клетки, отличные от эпителиальных клеток легких, вырабатывают провоспалительные вещества и химические медиаторы, такие как гистамин.Заражение респираторными вирусами, в том числе RV, вирусом гриппа типа A и RS вирусом, активирует высвобождение гистамина из базофилов периферической крови [17]. Инфекция вируса гриппа типа А увеличивает высвобождение гистамина из базофилов, которые были стимулированы антииммуноглобулином Е (IgE) и ионофором кальция [16, 58]. Тучные клетки являются основными источниками высвобождения гистамина в дыхательных путях, и они связаны с патогенезом бронхиальной астмы [97]. Hosoda et al. сообщили, что инфекция RV стимулирует продукцию IL-4, IL-6, IL-8, GM-CSF и гистамина в ответ на стимулы, такие как IgE, как в линии тучных клеток человека, так и в линии клеток базофильных лейкоцитов человека [53] (Рисунки 3 и 4, таблица 1 (б)).

Макрофаги дыхательных путей секретируют TNF- α после инфицирования ПЖ [54]. TNF- α увеличивает экспрессию ICAM-1 и других молекул адгезии на ряде различных типов клеток [98], и это связано с заболеваниями свистящего дыхания в младенчестве [99] и развитием поздней фазы аллергических реакций и астма [100].

Накопление эозинофилов наблюдается в слизистой оболочке дыхательных путей [10] после экспериментального инфицирования ПЖ. ТЭК также был обнаружен в носовых выделениях у детей с симптомами свистящего дыхания, вызванными инфекцией правого желудочка [26], в мокроте астматических пациентов, экспериментально инфицированных RV16 [27], и в сыворотке крови пациентов с ИВДП, у которых наблюдается обострение астмы [19]. ] (Таблица 1 (а)).Повышение уровня ТЭК и процента эозинофилов в мокроте коррелировало с гиперреактивностью дыхательных путей [27]. RV16 не индуцирует продукцию супероксида эозинофилами периферической крови, как показано Handzel et al. [50], но Furukawa et al. [44] сообщили, что клетки подслизистой железы трахеи человека могут усиливать трансмиграцию эозинофилов через эпителий дыхательных путей за счет секреции RANTES и GM-CSF после инфицирования RV и могут способствовать обострениям астмы (рис. 3, таблица 1 (b)).Таким образом, медиаторы воспаления, такие как RANTES и GM-CSF [15, 41, 42, 44, 53], могут высвобождаться из клеток, таких как подслизистые клетки дыхательных путей и тучные клетки, и могут активировать эозинофилы после инфицирования RV.

Кроме того, прямое влияние инфекции правого желудочка на сокращение гладких мышц дыхательных путей было продемонстрировано Hakonarson et al. [20]. Инфекция правого желудочка увеличивала реактивность констрикторов гладких мышц дыхательных путей кролика и человека на ацетилхолин и ослабляла дозозависимое расслабление гладких мышц при стимуляции β -адренорецепторов изопротеренолом [20].IL-1 β , который может высвобождаться из эпителиальных клеток дыхательных путей [14, 15] и гладких мышц [21], может усиливать сокращение гладких мышц дыхательных путей в ответ на ацетилхолин во время инфекции RV через аутокринные механизмы.

Повреждение эндотелиальных клеток, вызванное вирусом гриппа, может быть связано с отеком слизистой оболочки, связанным с воспалением дыхательных путей. Более того, продукция провоспалительных цитокинов и медиаторов и продукция воспалительных веществ, таких как ECP, в клетках, отличных от эпителиальных, также может быть связана с гиперреактивностью дыхательных путей у пациентов с астмой, инфицированных респираторными вирусами.Инфекция правого желудочка может стимулировать сокращение гладкой мускулатуры в сочетании с медиаторами, такими как лейкотриены и гистамин, которые высвобождаются в дыхательных путях не эпителиальными клетками, а другими клетками.

7. Роль активации толл-подобных рецепторов в обострении астмы, вызванном вирусной инфекцией

Лейкоциты, включая дендритные клетки, макрофаги, эпителиальные клетки легких и гладкие мышцы дыхательных путей, экспрессируют Toll-подобные рецепторы (TLR), включая TLR2, TLR3 и TLR4 [101–103]. Инфекция респираторными вирусами, такими как вирус RV и RS, активирует эти клетки через активацию TLR и вызывает выработку слизи и секрецию различных провоспалительных цитокинов и монокинов, включая IL-6, IL-8 и RANTES [101–1] 104].Кроме того, индуцированное ПЖ высвобождение ИЛ-6 было значительно выше в гладкомышечных клетках дыхательных путей человека, полученных от пациентов с астмой, по сравнению с пациентами, не страдающими астмой [105]. Инфекция правого желудочка усиливает сокращение гладких мышц дыхательных путей, опосредованное высвобождением воспалительных цитокинов [21]. Активация TLR, индуцированная вирусной инфекцией, также может вносить вклад в механизмы обострения бронхиальной астмы.

8. Модуляция вирусной инфекции и вызванное инфекцией высвобождение провоспалительных цитокинов
8.1. Ингибирование риновирусной инфекции и высвобождения индуцированного инфекцией медиатора

Эффективная вакцинация против RV не была разработана, поскольку существует более 100 серотипов RV. Более того, в отличие от разработки препаратов против вируса гриппа, противовирусные препараты для вирусов RV и RS не разработаны. Различные противовирусные агенты были изучены на предмет их способности подавлять инфекцию RV или простуду, включая витамин C [106, 107], леденцы с глюконатом цинка [108, 109], соединения WIN [110, 111], растворимый ICAM. -1 [112, 113], ингибиторы протеазы RV 3C [114], соединение R77975 [115] и IFN-[116].Однако клинические преимущества этих агентов не установлены.

На основании недавних открытий, представленных ниже, модуляция NF- κ B является многообещающей мишенью для разработки противовоспалительных методов лечения обострения астмы, вызванного респираторными вирусными инфекциями [117].

Ингаляционные кортикостероиды и агонисты H22 длительного действия снижают частоту обострений астмы [62]. Что касается эффектов ингаляционных кортикостероидов и агонистов H22 длительного действия на инфекцию RV и индуцированную инфекцией продукцию провоспалительных цитокинов, Skevaki et al.[35] продемонстрировали, что кортикостероид будесонид подавляет продукцию медиаторов воспаления, включая IL-6, IL-8, RANTES и CXCL10 (= интерферон гамма-индуцибельный белок-10, IP-10), в клетках BEAS-2B и первичных человеческих клетках. клетки бронхиального эпителия, тогда как агонист 2 длительного действия формотерол не влияет на высвобождение IL-6 (таблица 2). Комбинация будесонида и формотерола оказывала аддитивное или синергическое действие в подавлении индуцированного RV IL-8, RANTES и IP-10. Однако авторы не привели данных о высвобождении вируса из клеток.

o 9000 9

Вирусы Образцы и образцы Ссылочный номер Цитокины, медиаторы и субстанции

RV Кортикостероиды
Флутиказон [33] CCL5 (RANTES), CXCL8 (IL-8), CXCL10 (IP-10)
[34] IL-6
Будесонид [35] CCL5 (RANTES), CXCL8 (IL-8), CXCL10 (IP-10), IL-6, FGF, VEGF
Дексаметазон [36] IL-1 , IL-6, L-8, TNF- α , ICAM-1
β 2 агонистов
Салметерол [33] CCL5 (RANTES), CXCL10 (IP-10)
Для мотерол [35] CXCL8 (IL-8), FGF
Procaterol [39] IL-1, IL-6, L-8, ICAM-1
Антихолинергические средства
Тиотропий [40] IL-1, IL-6, L-8, ICAM-1
Другие препараты или агенты
Эритромицин,
карбоцистеин,
лансопразол,
или хоту-экки-то
[37, 38]
[45, 46]
IL-1, IL-6, L-8, TNF- α , ICAM-1
Оксид азота [47] CXCL10 (IP-10)
IFN- β [48] IL-6, CCL5 (RANTES), CXCL10 (IP-10)

Грипп Кларитромицин или карбоцистеин [55, 56] IL-1, IL-6, L-8

RSV Кларитромицин или карбоцистеин [61, 77] IL-1, IL-6, L-8

RV: риновирус; Грипп: вирус гриппа; RSV: респираторно-синцитиальный вирус; ИЛ: интерлейкин.
Другие нестандартные сокращения описаны в тексте.

Эдвардс и др. сообщили, что комбинированное лечение агонистом 2 длительного действия, салметеролом, и ингаляционным кортикостероидом, флутиказоном, подавляло индуцированную RV продукцию RANTES и IL-8 в клетках BEAS-2B по сравнению с одним флутиказоном [33]. Они также продемонстрировали ингибирующее действие флутиказона на индуцированную инфекцией RV продукцию IL-6 в клетках BEAS-2B и в клетках первичного бронхиального эпителия [34].

Мы показали, что кортикостероид дексаметазон, который использовался в терапии экстренной помощи для лечения обострения астмы, подавляет инфекцию RV14 за счет снижения экспрессии ICAM-1, рецептора основных RV, в эпителиальных клетках трахеи человека [36 ]. Дексаметазон также снижает продукцию цитокинов в эпителиальных клетках [36] (рисунки 3 и 5, таблица 2).

Ямая и др. продемонстрировали, что прокатерол-агонист 2 снижает высвобождение RV14 и репликацию РНК RV в эпителиальных клетках трахеи человека за счет снижения экспрессии ICAM-1 и повышения pH в эндосомах, из которых РНК RV проникает в цитоплазму [39] (Рисунки 3 и 6). .Прокатерол также уменьшал индуцированное инфекцией RV14 высвобождение IL-1 β , IL-6 и IL-8 [39] (таблица 2), тогда как салметерол и сальбутамол короткого действия, агонист β2, усиливали индуцированный RV IL- 6 в отчете Эдвардса и др. [34]. Хотя точная причина различных реакций на салметерол, сальбутамол и прокатерол не ясна, типы клеток и культуральные среды в нашем исследовании [39] и в исследовании Edwards et al. [34]. Как сообщалось ранее [118], различия факторов в культуральной среде могут быть связаны с разными ответами на лекарства.Необходимы дальнейшие исследования для определения эффектов длительно действующих агонистов H2 с использованием других клеток, таких как первичные культуры эпителиальных клеток дыхательных путей человека, которые культивируются в других средах.


ср

.

Список лекарств от астмы (44 в сравнении)

Singulair 6.3 53 отзыва Rx B N

Общее название: монтелукаст системный

Класс препарата: модификаторы лейкотриенов

Потребителям: дозировка, взаимодействия, побочные эффекты

Для профессионалов: Назначение информации

монтелукаст 5.3 156 отзывов Rx B N

Общее название: монтелукаст системный

Брендовое название: Singulair

Класс препарата: модификаторы лейкотриенов

Потребителям: дозировка, взаимодействия,

Для профессионалов: Факты о наркотиках от А до Я, Монография AHFS DI, Назначение информации

преднизон 7.2 58 отзывов Rx C N

Общее название: Преднизон системный

Брендовое название: Rayos

Класс препарата: глюкокортикоиды

Потребителям: дозировка, взаимодействия,

Для профессионалов: Факты о наркотиках от А до Я, Монография AHFS DI, Назначение информации

Fasenra 7.2 22 отзыва Rx N

Общее название: бенрализумаб системный

Класс препарата: ингибиторы интерлейкина

Потребителям: дозировка, побочные эффекты

Для профессионалов: Назначение информации

Nucala 7.1 40 отзывов Rx N N

Общее название: меполизумаб системный

Класс препарата: ингибиторы интерлейкина

Потребителям: дозировка, побочные эффекты

Для профессионалов: Назначение информации

Trelegy Ellipta 6.0 1 отзыв Rx N

Общее название: флутиказон / умеклидиний / вилантерол системный

Класс препарата: комбинации бронходилататоров

Потребителям: дозировка, взаимодействия, побочные эффекты

Для профессионалов: Назначение информации

Дулера 6.0 33 отзыва Rx C N

Общее название: формотерол / мометазон системный

Класс препарата: комбинации бронходилататоров

Потребителям: дозировка, взаимодействия, побочные эффекты

Для профессионалов: Назначение информации

Атровент 9.0 5 отзывов Rx B N

Общее название: ипратропий системный

Класс препарата: антихолинергические бронходилататоры

Потребителям: дозировка, взаимодействия, побочные эффекты

Брео Эллипта 5.8 100 отзывов Rx C N

Общее название: флутиказон / вилантерол системный

Класс препарата: комбинации бронходилататоров

Потребителям: дозировка, взаимодействия, побочные эффекты

Для профессионалов: Назначение информации

ипратропий 7.3 9 отзывов Rx B N

Общее название: ипратропий системный

Бренды: Атровент, Атровент HFA, Раствор для ингаляции ипратропия, Ипратропий ингаляционный аэрозоль …показать все

Класс препарата: антихолинергические бронходилататоры

Потребителям: дозировка, взаимодействия,

Для профессионалов: Факты о наркотиках от А до Я, Монография AHFS DI, Назначение информации

метилпреднизолон 7.6 8 отзывов Rx C N

Общее название: метилпреднизолон системный

Бренды: МетилПРЕДНИЗолон Дозовая упаковка, Медрол, Депо-Медрол, Медрол Дозепак, Солю-Медрол …показать все

Класс препарата: глюкокортикоиды

Потребителям: дозировка, взаимодействия,

Для профессионалов: Факты о наркотиках от А до Я, Монография AHFS DI, Назначение информации

Альвеско 6.9 7 отзывов Rx C N

Общее название: циклезонид системный

Класс препарата: ингаляционные кортикостероиды

Потребителям: дозировка, взаимодействия, побочные эффекты

Для профессионалов: Назначение информации

Атровент HFA 0.0 Добавить отзыв Rx B N

Общее название: ипратропий системный

Класс препарата: антихолинергические бронходилататоры

Потребителям: дозировка, взаимодействия, побочные эффекты

Для профессионалов: Назначение информации

дексаметазон 7.5 4 отзыва Rx C N

Общее название: дексаметазон системный

Бренды: Дексаметазон Интенсол, Де-Сон Л.А., Дксево

Класс препарата: глюкокортикоиды

Потребителям: дозировка, взаимодействия,

Для профессионалов: Факты о наркотиках от А до Я, Монография AHFS DI, Назначение информации

формотерол / мометазон 6.0 33 отзыва Rx C N

Общее название: формотерол / мометазон системный

Брендовое название: Дулера

Класс препарата: комбинации бронходилататоров

Потребителям: дозировка, взаимодействия,

Для профессионалов: Факты о наркотиках от А до Я

Rayos 0.0 Добавить отзыв Rx C N

Общее название: Преднизон системный

Класс препарата: глюкокортикоиды

Потребителям: дозировка, взаимодействия, побочные эффекты

Для профессионалов: Назначение информации

флутиказон / вилантерол 5.8 100 отзывов Rx C N

Общее название: флутиказон / вилантерол системный

Брендовое название: Брео Эллипта

Класс препарата: комбинации бронходилататоров

Потребителям: дозировка, взаимодействия,

Для профессионалов: Факты о наркотиках от А до Я

Ипратропий раствор для ингаляции 10 1 отзыв Rx B N

Общее название: ипратропий системный

Класс препарата: антихолинергические бронходилататоры

Потребителям: дозировка, взаимодействия, побочные эффекты

Кеналог-40 8.0 1 отзыв Rx C N

Общее название: триамцинолон системный

Класс препарата: глюкокортикоиды

Потребителям: дозировка, взаимодействия, побочные эффекты

Для профессионалов: Назначение информации

левальбутерол 9.5 3 отзыва Rx C N

Общее название: левалбутерол системный

Бренды: Xopenex HFA, Xopenex, Xopenex Концентрат

Класс препарата: адренергические бронходилататоры

Потребителям: дозировка, взаимодействия,

Для профессионалов: Факты о наркотиках от А до Я, Назначение информации

МетилПРЕДНИЗолон Дозовый пакет 9.5 3 отзыва Rx C N

Общее название: метилпреднизолон системный

Класс препарата: глюкокортикоиды

Потребителям: дозировка, взаимодействия, побочные эффекты

триамцинолон 9.4 5 отзывов Rx C N

Общее название: триамцинолон системный

Брендовое название: Кеналог-40

Класс препарата: глюкокортикоиды

Потребителям: дозировка, взаимодействия,

Для профессионалов: Факты о наркотиках от А до Я, Монография AHFS DI, Назначение информации

Медрол 0.0 Добавить отзыв Rx C N

Общее название: метилпреднизолон системный

Класс препарата: глюкокортикоиды

Потребителям: дозировка, взаимодействия, побочные эффекты

Для профессионалов: Назначение информации

Xopenex HFA 0.0 1 отзыв Rx C N

Общее название: левалбутерол системный

Класс препарата: адренергические бронходилататоры

Потребителям: дозировка, взаимодействия, побочные эффекты

Для профессионалов: Назначение информации

Депо-Медрол 0.0 Добавить отзыв Rx C N

Общее название: метилпреднизолон системный

Класс препарата: глюкокортикоиды

Потребителям: дозировка, взаимодействия, побочные эффекты

Для профессионалов: Назначение информации

.

Смотрите также